鬼佬大哥大
  • / 29
  • 下載費用:30 金幣  

一種小檗堿和二甲雙胍的口服藥物組合物及其制備方法.pdf

關 鍵 詞:
一種 小檗堿 二甲雙胍 口服 藥物 組合 及其 制備 方法
  專利查詢網所有資源均是用戶自行上傳分享,僅供網友學習交流,未經上傳用戶書面授權,請勿作他用。
摘要
申請專利號:

CN201310209113.8

申請日:

2013.05.30

公開號:

CN103271907B

公開日:

2014.12.10

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||著錄事項變更IPC(主分類):A61K 31/4375變更事項:發明人變更前:汲涌 周凱 蘇顯英 周聯波 郭朗 王雅倩變更后:汲涌 周凱 蘇顯英 朱亞東 周聯波 郭朗 王雅倩|||專利申請權的轉移IPC(主分類):A61K 31/4375變更事項:申請人變更前權利人:東北制藥(沈陽)科技發展有限公司變更后權利人:東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司變更事項:地址變更前權利人:110027 遼寧省沈陽市沈陽經濟技術開發區昆明湖街8號變更后權利人:110027 遼寧省沈陽市經濟技術開發區昆明湖街8號登記生效日:20140416|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 31/4375申請日:20130530|||公開
IPC分類號: A61K31/4375; A61P3/10; A61P3/06; A61K31/155(2006.01)N 主分類號: A61K31/4375
申請人: 東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司
發明人: 汲涌; 周凱; 蘇顯英; 朱亞東; 周聯波; 郭朗; 王雅倩
地址: 110027 遼寧省沈陽經濟技術開發區昆明湖街8號
優先權:
專利代理機構: 沈陽維特專利商標事務所(普通合伙) 21229 代理人: 甄玉荃
PDF完整版下載: PDF下載
法律狀態
申請(專利)號:

CN201310209113.8

授權公告號:

103271907B||||||||||||

法律狀態公告日:

2014.12.10|||2014.06.18|||2014.05.07|||2013.10.09|||2013.09.04

法律狀態類型:

授權|||著錄事項變更|||專利申請權、專利權的轉移|||實質審查的生效|||公開

摘要

一種應用于復方藥物制劑領域中的小檗堿和二甲雙胍的口服藥物組合物及其制備方法,由藥物活性成分和藥物制劑輔料組成,所述的藥物活性成分由小檗堿或其藥學上可接受的鹽和二甲雙胍或其藥學上可接受的鹽組成。所述的藥學上可接受的鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽中的一種。所述的藥物組合物為普通片、雙層片、腸溶片、膠囊劑、顆粒劑、散劑。所述的藥物組合物為降血糖、降血脂、防治糖尿病并發癥的藥物組合物。該發明產品處方簡單、小檗堿和二甲雙胍的溶出度好、藥物組合物穩定性好、單位劑量的藥物組合物中小檗堿鹽酸鹽和二甲雙胍鹽酸鹽的重量適宜,制備方法簡單、操作時間短、成本低。

權利要求書

權利要求書
1.   一種口服藥物組合物,由藥物活性成分和藥物制劑輔料組成,其特征在于所述的藥物活性成分由小檗堿或其藥學上可接受的鹽和二甲雙胍或其藥學上可接受的鹽組成。

2.   根據權利要求1所述的一種口服藥物組合物,其特征在于所述的藥學上可接受的鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽中的一種。

3.   根據權利要求1所述的一種口服藥物組合物,其特征在于所述的藥物組合物為普通片、雙層片、腸溶片、膠囊劑、顆粒劑、散劑。

4.   根據權利要求1所述的一種口服藥物組合物,其特征在于所述的藥物組合物為降血糖、降血脂、防治糖尿病并發癥的藥物組合物。

5.   根據權利要求1所述的一種口服藥物組合物,其特征在于所述的小檗堿或其藥學上可接受的鹽和二甲雙胍或其藥學上可接受的鹽的摩爾比為1:24.63?1:0.25,優選的摩爾比為1:8.21?1:0.69。

6.   根據權利要求1或3所述的一種口服藥物組合物,其特征在于在普通片中,所述的藥物制劑輔料由填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣材料、粘合劑組成。

7.   根據權利要求1或6所述的一種口服藥物組合物,其特征在于在普通片中,各成分的重量百分比含量為:藥物活性成分84.2?92.6%、填充劑2.8?6.9%、崩解劑0.8?3.3%、潤滑劑0.4?1.5%、包衣材料2.1?6.7%、粘合劑0?3.4%。

8.   根據權利要求1或3所述的一種口服藥物組合物,其特征在于在雙層片中,所述的藥物制劑輔料由填充劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、粘合劑組成。

9.   根據權利要求1或8所述的一種口服藥物組合物,其特征在于在雙層片中,各成分的重量百分比含量為:藥物活性成分79.5?87.3%、填充劑6.4?14.5%、崩解劑1.6?3.2%、潤滑劑0.9?1.4%、矯味劑0.04?0.08%、粘合劑0?3.4%。

10.   根據權利要求1或3所述的一種口服藥物組合物,其特征在于在腸溶片中,所述的藥物制劑輔料由填充劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑、腸溶包衣層輔料組成,所述的腸溶包衣層輔料由腸溶包衣材料、增塑劑、抗粘劑組成。

