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一種復方鹽酸表柔比星PLGA納米粒及其制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

CN201210018172.2

申請日:

2012.01.20

公開號:

CN102525936B

公開日:

2014.11.26

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 發明專利公報更正號牌文件類型代碼=1608號牌文件序號=101711339173卷=30號=48IPC(主分類)=A61K0009140000更正項目=專利權人;發明人誤=麗水市中心醫院;紀建松 傅紅興 宋晶晶 李慧 盧陳英正=紀建松;紀建松 宋晶晶 趙中偉 涂建飛 盧陳英 范曉希|||發明專利更正卷=30號=48頁碼=扉頁更正項目=專利權人;發明人誤=麗水市中興醫院;紀建松 傅紅興 宋晶晶 李慧 盧陳英正=紀建松;紀建松 宋晶晶 趙中偉 徐建飛 盧陳英 范曉希|||專利權的轉移號牌文件類型代碼:1602號牌文件序號:101707735280IPC(主分類):A61K 9/14專利號:ZL2012100181722變更事項:專利權人變更前權利人:麗水市中心醫院變更后權利人:紀建松變更事項:地址變更前權利人:323000 浙江省麗水市括蒼路289號變更后權利人:323000 浙江省麗水市括蒼路289號登記生效日:20141102|||著錄事項變更號牌文件類型代碼:1602號牌文件序號:101707735281IPC(主分類):A61K 9/14專利申請號:2012100181722變更事項:發明人變更前:紀建松;傅紅興;宋晶晶;李慧;盧陳英變更后:紀建松;宋晶晶;趙中偉;涂建飛;盧陳英;范曉希|||授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 9/14申請日:20120120|||公開
IPC分類號: A61K9/14; A61K31/704; A61K47/34; A61K47/24; A61K49/06; A61P35/00 主分類號: A61K9/14
申請人: 麗水市中心醫院
發明人: 紀建松; 傅紅興; 宋晶晶; 李慧; 盧陳英
地址: 323000 浙江省麗水市括蒼路289號
優先權:
專利代理機構: 杭州豐禾專利事務所有限公司 33214 代理人: 王從友
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210018172.2

授權公告號:

||||||||||||102525936B||||||

法律狀態公告日:

2015.02.18|||2015.02.18|||2014.12.03|||2014.12.03|||2014.11.26|||2012.09.19|||2012.07.04

法律狀態類型:

發明專利公報更正|||發明專利更正|||專利申請權、專利權的轉移|||著錄事項變更|||授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涉及一種復方抗腫瘤納米粒制劑及其生產技術,尤其涉及一種復方鹽酸表柔比星PLGA納米粒及其制備方法。針對目前鹽酸表柔比星和釓噴葡胺在體內停留時間短暫,治療效果觀察不方便的缺陷,我們將兩者進行配伍使用,制備得到了既含鹽酸表柔比星又含釓噴葡胺的復方納米粒制劑,使藥物既能在腫瘤部位長時間停留釋放,又能對抗腫瘤效果進行實時檢測。此種帶檢測功能的治療藥劑,具有廣闊的臨床應用前景。本復方鹽酸表柔比星納米粒為該帶監測藥物的納米粒制劑應用于臨床治療肝癌等應用奠定了基礎。

權利要求書

1.一種復方鹽酸表柔比星PLGA納米粒,其特征在于,各組分和組分之間的重量百分比如下:鹽酸表柔比星:0.05%~10%;釓噴葡胺:????0.1%~20%;高分子聚合物PLGA:3~20%;表面活性劑:0.01%~10%;凍干保護劑:10~90%。2.根據權利要求1所述的一種復方鹽酸表柔比星PLGA納米粒,其特征在于,所述的高分子聚合物PLGA的分子量為0.5~50000萬,其乳酸:羥基乙酸的比例為75:25、50:50、25:75中的一種或幾種材料混合。3.根據權利要求1所述的一種復方鹽酸表柔比星PLGA納米粒,其特征在于,表面活性劑為吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-80、吐溫-85、泊洛沙姆188、司盤-80、PEG-200、PEG-400、PEG-600、PEG-800、PEG-1000中的一種或幾種材料混合。4.根據權利要求1所述的一種復方鹽酸表柔比星PLGA納米粒,其特征在于,凍干保護劑可為乳糖、海藻糖、泊洛沙姆188中的一種或幾種材料混合。5.一種復方鹽酸表柔比星PLGA納米粒的制備方法:包括以下步驟:稱取1~100?mg鹽酸表柔比星、20~2500?mg釓噴酸葡胺混合后溶解于10~100?ml的蒸餾水中作為水相,稱取10~3000?mgPLGA溶于丙酮:氯仿的混合液中作為有機相;將有機相加入水相中并加處方量的表面活性劑用手振搖2~10?min、50?~120?w超聲0.5~5?min后得初乳(W/O);將制得的初乳通過1~50?ml注射器中緩慢滴加至水相中10~500?rpm磁力攪拌后形成復乳(W/O/W);將復乳快速倒至100~2000?ml蒸餾水中100~1000?rpm攪拌分散稀釋,在0~40℃下攪拌5~48?h至有機溶劑揮發完全后即得乳光明顯的淡紅色納米粒膠體溶液,然后在旋轉蒸發中用20~80℃減壓至200~0?帕斯卡來濃縮納米粒膠體溶液,加入0.3~50?g凍干保護劑,真空冷凍干燥即得。6.根據權利要求5所述的一種復方鹽酸表柔比星PLGA納米粒的制備方法:其特征在于:所述的丙酮:氯仿比例為1:0.5~1:99,溶劑體積為1~300?ml。