11.   根據權利要求1或10所述的一種口服藥物組合物,其特征在于在腸溶片中各組分的重量百分比含量為:藥物活性成分64.0?78.5%、填充劑3.4?5.9%、崩解劑0.7?4.4%、潤滑劑0.46?0.85%、粘合劑0?3.3%、腸溶包衣材料10.1?23.3%、增塑劑0.7?4.6%、抗粘劑0.5?3.4%。

12.   根據權利要求1或3所述的一種口服藥物組合物,其特征在于在膠囊劑中,所述的藥物制劑輔料由填充劑、潤滑劑、粘合劑組成。

13.   根據權利要求1或12所述的一種口服藥物組合物,其特征在于在膠囊劑中各組分的重量百分比含量為:藥物活性成分91.4?93.2%、填充劑3.6?7.3%、潤滑劑0.8?1.7%、粘合劑0?2.5%。

14.   根據權利要求1或3所述的一種口服藥物組合物,其特征在于在顆粒劑中,所述的藥物制劑輔料由填充劑、潤滑劑、粘合劑組成。

15.   根據權利要求1或14所述的一種口服藥物組合物,其特征在于在顆粒劑中各組分的重量百分比含量為:藥物活性成分91.7?93.2%、填充劑3.6?7.3%、潤滑劑0.7?1.7%、粘合劑0?2.5%。

16.   根據權利要求1或3所述的一種口服藥物組合物,其特征在于在散劑中,所述的藥物制劑輔料由填充劑、潤滑劑組成。

17.   根據權利要求1或16所述的一種口服藥物組合物,其特征在于在散劑中各組分的重量百分比含量為:藥物活性成分91.7?94.8%、填充劑3.7?7.3%、潤滑劑0.7?1.7%。

18.   根據權利要求1或6或8或10或12或14或16所述的一種口服藥物組合物,其特征在于所述的填充劑選自淀粉、乳糖、預膠化淀粉、微晶纖維素中的一種或幾種。

19.   根據權利要求1或6或8或10所述的一種口服藥物組合物,其特征在于所述的崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種。

20.   根據權利要求1或6或8或10或12或14或16所述的一種口服藥物組合物,其特征在于所述的潤滑劑選自微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或幾種。

21.   根據權利要求1或6或8或10或12或14所述的一種口服藥物組合物,其特征在于所述的粘合劑選自甲基纖維素、淀粉漿、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。

22.   根據權利要求1或6所述的一種口服藥物組合物,其特征在于所述的包衣材料選自歐巴代包衣材料。

23.   根據權利要求1或8所述的一種口服藥物組合物,其特征在于所述的矯味劑選自阿司帕坦、甜菊素、糖精鈉中的一種或幾種。

24.   根據權利要求1或10所述的一種口服藥物組合物,其特征在于所述的腸溶包衣材料選自雅克宜水性丙烯酸類腸溶衣包衣系統、尤特奇L30D?55、尤特奇L100?55、尤特奇L100、尤特奇S100、尤特奇NE30D、尤特奇FS30D、尤特奇NM30D中的一種或幾種。

25.   根據權利要求1或10所述的一種口服藥物組合物,其特征在于所述的抗粘劑選自滑石粉、單硬脂酸甘油酯、微粉硅膠中的一種或幾種。

26.   根據權利要求1或10所述的一種口服藥物組合物,其特征在于所述的增塑劑選自枸櫞酸三乙酯、PEG4000、PEG6000、乙酰基枸櫞酸三乙酯、聚山梨酯?80中的一種或幾種。

27.   根據權利要求1或3所述的一種口服藥物組合物,其特征在于所述的藥物活性成分由小檗堿鹽酸鹽和二甲雙胍鹽酸鹽組成。

28.   根據權利要求1或27所述的一種口服藥物組合物,其特征在于單位劑量的藥物組合物中小檗堿鹽酸鹽和二甲雙胍鹽酸鹽的重量分別為60~600mg和60~600mg。

29.   根據權利要求1或27所述的一種口服藥物組合物,其特征在于單位劑量的藥物組合物中小檗堿鹽酸鹽和二甲雙胍鹽酸鹽的重量分別為300mg和140mg。

30.   根據權利要求1或27所述的一種口服藥物組合物,其特征在于單位劑量的藥物組合物中小檗堿鹽酸鹽和二甲雙胍鹽酸鹽的重量分別為500mg和140mg。

31.   一種制備如權利要求1或6所述的普通片的制備方法,其特征在于所述方法包括如下步驟:
(1)將藥物活性成分、填充劑與粘合劑或乙醇溶液預混并濕法制粒;
(2)對濕法制粒制得的顆粒進行干燥并整粒,得到干燥顆粒;
(3)將干燥顆粒與崩解劑、潤滑劑總混,得到總混顆粒;
(4)將總混顆粒進行壓片,得到素片;
(5)對素片用包衣材料進行普通薄膜包衣。

32.   一種制備如權利要求1或8所述的雙層片的制備方法,其特征在于所述方法包括如下步驟:
(1)分別將A層和B層的藥物活性成分、填充劑與粘合劑或乙醇溶液預混并濕法制粒;
(2)對濕法制粒制得的顆粒分別進行干燥并整粒,得到A層和B層的干燥顆粒;
(3)將A層和B層的干燥顆粒分別與崩解劑、潤滑劑、矯味劑總混,得到A層和B層的總混顆粒;
(4)將A層和B層的總混顆粒進行雙層片壓片,得到雙層片。

33.   一種制備如權利要求1或10所述的腸溶片的制備方法,其特征在于所述方法包括如下步驟:
(1)將藥物活性成分、填充劑與粘合劑或乙醇溶液預混并濕法制粒;
(2)對濕法制粒制得的顆粒進行干燥并整粒,得到干燥顆粒;
(3)將干燥顆粒與崩解劑、潤滑劑總混,得到總混顆粒;
(4)將總混顆粒進行壓片,得到素片;
(5)對素片用腸溶包衣層輔料進行腸溶包衣。

34.   一種制備如權利要求1或12所述的膠囊劑的制備方法,其特征在于所述方法包括如下步驟:
(1)將藥物活性成分、填充劑與粘合劑或乙醇溶液預混并濕法制粒,或將藥物活性成分、填充劑直接混合得到混合粉;
(2)對濕法制粒制得的顆粒進行干燥并整粒,得到干燥顆粒;
(3)將干燥顆粒或混合粉與潤滑劑進行總混,得到總混顆粒或總混粉;
(4)對總混顆粒或總混粉進行膠囊充填。

35.   一種制備如權利要求1或14所述的顆粒劑的制備方法,其特征在于所述方法包括如下步驟:
(1)將藥物活性成分、填充劑與粘合劑或乙醇溶液預混并濕法制粒,或將藥物活性成分、填充劑直接混合得到混合粉;
(2)對濕法制粒制得的顆粒進行干燥并整粒,得到干燥顆粒;
(3)將干燥顆粒或混合粉與潤滑劑進行總混,得到總混顆粒或總混粉;
(4)對總混顆粒或總混粉進行小袋分裝。

36.   一種制備如權利要求1或16所述的散劑的制備方法,其特征在于所述方法包括如下步驟:
(1)將藥物活性成分、填充劑粉碎過篩,混合均勻,或將藥物活性成分、填充劑直接混合得到混合粉;
(2)混合粉與潤滑劑一同進行總混,得到總混后的總混粉;
(3)對總混粉進行小袋分裝。