說明書

一種復方鹽酸表柔比星PLGA納米粒及其制備方法

技術領域

本發明涉及一種復方抗腫瘤納米粒制劑及其生產技術,尤其涉及一種復方鹽酸表柔比星PLGA納米粒及其制備方法。

背景技術

近年來,全球肝癌發病率明顯升高,據估計每年全世界新增病例超過100萬人。肝癌的死亡率僅次于胃癌、食道癌而居于第三位。由于乙肝病毒感染等問題仍沒有得到有效控制,肝癌發病率仍呈上升勢頭。肝癌也是我國常見的惡性腫瘤之一,我國年發病率高于10/10萬,每年死于肝癌約11萬人,占全世界肝癌死亡人數的45%。為此,我國制定了《2006-2010年全國乙型病毒性肝炎防治規劃》,目的是降低由乙肝引發的肝硬化和肝癌的死亡,但是肝癌的防治工作仍十分繁重。

表柔比星(又稱:表阿霉素)是臨床常用的抗腫瘤藥物,其單藥反應率可高達10~15%,但其水溶性差,且心臟毒性和骨髓抑制較明顯。為了增加其水溶性,生產中科研人員合成了鹽酸表柔比星(Epirubicin?Hydrochloride,又稱:鹽酸表阿霉素),使其水溶性大大增加,但依然存在半衰期短、心臟毒性和骨髓抑制等副作用。鹽酸表柔比星為一抗生素類抗腫瘤藥,具為阿霉素的同分異構體,作用機制是直接嵌入DNA核堿對之間,干擾轉錄過程,阻止mRNA的形成,從而抑制DNA和RNA的合成。此外,表柔比星對拓樸異構酶Ⅱ也有抑制作用。與阿霉素相比,療效相等或略高,但對心臟的毒性較小。臨床應用于乳腺癌、惡性淋巴瘤、卵巢癌、消化道癌、肺癌、白血病、頭頸部癌、軟組織肉瘤、膀胱癌、腎癌、惡性黑色素瘤等的治療。不良反應有心臟毒性反應、脫發、粘膜炎,一般不良反應表現為胃炎伴糜爛,舌兩側及舌下腺炎,胃腸功能紊亂,惡心、嘔吐、腹瀉、高熱,偶爾發生發熱、寒戰及蕁麻疹,與阿霉素相同,但毒副作用一般較輕,尤其是心臟毒性、骨髓抑制。臨床使用為靜脈注射,70~90mg/m2,每3周1次。總量800~1000?mg。成人單一使用劑量為60~90mg/m2,靜脈注射。根據病人骨髓象的情況,上述劑量可間隔21天后重復使用。早期化療、放療、老人或骨髓新生物浸潤而造成骨髓造血功能不良者應使用小劑量:60~75mg/m2,每療程的總劑量可分為2~3個節段。

釓噴酸葡胺是一種用于磁共振成像的順磁性造影劑,進入體內后能縮短組織中質子的T1及T2?馳豫時間,從而增強圖像的清晰度和對比度。可用于中樞神經(腦及脊髓)、腹、胸、盆腔、四肢等人體臟器和組織的磁共振成像,也用于腎功能評估,常用注射液的形式,為無色或幾乎無色澄明液體。經靜脈注射后迅速分布于細胞外液,約1分鐘血和組織中濃度已達到高峰,消除半衰期約20~100分鐘,24小時內約90%以原形由尿排出,血液透析可將本品從體內排出。用法用量:?靜脈注射。成人及2歲以上兒童,按體重一次0.2ml/kg(或0.1mmol/kg),最大用量為按體重一次0.4ml/kg。最佳強化時間一般在注射后45分鐘之內。為排除成人病變或腫瘤復發,可將用量增至按體重一次0.6ml/kg,以增加診斷的可信度。不良反應:磁共振造影劑不良反應極少,個別患者給藥后可出現面部潮紅,蕁麻疹,惡心,嘔吐,味覺異常,注射部位輕度熱、痛感,支氣管痙攣,心悸,頭暈,頭痛,寒顫,驚厥,低血壓等不良反應,個別患者有過敏、喉頭水腫、休克等反應。亦有重癥肌無力急劇惡化的報道。

一般抗腫瘤藥物在發揮抗腫瘤細胞的同時,亦可損傷正常細胞藥物。治療的一個關鍵問題是如何把藥物定向輸送到癌癥細胞而又以不損傷正常細胞為前提,如脂質體、微膠囊等。而納米粒子,因其超微小體積,日益受到人們的關注。載藥納米控釋系統用于抗腫瘤藥物的轉運有望通過延緩藥物釋放速度,減慢其轉化為代謝物,從而減輕其毒性作用,是一種很有前途抗腫瘤藥物的載體。納米技術是將宏觀物體細分成超微顆粒,在納米尺寸范圍內,通過直接操縱單個原子、分子束組裝和創造具有特定功能的新物質,使其物理、化學及生物活性產生意想不到的巨變。可生物降解聚合物制成的納米級微粒的研究日益受到生物醫藥學領域的重視,這種聚合物包括天然和合成類聚合物,前者主要有葡聚糖、白蛋白、甲殼素及其衍生物、卵磷脂、膽固醇等,后者主要有聚酯類如聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚酸酐類、半固態聚原酸酯類等。近年來,將可生物降解的聚合物制成納米粒,這種聚合物的納米粒可控釋藥物,避免藥物降解或泄漏,改變可降解單體的比例和聚合反應條件來調節聚合物在體內降解,提高療效,降低不良反應;將這種聚合物進行表面修飾可以使藥物在體內靶向分布,促進藥物通過血腦屏障(BBB)。這種聚合物納米粒已成功用于DNA基因治療,作為蛋白質、疫苗口服給藥載體。在藥劑學研究中,可生物降解聚合物納米粒粒徑并不限定在1~100mm范圍,已發表的文獻大多在10到數百納米之間。

納米載藥系統的特點:(1)靶向性和緩釋性??載藥納米粒可作為異物而被巨噬細胞吞噬,到達網狀內皮系統分布集中的肝、脾等靶部位和連接有配基、抗體、酶底物所在的靶部位。到達靶部位的載藥納米粒,可由載體材料的種類或配比不同而具有不同的釋藥速率。通過調整載體材料種類或配比,可控制藥物的釋放速率,從而制備出具有緩釋特性的載藥納米粒。(2)增加藥物的吸收納米粒高度分散,表面積巨大,這有利于增加藥物與吸收部位生物膜接觸面積。納米粒特殊的表面性能,使其在小腸中的滯留時間大大延長。納米粒對藥物還具有保護作用,以上綜合作用的結果是明顯提高藥物的吸收和生物利用度。(3)增加生物膜的通透性與一般藥物的跨膜轉運機制不同,納米粒通過內吞等機制進入細胞,因此可以增加藥物對生物膜的透過性,有利于藥物透皮吸收與細胞內藥效發揮。(4)降低藥物的毒副作用載藥納米粒的靶向性在增加局部藥物濃度的同時降低了全身其他部位的濃度,從而大大降低了藥物的全身性毒性。

聚乳酸(polylactic?acid,PLA)和乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)是美國FDA?批準用于臨床試驗的可生物降解高分子聚合物,由兩種單體--乳酸和羥基乙酸隨機聚合而成,是一種可降解的功能高分子有機化合物,具有良好的生物相容性、無毒、良好的成囊和成膜的性能,被廣泛應用于制藥、醫用工程材料和現代化工業領域。在體內代謝終產物為CO2?和H2O,對人體無毒副作用。所形成的兩親多糖衍生物可有效避免藥物載體本身可能的毒副作用,體外細胞毒性實驗證實,該基于葡聚糖改性修飾的聚乳酸微粒對HepG2細胞的生長無抑制作用。乳酸-羥基乙酸共聚物可用作醫用手術防粘連膜,注射用微膠囊、微球、納米粒及埋植劑等緩釋制劑的輔料,同時可用作組織工程細胞培養的多孔支架,孔隙率、孔徑和降解速率可調。