說明書

說明書一種小檗堿和二甲雙胍的口服藥物組合物及其制備方法
技術領域
本發明涉及復方藥物制劑領域,尤其涉及一種小檗堿和二甲雙胍的復方制劑及其制備方法。
背景技術
小檗堿(Berberine)又稱黃連素,是由黃柏、黃連、三顆針等植物中提取、也可以人工合成的生物堿。起初小檗堿片主要用于敏感病原菌所致的胃腸炎、細菌性痢疾等腸道感染。該藥的藥效學是抗菌譜廣,體外對多種革蘭氏陽性及革蘭氏陰性菌均具有抑制作用,其中對溶血性鏈球菌、金葡菌、霍亂弧菌、腦膜炎球菌、傷寒桿菌、白喉桿菌等有較強的抑制作用。作用機理是,小檗堿能使菌體表面的軍帽數量減少,使細菌不能附著在人體細胞上引起感染,從而達到治療作用。口服不良反應較少,臨床應用廣泛。目前大量文獻及其專家指出,小檗堿治療2型(非依賴型)糖尿病,治療總有效率可達到90%,口服量為每日三次,每次0.3g?0.5g,中國醫學科學院研究所的研究證實:小檗堿兼有磺酸脲類和胍類降糖藥的特點,并且不影響胰島素受體數目和親和力。目前臨床常用的小檗堿形式為鹽酸小檗堿,亦稱鹽酸黃連素、小檗堿鹽酸鹽,其分子式為C20H18CLNO4·2H2O,分子量為407.85。此外,還有硫酸小檗堿,亦稱硫酸黃連素、小檗堿硫酸鹽,其分子式為(C20H18O4N)2SO4,分子量為768.84。
二甲雙胍(Metformin),為雙胍類降糖藥,用于單純飲食控制不滿意的2型糖尿病患者,尤其是肥胖和伴高胰島素血癥,用本藥不但有降血糖作用,還有減輕體重和高胰島素血癥的效果。對某些磺酰脲類療效差的患者可奏效,如與磺酰脲類降血糖藥、小腸糖苷酶抑制劑和噻唑烷二酮類降糖藥合用,較分別單用的效果更好。目前臨床常用的二甲雙胍形式為鹽酸二甲雙胍,亦稱二甲雙胍鹽酸鹽,其分子式為C4H12ClN5,分子量為165.62。
有諸多文獻表明,二甲雙胍和小檗堿合用有治療2型糖尿病的效果:《二甲雙胍和黃連素配伍復方對糖尿病大鼠神經系統的影響》中國藥業2007年17期指出:二甲雙胍和鹽酸黃連素配伍復方可顯著降低腦內MDA含量,升高Na+?K+?ATP酶活性,同時顯著縮短痛覺潛伏期和提高神經傳導速度;二甲雙胍與鹽酸黃連素配比為60∶130。《二甲雙胍聯合黃連素治療2型糖尿病58例療效觀察》社區醫學雜志2009年16期指出:治療組總有效率96.5%;《二甲雙胍聯合黃連素治療糖尿病46例療效觀察》實用中西醫結合臨床2006年06期指出:治療組總有效率95.7%;《黃連素合用二甲雙胍對2型糖尿病患者sCRP、TNFα和胰島素抵抗指數的影響》泰山醫學院學報2006年02期指出:2004年10月至2005年8月門診及病房初次診斷的2型糖尿病患者,共60例。隨機分為兩組,黃連素和二甲雙胍組30例;瑞彤組30例。黃連素合二甲雙胍與瑞彤兩組患者治療后CRP、TNFα水平均明顯下降,與治療前相比,差異有統計學意義(P<0.01),組間對比差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者治療后FPG、FINS水平均也明顯下降,與治療前相比,均有顯著差異(P<0.01),組間對比無差異(P>0.05);《黃連素聯合二甲雙胍治療2型糖尿病32例臨床觀察》中國實用醫藥2010年11期指出:32例可評價療效和毒副作用患者中,聯合組:顯效2例,有效12例,總有效率87.5%(14/16);單藥組:顯效1例,有效11例,總有效率75.0%(12/16),聯合組無嚴重不良反應。結論:黃連素聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的療效肯定,不良反應輕微,患者耐受性良好;《黃連素聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床觀察》湖北中醫雜志2008年02期指出:治療組總有效率94.4%;《黃連素聯合二甲雙胍治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的臨床觀察》現代預防醫學2012年18期指出:黃連素聯合二甲雙胍治療2型糖尿病合并NAFLD具有一定的療效;《黃連素聯合二甲雙胍治療肥胖2型糖尿病的臨床研究》實用糖尿病雜志2012年04期指出:黃連素聯合二甲雙胍治療肥胖2型型糖尿病患者可減少慢性炎癥反應、降低體重指數及改善胰島B細胞功能、降脂,其臨床療效明顯優于對照組;《Ⅱ型糖尿病療效觀察》2009年04期指出:黃連素與二甲雙胍中西藥聯用有良好的協同作用;《黃連素聯合二甲雙胍治療胰島素抵抗多囊卵巢綜合征的臨床研究》浙江中醫藥大學學報2011年05期指出:黃連素聯合二甲雙胍可以有效降低胰島素抵抗多囊卵巢綜合征肥胖患者的體重指數、性激素水平及胰島素抵抗,提高排卵率;《磺脲類降糖藥聯合黃連素二甲雙胍治療糖尿病療效觀察》陜西中醫2012年10期指出:黃連素與二甲雙胍聯合應用治療2型糖尿病具有良好的協同作用,無明顯毒副作用;《內科疾病處方用藥解析(61)》中國鄉村醫藥雜志2012年3月第19卷第3期指出:小檗堿又名黃連素,用于治療胃腸炎,現代藥理學研究證實能夠拮抗升血糖激素,促進胰腺β細胞的功能恢復,改善胰島素抵抗,增強靶細胞對胰島素的敏感性。降糖作用平穩持久,以餐后血糖降低更明顯。小檗堿還有抗心律失常、正性肌力、降低血壓、降血脂、抑制血小板聚集等作用,可防治糖尿病慢性并發癥。小檗堿聯合二甲雙胍治療肥胖型2型糖尿病不良反應少,價格低廉。
綜合來看,目前將小檗堿和二甲雙胍直接合用于糖尿病等的研究主要集中在國內,有動物藥理試驗也有臨床試驗。藥理試驗涉及該復方對大鼠的血糖、脂代謝、神經系統的影響以及對糖尿病眼部并發癥的影響;臨床試驗涉及對患者2型糖尿病及sCRP、TNFα和胰島素抵抗相關指數的影響,2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝、肥胖型2型糖尿病和治療胰島素抵抗多囊卵巢綜合征等。從應用配比上看,鹽酸小檗堿和二甲雙胍的配比主要在1:2至2:1的范圍之間。從沈陽藥科大學張寧的碩士學位論文中可以看出,應用目的不同,其最佳配比也不同,二甲雙胍與鹽酸黃連素配比為200:60時可以達到最好的降糖效果,而從降糖和抑制醛糖還原酶兩方面考慮,二甲雙胍與鹽酸黃連素的最佳配比為60:130。研究表明,小檗堿可通過以下途徑發揮降糖作用:①可通過抑制蔗糖酶、麥芽糖酶等二糖酶活力,作為一種α?葡糖苷酶抑制劑發揮其抗糖尿病作用;②可通過AMP?激活蛋白激酶(AMP?activatedprotein kinase,AMPK)途徑提高肌細胞胰島素敏感性來發揮降糖作用;③可通過促進胰島B細胞胰島素分泌發揮降糖作用;④最新的研究表明,小檗堿還可通過抑制二肽基肽酶IV(DPP4)的活性來發揮降糖作用。而二甲雙胍的作用機制為:①促進周圍組織細胞(肌肉等)對葡萄糖的利用;②抑制肝糖原異生作用,因此降低肝糖輸出;③抑制腸壁細胞攝取葡萄糖。可以看出,由于小檗堿和二甲雙胍的降糖機制不同,小檗堿和二甲雙胍聯合使用后,在降糖方面可以產生協同增效的作用,從而降低二甲雙胍的用量,降低毒副反應的發生率。此外,隨著對疾病治療的認識提高,糖尿病是需要多靶點綜合調控的疾病,固定配方的復方制劑是臨床亟需和必須的。但是目前,沒有小檗堿和二甲雙胍的復方制劑上市銷售,也未見有小檗堿和二甲雙胍復方制劑的文獻報道。因此,研制開發一種小檗堿和二甲雙胍的復方制劑及其制備方法,從而使得小檗堿和二甲雙胍的聯合用藥方案能夠更加方便的應用于糖尿病等疾病的治療一直是亟待解決的課題。
發明內容
本發明的目的在于提供一種小檗堿和二甲雙胍的口服藥物組合物及其制備方法,該藥物組合物的穩定性和兩種活性成分的溶出度好,該發明制備方法操作簡單。