可生物降解聚合物納米粒的制備方法一般采用聚合物分散法,包括(1)溶劑揮發法:將聚合物溶于二氯甲烷、醋酸乙酯等有機溶劑中,藥物則溶解或分散于聚合物溶液中,此溶液再在乳化劑如明膠、聚乙烯醇(PVA)、聚山梨酯-80、泊洛沙姆(poloxamer)188等存在下,加入到水相乳化形成O/M型乳劑,再通過升高溫度、降低壓力或攪拌揮散有機溶劑而得到穩定的納米膠體分散系。W/O/M型復乳制備技術可用于水溶性藥物(如胰島素)納米粒的制備。上述2法均需高速勻化及超聲,只適用于實驗室小量試制,而工業化大生產,還需用耗能量小的乳化方法。(2)溶劑擴散法:該法是溶劑揮發法的進一步改進。將親水溶劑如丙酮或甲醇與疏水溶劑二氯甲烷混合,由于擴散作用,兩相接觸的界面能降低而發生界面騷動,形成更為細小的納米級乳液。此法可用于制備乳酸/羥基乙酸共聚物(PLGA)納米粒。(3)鹽析/乳化-擴散法:上述2法不可避免地要使用到有機溶劑,這樣會對環境造成一些不良的影響,且服用殘留有機溶劑的制劑也將傷害機體。Allemana等研究表明:鹽析法和乳化、擴散法可最大限度的減小這些有害的影響。(4)超臨界流體技術:超臨界流體法因其不造成環境污染,制得的納米粒不含微量的有機溶劑,且純度高而逐步得到重視。超臨界流體法制備微球及納米粒的研究早期已有文獻報道。超臨界流體法可分為超臨界流體快速膨脹技術(rapid?expansion?of?supercritical?solution,RESS)和超臨界反溶劑法(supercritical?anti-solvent,SAS)。超臨界流體快速膨脹法是將聚合物溶于一種超臨界流體中,該溶液經導管引入并由一噴嘴快速噴出,聚合物因超臨界流體溶解本領急劇降低而沉降,沉降的聚合物中將不會殘留溶劑。這種技術被用于制備聚乳酸(PLA)納米粒,20?世紀80年代末到90年代初一度受到普遍關注。對于小分子聚合物(<10000)來說,這種方法制備的納米粒,藥物可以均勻分散于聚合物基質中,然而,對于相對分子量較大的聚合物因其在超臨界流體中的溶解度小甚至不溶而限制了這項技術的推廣。超臨界反溶劑法是將聚合物溶解在一種合適的溶劑中,這種溶液通過導管快速引入一種超臨界流體中,此超臨界流體可完全提取溶解聚合物的溶劑而使聚合物沉降,形成極細微粒,該技術也稱作氣體反溶劑技術(gas?anti-solvent,GAS),并成功用于微球及納米粒的制備。(5)?單體聚合法:單體聚合反應法?通過單體的聚合反應可制備納米粒。Couveur等將甲基氰基丙烯酸的水溶液在表面活性劑聚山梨酯-20的存在下發生聚合反應制成粒徑約200mm?的納米粒。這種納米粒一般是在親核引發劑如OH-,?CH3O-及?CH3COO-的存在下快速反應而形成的,此聚合物相對分子量小,體內降解迅速。為制備聚合物相對分子量大的更為穩定的納米粒,可將聚合反應在酸性介質(pH1.0~?3.5)中進行,先將單體分散到含有表面活性劑及穩定劑的介質中,聚合反應持續3~4h,改變介質的pH以獲得所需的產品。納米粒的大小決定于介質的pH,所用穩定劑及表面活性劑的類型和濃度。當大于PH3.0時,微粒自身聚集,難以得到理想的納米膠體制劑。此外,影響納米粒形成的因素還包括單體的濃度及攪拌速度。聚氰基丙烯酸酯納米球因制備過程介質pH過低及其細胞毒性,應用受到限制。這就導致了新單體二烷基-次甲基丙二酸酯(dialkyl-methylidene?malonic?acid?ester)的合成。試圖在其衍生物乙基-2-(乙氧羰基)乙基亞甲基丙二酸-氧乙烯共聚物[ethyl-2-(ethoxyearbonyl)ethyl?methylene?malonate-co-?ethylene?oxide]單體上連上具有親水基團和疏水基團的雙親性材料可以制得長循環納米粒,但合成可降解聚合物-般較天然脂質的毒性大,需要注意。親水性聚合物納米粒的制備?將甲殼素和含乙氧基的嵌段共聚物的溶液與三聚磷酸鈉(TPP)的溶液混合,可制成納米膠體溶液。調整甲殼素的濃度及嵌段共聚物的量,可得到粒徑在200~1000?mm,Zeta電位在20~60?mV的納米粒。這種納米粒可將胰島素、寡聚核苷酸、DNA等載入其中。Mar等采用復合共凝聚法(Complex?coacervation?tech?nique)制成了DNA-甲殼素納米粒,用于基因口服給藥。此項技術也可用于制備DNA明膠納米球,已證明甲殼素納米粒在免疫及抗腫瘤轉移方面優于明膠納米球。短鏈的聚內酯連接到PVA或磺丁基-聚乙烯醇上而形成的新的可生物降解的聚酯類,這種聚合物可因自身聚集而形成納米粒,可與一些蛋白質如人血清白蛋白、細胞色素C?形成穩定的復合物,這種聚合物納米粒的制備具有不需要用到有機溶劑或表面活性劑等優點。?