本發明的目的是這樣實現的:一種口服藥物組合物,由藥物活性成分和藥物制劑輔料組成,所述的藥物活性成分由小檗堿或其藥學上可接受的鹽和二甲雙胍或其藥學上可接受的鹽組成;所述的藥學上可接受的鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽中的一種;所述的藥物組合物為普通片、雙層片、腸溶片、膠囊劑、顆粒劑、散劑;所述的藥物組合物為降血糖、降血脂、防治糖尿病并發癥的藥物組合物;所述的小檗堿或其藥學上可接受的鹽和二甲雙胍或其藥學上可接受的鹽的摩爾比為1:24.63?1:0.25,優選的摩爾比為1:8.21?1:0.69;在普通片中,所述的藥物制劑輔料由填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣材料、粘合劑組成;在普通片中,各成分的重量百分比含量為:藥物活性成分84.2?92.6%、填充劑2.8?6.9%、崩解劑0.8?3.3%、潤滑劑0.4?1.5%、包衣材料2.1?6.7%、粘合劑0?3.4%;在雙層片中,所述的藥物制劑輔料由填充劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、粘合劑組成;在雙層片中,各成分的重量百分比含量為:藥物活性成分79.5?87.3%、填充劑6.4?14.5%、崩解劑1.6?3.2%、潤滑劑0.9?1.4%、矯味劑0.04?0.08%、粘合劑0?3.4%;在腸溶片中,所述的藥物制劑輔料由填充劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑、腸溶包衣層輔料組成,所述的腸溶包衣層輔料由腸溶包衣材料、增塑劑、抗粘劑組成;在腸溶片中各組分的重量百分比含量為:藥物活性成分64.0?78.5%、填充劑3.4?5.9%、崩解劑0.7?4.4%、潤滑劑0.46?0.85%、粘合劑0?3.3%、腸溶包衣材料10.1?23.3%、增塑劑0.7?4.6%、抗粘劑0.5?3.4%;在膠囊劑中,所述的藥物制劑輔料由填充劑、潤滑劑、粘合劑組成;在膠囊劑中各組分的重量百分比含量為:藥物活性成分91.4?93.2%、填充劑3.6?7.3%、潤滑劑0.8?1.7%、粘合劑0?2.5%;在顆粒劑中,所述的藥物制劑輔料由填充劑、潤滑劑、粘合劑組成;在顆粒劑中各組分的重量百分比含量為:藥物活性成分91.7?93.2%、填充劑3.6?7.3%、潤滑劑0.7?1.7%、粘合劑0?2.5%;在散劑中,所述的藥物制劑輔料由填充劑、潤滑劑組成;在散劑中各組分的重量百分比含量為:藥物活性成分91.7?94.8%、填充劑3.7?7.3%、潤滑劑0.7?1.7%;所述的填充劑選自淀粉、乳糖、預膠化淀粉、微晶纖維素中的一種或幾種;所述的崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種;所述的潤滑劑選自微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或幾種;所述的粘合劑選自甲基纖維素、淀粉漿、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種;所述的包衣材料選自歐巴代包衣材料。所述的矯味劑選自阿司帕坦、甜菊素、糖精鈉中的一種或幾種;所述的腸溶包衣材料選自雅克宜水性丙烯酸類腸溶衣包衣系統、尤特奇L30D?55、尤特奇L100?55、尤特奇L100、尤特奇S100、尤特奇NE30D、尤特奇FS30D、尤特奇NM30D中的一種或幾種;所述的抗粘劑選自滑石粉、單硬脂酸甘油酯、微粉硅膠中的一種或幾種;所述的增塑劑選自枸櫞酸三乙酯、PEG4000、PEG6000、乙酰基枸櫞酸三乙酯、聚山梨酯?80中的一種或幾種;所述的藥物活性成分由小檗堿鹽酸鹽和二甲雙胍鹽酸鹽組成;單位劑量的藥物組合物中小檗堿鹽酸鹽和二甲雙胍鹽酸鹽的重量分別為60~600mg和60~600mg;單位劑量的藥物組合物中小檗堿鹽酸鹽和二甲雙胍鹽酸鹽的重量分別為300mg和140mg。單位劑量的藥物組合物中小檗堿鹽酸鹽和二甲雙胍鹽酸鹽的重量分別為500mg和140mg;
一種制備所述的普通片的制備方法,包括如下步驟:
(1)將藥物活性成分、填充劑與粘合劑或乙醇溶液預混并濕法制粒;
(2)對濕法制粒制得的顆粒進行干燥并整粒,得到干燥顆粒;
(3)將干燥顆粒與崩解劑、潤滑劑總混,得到總混顆粒;
(4)將總混顆粒進行壓片,得到素片;
(5)對素片用包衣材料進行普通薄膜包衣;
一種制備所述的雙層片的制備方法,包括如下步驟:
(1)分別將A層和B層的藥物活性成分、填充劑與粘合劑或乙醇溶液預混并濕法制粒;
(2)對濕法制粒制得的顆粒分別進行干燥并整粒,得到A層和B層的干燥顆粒;
(3)將A層和B層的干燥顆粒分別與崩解劑、潤滑劑、矯味劑總混,得到A層和B層的總混顆粒;
(4)將A層和B層的總混顆粒進行雙層片壓片,得到雙層片;
一種制備所述的腸溶片的制備方法,包括如下步驟:
(1)將藥物活性成分、填充劑與粘合劑或乙醇溶液預混并濕法制粒;
(2)對濕法制粒制得的顆粒進行干燥并整粒,得到干燥顆粒;
(3)將干燥顆粒與崩解劑、潤滑劑總混,得到總混顆粒;
(4)將總混顆粒進行壓片,得到素片;
(5)對素片用腸溶包衣層輔料進行腸溶包衣;
一種制備所述的膠囊劑的制備方法,包括如下步驟:
(1)將藥物活性成分、填充劑與粘合劑或乙醇溶液預混并濕法制粒,或將藥物活性成分、填充劑直接混合得到混合粉;
(2)對濕法制粒制得的顆粒進行干燥并整粒,得到干燥顆粒;
(3)將干燥顆粒或混合粉與潤滑劑進行總混,得到總混顆粒或總混粉;
(4)對總混顆粒或總混粉進行膠囊充填;
一種制備所述的顆粒劑的制備方法,包括如下步驟:
(1)將藥物活性成分、填充劑與粘合劑或乙醇溶液預混并濕法制粒,或將藥物活性成分、填充劑直接混合得到混合粉;
(2)對濕法制粒制得的顆粒進行干燥并整粒,得到干燥顆粒;
(3)將干燥顆粒或混合粉與潤滑劑進行總混,得到總混顆粒或總混粉;
(4)對總混顆粒或總混粉進行小袋分裝;
一種制備所述的散劑的制備方法,包括如下步驟:
(1)將藥物活性成分、填充劑粉碎過篩,混合均勻,或將藥物活性成分、填充劑直接混合得到混合粉;
(2)混合粉與潤滑劑一同進行總混,得到總混后的總混粉;
(3)對總混粉進行小袋分裝。
本發明的要點在于一種小檗堿和二甲雙胍的口服藥物組合物及其制備方法,其原理是:①通過選擇適宜的輔料、輔料配比和制備方法,得到了小檗堿和二甲雙胍的溶出度好,組合物穩定性好的普通片、雙層片、腸溶片和膠囊劑。②片劑進行了濕法制粒,提高了物料流動性、可壓性和穩定性,適合大批量長期生產,很好的解決了滯沖、片重差異超限、片面不光潔等諸多問題,提高了生產效率。③普通片中采用薄膜包衣,解決了包糖衣過程復雜、耗能多、耗時長等問題,也很好的遮掩了小檗堿苦味,增強了口服時順應性;④腸溶片采用水分散體薄膜包衣,解決了有機溶解包衣所產生的溶劑殘留和易燃易爆等潛在風險,大大提高了生產安全系數。⑤膠囊劑采用最簡單的總混、充填工藝,保證含量均勻度的同時,提高了工作效率。⑥顆粒劑采用粉碎,篩分,制粒,干燥,總混、充填工藝,或篩分,總混,充填工藝,在保證含量均勻度的同時,提高了工作效率。⑦散劑采用粉碎,篩分,總混、充填工藝,或篩分,總混,充填工藝,在保證含量均勻度的同時,提高了體內的生物利用度。并提高了工作效率。⑧單位劑量的藥物組合物中小檗堿鹽酸鹽和二甲雙胍鹽酸鹽的重量分別為300mg和140mg,或為500mg和140mg,或為150mg和500mg,或為300mg和250mg,這樣使得患者可以一次口服一個單位劑量的藥物組合物(即一次口服1粒片劑或1袋顆粒劑等)即可達到降糖降脂及防治糖尿病并發癥的治療效果,增加了患者服藥的順應性。
本發明的一種小檗堿和二甲雙胍的口服藥物組合物及其制備方法,具有產品處方簡單、小檗堿和二甲雙胍的溶出度好、藥物組合物穩定性好、單位劑量的藥物組合物中小檗堿鹽酸鹽和二甲雙胍鹽酸鹽的重量適宜,制備方法簡單、操作時間短、成本低等優點,將廣泛地應用于小檗堿和二甲雙胍的口服藥物組合物的制劑領域中。
附圖說明
下面結合附圖及實施例對本發明進行詳細說明。
圖1為實施例一普通片處方1中鹽酸小檗堿的溶出度示意圖。
圖2為實施例一普通片處方1中鹽酸二甲雙胍的溶出度示意圖。
圖3為實施例二雙層片處方7中鹽酸小檗堿的溶出度示意圖。
圖4為實施例二雙層片處方7中鹽酸二甲雙胍的溶出度示意圖。
圖5為實施例三腸溶片處方13中鹽酸小檗堿的溶出度示意圖。
圖6為實施例三腸溶片處方13中鹽酸二甲雙胍的溶出度示意圖。
圖7為實施例四膠囊劑處方19中鹽酸小檗堿的溶出度示意圖。
圖8為實施例四膠囊劑處方19中鹽酸二甲雙胍的溶出度示意圖。
具體實施方式
以下實施例將有助于對本發明的了解,但這些實施例僅為了對本發明加以說明,本發明并不限于這些內容。
實施例一:
普通片(1000片)的處方見表1:
表1普通片(1000片)的處方