實現納米粒靶向的關鍵因素是納米粒的粒徑及分布、表面性質,較好的包封率和載藥量。這三者也是納米粒處方設計和制備工藝研究中的重點和難點。

發明內容

為了解決上述問題,本發明提供一種使藥物既能在腫瘤部位長時間停留釋放,又能對抗腫瘤效果進行實時檢測的,且配方簡單、合理,加工制造容易、使用方便,產品質量可靠的,產量較高,載藥量、包封率較高,藥物釋放持久的復方鹽酸表柔比星PLGA納米粒及其制備方法。

為了實現上述目的,本發明主要通過以下技術方案得以解決:一種復方鹽酸表柔比星PLGA納米粒,其特征在于,各組分和組分之間的重量百分比如下:

鹽酸表柔比星:0.05%~10%;

釓噴葡胺:????0.1%~20%;

高分子聚合物PLGA:3~20%;

表面活性劑:0.01%~10%;

凍干保護劑:10~90%。

作為優選,上述的高分子聚合物PLGA的分子量為0.5~50000萬,其乳酸:羥基乙酸的比例為75:25、50:50、25:75中的一種或幾種材料混合。

作為優選,上述的表面活性劑為吐溫-20、吐溫-40、吐溫-60、吐溫-80、吐溫-85、泊洛沙姆188、司盤-80、PEG-200、PEG-400、PEG-600、PEG-800、PEG-1000中的一種或幾種材料混合。

作為優選,上述的凍干保護劑可為乳糖、海藻糖、泊洛沙姆188中的一種或幾種材料混合。

一種復方鹽酸表柔比星PLGA納米粒的制備方法:包括以下步驟:稱取1~100?mg鹽酸表柔比星、20~2500?mg釓噴酸葡胺混合后溶解于10~100?ml的蒸餾水中作為水相,稱取10~3000?mgPLGA溶于丙酮:氯仿的混合液中作為有機相。將有機相加入水相中并加處方量的表面活性劑用手振搖2~10?min、50?~120?w超聲0.5~5?min后得初乳(W/O);將制得的初乳通過1~50?ml注射器中緩慢滴加至水相中10~500?rpm磁力攪拌后形成復乳(W/O/W);將復乳快速倒至100~2000?ml蒸餾水中100~1000?rpm攪拌分散稀釋,在0~40℃下攪拌5~48?h至有機溶劑揮發完全后即得乳光明顯的淡紅色納米粒膠體溶液,然后在旋轉蒸發中用20~80℃減壓至200~0?帕斯卡來濃縮納米粒膠體溶液,加入0.3~50?g凍干保護劑,真空冷凍干燥即得。

作為優選,上述的丙酮:氯仿比例為1:0.5~1:99,溶劑體積為1~300?ml。

本發明由于采用上述方案,將鹽酸表柔比星和釓噴葡胺共同包裹在同一納米粒中,達到了給藥后既能在腫瘤部位停留,達到長效抗腫瘤效果,又具有能實時檢測腫瘤變化的效果;且配方簡單,制造容易,操作簡便,可達到規模化批量生產,起到治療相關疾病的作用。