制備工藝:
(1)將藥物活性成分、填充劑與粘合劑或乙醇溶液預混并濕法制粒;
(2)對濕法制粒制得的顆粒進行干燥并整粒,得到干燥顆粒;
(3)將干燥顆粒與崩解劑、潤滑劑總混,得到總混顆粒;
(4)將總混顆粒進行壓片,得到素片;
(5)對素片用包衣材料進行普通薄膜包衣;
濕法制粒可采用濕法制粒機,參數:Ⅰ攪拌Ⅱ剪切,共計2min~5min。
顆粒干燥采用箱式干燥箱或沸騰制粒干燥機,干燥溫度50℃~70℃。
總混采用三維運動混合機或提升料斗混合機,參數:三維運動混合機500mA~800mA,25min~45min;提升料斗混合機10~15轉/min,15~40min。
普通片采用旋轉式壓片機。
包衣采用高效包衣機,包衣液的配制方法為包衣劑加適量水,低速攪拌30min以上,待完全分散后,過100目篩進行包衣。
普通片的處方檢測結論見表2:
表2普通片的處方檢測結論
比較項目外觀可壓性脆碎度片重差異溶出度處方1完整光潔良好≤0.9%合格合格處方2完整光潔良好≤0.9%合格合格處方3完整光潔良好≤0.9%合格合格處方4完整光潔良好≤0.9%合格合格處方5完整光潔良好≤0.9%合格合格處方6完整光潔良好≤0.9%合格合格
處方1中鹽酸小檗堿和鹽酸二甲雙胍的溶出度情況見表3、表4、圖1和圖2,穩定性數據見表5和表6:
表3處方1中鹽酸小檗堿的溶出度