具體實施方式

下面對發明的技術方案的具體實施方式作進一步具體的說明。

實施例1:一種復方鹽酸表柔比星PLGA納米粒配方及其制備如下:

配方:

鹽酸表柔比星????????40?mg

釓噴酸葡胺??????????1.5?g

PLGA???????????????2.0?g

司盤-80??????????????0.04?ml

吐溫-80??????????????0.04?ml

泊洛沙姆188?????????0.3?g

乳糖?????????????????1.0g

所述的復方鹽酸表柔比星納米其粒制備工藝為:先將40?mg的鹽酸表柔比星、1.5?g釓噴酸葡胺混合后溶解于1?ml蒸餾水中作為水相,稱取適量PLGA(50:50,分子量1.5?萬)溶于丙酮:氯仿(3:1)的混合液中配制成濃度為60?mg/mL的溶液作為有機相。將有機相加入水相中并加40?μl司盤-80,振搖2?min后,超聲60?s(100?W)即得初乳(W/O);將制得的初乳吸入到2?ml注射器中緩慢滴加至含20.0?ml蒸餾水的小燒杯中(含有乳化劑泊洛沙姆188?1.5%,吐溫-80?0.2%),200?rpm攪拌后形成復乳(W/O/W);將復乳快速注入到含蒸餾水100.0?ml的大燒杯中分散均勻,室溫25℃下攪拌24?h至有機溶劑揮發完全即得乳光明顯的淡紅色納米粒膠體溶液。50℃減壓旋轉蒸發濃縮溶液至20?ml,加入乳糖,真空冷凍干燥制得復方鹽酸表柔比星納米粒。

實驗結果:復方鹽酸表柔比星納米粒中鹽酸表柔比星的藥物含量為2.3%,釓噴酸葡胺的藥物含量為14.6%,初步實驗顯示,家兔體內的卵巢癌的抑制率為68.73%,本復方納米粒制劑延長了藥物的作用時間,在體內長時間有效抑制腫瘤的生長速度,具有較好的抑瘤效果,降低了藥物的毒副作用。

?實施例2:一種復方鹽酸表柔比星PLGA納米粒配方及其制備如下:

配方:

鹽酸表柔比星????????60?mg

釓噴酸葡胺??????????1.5?g

PLGA???????????????3.0?g

司盤-80??????????????0.5?ml

吐溫-80??????????????0.6?ml

泊洛沙姆188?????????1.0?g

乳糖????????????????1.0g

所述的復方鹽酸表柔比星納米其粒制備工藝為:所述的復方鹽酸表柔比星納米其粒制備工藝為:先將60?mg的鹽酸表柔比星、1.5?g釓噴酸葡胺混合后溶解于2?ml蒸餾水中作為水相,稱取適量PLGA(75:25,分子量2.0?萬)溶于丙酮:氯仿(3:1)的混合液中配制成濃度為40?mg/ml的溶液作為有機相。將有機相加入水相中并加50?μl司盤-80,振搖2?min后,超聲60?s(100?W)即得初乳(W/O);將制得的初乳吸入到2?ml注射器中緩慢滴加至含30.0?ml蒸餾水的小燒杯中(含有乳化劑泊洛沙姆188?0.33%,吐溫-80?0.2%),600?rpm攪拌后形成復乳(W/O/W);將復乳快速注入到含蒸餾水150.0?ml的大燒杯中分散均勻,室溫下攪拌36?h至有機溶劑揮發完全即得乳光明顯的淡紅色納米粒膠體溶液。40℃減壓旋轉蒸發濃縮溶液至20?ml,加入乳糖,真空冷凍干燥制得復方鹽酸表柔比星納米粒。

實驗結果:復方鹽酸表柔比星納米粒中鹽酸表柔比星的藥物含量為3.7%,釓噴酸葡胺的藥物含量為17.8%,初步7實驗顯示,家兔體內的卵巢癌的抑制率為78.25%,本復方納米粒制劑延長了藥物的作用時間,在體內長時間有效抑制腫瘤的生長速度,具有較好的抑瘤效果,降低了藥物的毒副作用。

實施例3:一種復方鹽酸表柔比星PLGA納米粒配方及其制備如下:

配方:

鹽酸表柔比星????????20?mg

釓噴酸葡胺??????????1.8?g

PLGA???????????????3.0?g

司盤-80??????????????0.5?ml

吐溫-80??????????????0.5?ml

泊洛沙姆188?????????1.2?g

乳糖?????????????????1.0g

所述的復方鹽酸表柔比星納米其粒制備工藝為:先將20?mg的鹽酸表柔比星、1.8?g釓噴酸葡胺混合后溶解于2?ml蒸餾水中作為水相,稱取適量制備工藝:PLGA(50:50,分子量1.5?萬)溶于丙酮:氯仿(3:1)的混合液中配制成濃度為40?mg/ml的溶液作為有機相。將有機相加入水相中并加40?μl司盤-80,振搖2?min后,超聲60?s(100?W)即得初乳(W/O);將制得的初乳吸入到2?ml注射器中緩慢滴加至含20.0?ml蒸餾水的小燒杯中(含有乳化劑泊洛沙姆188?0.6%,吐溫-80?0.25%),1000?rpm攪拌后形成復乳(W/O/W);將復乳快速注入到含蒸餾水140.0?ml的大燒杯中分散均勻,室溫25℃下攪拌至有機溶劑揮發完全即得乳光明顯的淡紅色納米粒膠體溶液。55℃減壓旋轉蒸發濃縮溶液至20?ml,加入乳糖,真空冷凍干燥制得復方鹽酸表柔比星納米粒。

實驗結果:復方鹽酸表柔比星納米粒中鹽酸表柔比星的藥物含量為1.6%,釓噴酸葡胺的藥物含量為13.5%。初步實驗顯示,家兔體內的卵巢癌的抑制率為57.33%,本復方納米粒制劑延長了藥物的作用時間,在體內長時間有效抑制腫瘤的生長速度,具有較好的抑瘤效果,降低了藥物的毒副作用。

實施例4:一種復方鹽酸表柔比星PLGA納米粒配方及其制備如下:

配方:

鹽酸表柔比星?????????????????21?mg

釓噴酸葡胺???????????????????1.2?g

PLGA????????????????????????1.6?g

吐溫-80???????????????????????0.04?g

泊洛沙姆188??????????????????1.0?g

所述的復方鹽酸表柔比星納米其粒制備工藝為:先將21?mg的鹽酸表柔比星、1.2?g釓噴酸葡胺混合后溶解于1.5?ml蒸餾水中作為水相,稱取適量PLGA(50:50,分子量2.0?萬)溶于丙酮:氯仿(3:1)的混合液中配制成鹽酸表柔比星濃度為14?mg/ml的溶液作為有機相。將有機相加入水相中并加入0.04?g吐溫-80,振搖2?min后,超聲60?s(100?W)即得初乳(W/O);將制得的初乳吸入到2?ml注射器中緩慢滴加至含30.0?ml蒸餾水的小燒杯中(含有乳化劑泊洛沙姆188?1%),600?rpm攪拌后形成復乳(W/O/W);將復乳快速注入到含泊洛沙姆188的蒸餾水150.0?ml的大燒杯中分散均勻,室溫下攪拌36?h至有機溶劑揮發完全即得乳光明顯的淡紅色納米粒膠體溶液。40℃減壓旋轉蒸發濃縮溶液至20?ml,加入泊洛沙姆188,真空冷凍干燥制得復方鹽酸表柔比星納米粒。

實驗結果:復方鹽酸表柔比星納米粒中鹽酸表柔比星的藥物含量為2.5%,釓噴酸葡胺的藥物含量為16.9%。初步實驗顯示,家兔體內的卵巢癌的抑制率為69.35%,本復方納米粒制劑延長了藥物的作用時間,在體內長時間有效抑制腫瘤的生長速度,具有較好的抑瘤效果,降低了藥物的毒副作用。

實施例5:一種復方鹽酸表柔比星PLGA納米粒配方及其制備如下:

配方:

鹽酸表柔比星?????????30?mg

釓噴酸葡胺???????????1.3?g

PLGA????????????????1.8?g

司盤-80???????????????0.04?ml

海藻糖????????????????0.5?g??????

所述的復方鹽酸表柔比星納米其粒制備工藝為:先將30?mg的鹽酸表柔比星、1.3?g釓噴酸葡胺混合后溶解于1.5?ml蒸餾水中作為水相,稱取適量PLGA(75:25,分子量1.5?萬)溶于丙酮:氯仿(3:1)的混合液中配制成濃度為20?mg/ml的溶液作為有機相。將有機相加入水相中并加司盤-80,振搖2?min后,超聲60?s(100?W)即得初乳(W/O);將制得的初乳吸入到2?ml注射器中緩慢滴加至含30.0?ml蒸餾水的小燒杯中,600?rpm攪拌后形成復乳(W/O/W);將復乳快速注入到含蒸餾水150.0?ml的大燒杯中分散均勻,室溫下攪拌36?h至有機溶劑揮發完全即得乳光明顯的淡紅色納米粒膠體溶液。40℃減壓旋轉蒸發濃縮溶液至20?ml,加入海藻糖,真空冷凍干燥制得復方鹽酸表柔比星納米粒。