表4處方1中鹽酸二甲雙胍的溶出度

表5處方1的0?2個月的穩定性情況

表6處方1的3?6個月的穩定性情況

實施例二:
雙層片(1000片)的處方見表7:
表7雙層片(1000片)的處方

制備工藝:
(1)分別將A層和B層的藥物活性成分、填充劑與粘合劑或乙醇溶液預混并濕法制粒;
(2)對濕法制粒制得的顆粒分別進行干燥并整粒,得到A層和B層的干燥顆粒;
(3)將A層和B層的干燥顆粒分別與崩解劑、潤滑劑、矯味劑總混,得到A層和B層的總混顆粒;
(4)將A層和B層的總混顆粒進行雙層片壓片,得到雙層片。
濕法制粒可采用濕法制粒機,參數:Ⅰ攪拌Ⅱ剪切,共計2min~5min。
顆粒干燥采用箱式干燥箱或沸騰制粒干燥機,干燥溫度50℃~70℃。
總混采用三維運動混合機或提升料斗混合機,參數:三維運動混合機500mA~800mA,25min~45min;提升料斗混合機10~15轉/min,15~40min。
雙層片采用雙層片壓片機壓制。
雙層片(1000片)的處方檢測結論見表8:
表8雙層片的處方檢測結論
比較項目外觀可壓性脆碎度片重差異口感崩解時限處方7完整光潔良好≤0.9%合格良好≤7min處方8完整光潔良好≤0.9%合格良好≤5min處方9完整光潔良好≤0.9%合格良好≤5min處方10完整光潔良好≤0.9%合格良好≤7min處方11完整光潔良好≤0.9%合格良好≤5min處方12完整光潔良好≤0.9%合格良好≤7min
處方7中鹽酸小檗堿和鹽酸二甲雙胍的溶出度情況見表9、表10、圖3和圖4,穩定性數據見表11和表12:
表9處方7中鹽酸小檗堿的溶出度

表10處方7中鹽酸二甲雙胍的溶出度

表11處方7的0?2個月的穩定性情況

表12處方7的3?6個月的穩定性情況

實施例三:
腸溶片(1000片)的處方見表13:
表13腸溶片(1000片)的處方

制備工藝:
(1)將藥物活性成分、填充劑與粘合劑或乙醇溶液預混并濕法制粒;
(2)對濕法制粒制得的顆粒進行干燥并整粒,得到干燥顆粒;
(3)將干燥顆粒與崩解劑、潤滑劑總混,得到總混顆粒;
(4)將總混顆粒進行壓片,得到素片;
(5)對素片用腸溶包衣層輔料進行腸溶包衣。
濕法制粒可采用濕法制粒機,參數:Ⅰ攪拌Ⅱ剪切,共計2min~5min。
顆粒干燥采用箱式干燥箱或沸騰制粒干燥機,干燥溫度50℃~70℃。
總混采用三維運動混合機或提升料斗混合機,參數:三維運動混合機500mA~800mA,25min~45min;提升料斗混合機10~15轉/min,15~40min。
采用旋轉式壓片機壓片。
包衣采用高效包衣機,包衣液的配制方法為:腸溶包衣材料加適量水,溫和攪拌,備用;將增塑劑和抗粘劑加入適量水,用高剪切均漿機充分均化5min?10min,完成后將其緩慢加入到備用并攪拌的腸溶體系中,繼續溫和攪拌20min?40min,最后將包衣液用100目篩網過濾后包衣。
腸溶片的處方檢測結論見表14:
表14腸溶片的處方檢測結論