實驗結果:復方鹽酸表柔比星納米粒中鹽酸表柔比星的藥物含量為2.5%,釓噴酸葡胺的藥物含量為12.3%,初步實驗顯示,家兔體內的卵巢癌的抑制率為65.37%,本復方納米粒制劑延長了藥物的作用時間,在體內長時間有效抑制腫瘤的生長速度,具有較好的抑瘤效果,降低了藥物的毒副作用。

實施例6:一種復方鹽酸表柔比星PLGA納米粒配方及其制備如下:

配方:

鹽酸表柔比星???????????????80?mg

釓噴酸葡胺?????????????????2.4?g

PLGA??????????????????????2.8?g

泊洛沙姆188(表面活性劑)??0.6?g???????????????????????????

泊洛沙姆188(凍干保護劑)??2.0?g???????

所述的復方鹽酸表柔比星納米其粒制備工藝為:先將80?mg的鹽酸表柔比星、2.4?g釓噴酸葡胺混合后溶解于4?ml蒸餾水中作為水相,稱取適量PLGA(25:75,分子量2.0?萬)溶于丙酮:氯仿(3:1)的混合液中配制成濃度為20?mg/ml的溶液作為有機相。將有機相加入水相中,振搖2?min后,超聲60?s(100?W)即得初乳(W/O);將制得的初乳吸入到2?ml注射器中緩慢滴加至含30.0?ml蒸餾水的小燒杯中(含有乳化劑泊洛沙姆188),600?rpm攪拌后形成復乳(W/O/W);將復乳快速注入到含蒸餾水150.0?ml的大燒杯中分散均勻,室溫下攪拌36?h至有機溶劑揮發完全即得乳光明顯的淡紅色納米粒膠體溶液。40℃減壓旋轉蒸發濃縮溶液至20?ml,加入泊洛沙姆188,真空冷凍干燥制得復方鹽酸表柔比星納米粒。

實驗結果:復方鹽酸表柔比星納米粒中鹽酸表柔比星的藥物含量為4.3%,釓噴酸葡胺的藥物含量為18.9%,初步實驗顯示,家兔體內的卵巢癌的抑制率為75.35%,本復方納米粒制劑延長了藥物的作用時間,在體內長時間有效抑制腫瘤的生長速度,具有較好的抑瘤效果,降低了藥物的毒副作用。

實施例7:一種復方鹽酸表柔比星PLGA納米粒配方及其制備如下:

配方:??????????????

鹽酸表柔比星??????????50?mg

釓噴酸葡胺????????????1.8?g

PLGA?????????????????2.3?g

PEG-600(表面活性劑)?1.0?g

乳糖(凍干保護劑)?????1.2?g?????????

所述的復方鹽酸表柔比星納米其粒制備工藝為:先將50?mg的鹽酸表柔比星、1.8?g釓噴酸葡胺混合后溶解于2?ml蒸餾水中作為水相,稱取適量PLGA(25:75,分子量10?萬)溶于丙酮:氯仿(3:1)的混合液中配制成濃度為25?mg/ml的溶液作為有機相。將有機相加入水相中并加PEG-600,振搖2?min后,超聲60?s(100?W)即得初乳(W/O);將制得的初乳吸入到2?ml注射器中緩慢滴加至含30.0?ml蒸餾水的小燒杯中,600?rpm攪拌后形成復乳(W/O/W);將復乳快速注入到含蒸餾水150.0?ml的大燒杯中分散均勻,室溫下攪拌36?h至有機溶劑揮發完全即得乳光明顯的淡紅色納米粒膠體溶液。40℃減壓旋轉蒸發濃縮溶液至20?ml,加入乳糖,真空冷凍干燥制得復方鹽酸表柔比星納米粒。

實驗結果:復方鹽酸表柔比星納米粒中鹽酸表柔比星的藥物含量為2.7%,釓噴酸葡胺的藥物含量為14.7%。初步7?d實驗顯示,家兔體內的卵巢癌的抑制率為66.75%,本復方納米粒制劑延長了藥物的作用時間,在體內長時間有效抑制腫瘤的生長速度,具有較好的抑瘤效果,降低了藥物的毒副作用。

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