處方13中鹽酸小檗堿和鹽酸二甲雙胍的溶出度情況見表15、表16、圖5和圖6,穩定性數據見表17和表18:
表15處方13中鹽酸小檗堿的溶出度

表16處方13中鹽酸二甲雙胍的溶出度

表17處方13的0?2個月的穩定性情況

表18處方13的3?6個月的穩定性情況

實施例四:
膠囊劑(2000粒)的處方見表19:
表19膠囊劑(2000粒)的處方

制備工藝:
(1)將藥物活性成分、填充劑與粘合劑或乙醇溶液預混并濕法制粒,或將藥物活性成分、填充劑直接混合得到混合粉;
(2)對濕法制粒制得的顆粒進行干燥并整粒,得到干燥顆粒;
(3)將干燥顆粒或混合粉與潤滑劑進行總混,得到總混顆粒或總混粉;
(4)對總混顆粒或總混粉進行膠囊充填。
濕法制粒可采用濕法制粒機,參數:Ⅰ攪拌Ⅱ剪切,共計2min?5min。
顆粒干燥采用箱式干燥箱或沸騰制粒干燥機,干燥溫度50℃?70℃;微丸干燥采用箱式干燥箱,干燥溫度40℃?50℃。
總混采用三維運動混合機或提升料斗混合機,參數:三維運動混合機500mA?800mA,25min?45min;提升料斗混合機10?15轉/min,15?40min。
膠囊充填采用膠囊充填機,10粒為一組進行稱重,每30min檢測一次囊重。
膠囊劑的處方檢測結論見表20:
表20膠囊劑的處方檢測結論
比較項目流動性裝量差異溶出度處方19良好合格合格處方20良好合格合格處方21良好合格合格處方22良好合格合格處方23良好合格合格處方24良好合格合格
處方19中鹽酸小檗堿和鹽酸二甲雙胍的溶出度情況見表21、表22、圖7和圖8,穩定性數據見表23和表24:
表21處方13中鹽酸小檗堿的溶出度

表22處方13中鹽酸二甲雙胍的溶出度

表23處方19的0?2個月的穩定性情況

表24處方19的3?6個月的穩定性情況

實施例五:
顆粒劑(1000袋)的處方見表25:
表25顆粒劑(1000袋)的處方

制備工藝:
(1)將藥物活性成分、填充劑與粘合劑或乙醇溶液預混并濕法制粒,或將藥物活性成分、填充劑直接混合得到混合粉;
(2)對濕法制粒制得的顆粒進行干燥并整粒,得到干燥顆粒;
(3)將干燥顆粒或混合粉與潤滑劑進行總混,得到總混顆粒或總混粉;
(4)對總混顆粒或總混粉進行小袋分裝。
濕法制粒可采用濕法制粒機,參數:Ⅰ攪拌Ⅱ剪切,共計2min~5min。
顆粒干燥采用箱式干燥箱或沸騰制粒干燥機,干燥溫度50℃~70℃;微丸干燥采用箱式干燥箱,干燥溫度40℃~50℃。
總混采用三維運動混合機或提升料斗混合機,參數:三維運動混合機500mA~800mA,25min~45min;提升料斗混合機10~15轉/min,15~40min。
顆粒分裝采用小袋分裝機,10袋為一組進行稱重,每30min檢測一次裝量差異。
顆粒劑的處方檢測結論見表26:
表26顆粒劑的處方檢測結論

處方25的穩定性數據見表27和表28:
表27處方25的0?2個月的穩定性情

表28處方25的3?6個月的穩定性情況

實施例六:
散劑(1000袋)的處方見表29:
表29散劑(1000粒)的處方

制備工藝:
(1)將藥物活性成分、填充劑粉碎過篩,混合均勻,或將藥物活性成分、填充劑直接混合得到混合粉;
(2)混合粉與潤滑劑一同進行總混,得到總混后的總混粉;
(3)對總混粉進行小袋分裝。
散劑可采用濕法制粒機進行干法混合,參數:Ⅰ混合Ⅱ混合共計2min~5min。
總混采用三維運動混合機或提升料斗混合機,參數:三維運動混合機500mA~800mA,25min~45min;提升料斗混合機10~15轉/min,15~40min。
散劑分裝采用小袋分裝機,10袋為一組進行稱重,每30min檢測一次裝量差異。
散劑的處方檢測結論見表30:
表30散劑處方31的檢測結論

處方31的穩定性數據見表31和表32:
表31處方31的0?2個月的穩定性情況

表32處方31的3?6個月的穩定性情況

尤特奇為德國羅姆(Rohm)公司生產的藥用丙烯酸樹脂。歐巴代為卡樂康公司的薄膜包衣材料。雅克宜(Acryl?EZE)是來自于卡樂康公司的一種水性丙烯酸樹脂腸溶系統。

關于本文
本文標題:一種小檗堿和二甲雙胍的口服藥物組合物及其制備方法.pdf
鏈接地址:http://www.wwszu.club/p-6418832.html
關于我們 - 網站聲明 - 網站地圖 - 資源地圖 - 友情鏈接 - 網站客服 - 聯系我們

[email protected] 2017-2018 zhuanlichaxun.net網站版權所有
經營許可證編號:粵ICP備17046363號-1 
 


收起
展開
鬼佬大哥大 9116415097838753286876145039346069829688361126233498776765754362154669356845572483657989151667355 (function(){ var bp = document.createElement('script'); var curProtocol = window.location.protocol.split(':')[0]; if (curProtocol === 'https') { bp.src = 'https://zz.bdstatic.com/linksubmit/push.js'; } else { bp.src = 'http://push.zhanzhang.baidu.com/push.js'; } var s = document.getElementsByTagName("script")[0]; s.parentNode.insertBefore(bp, s); })();