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用于哌醋甲酯的控制釋放的藥物組合物.pdf

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用于 哌醋甲酯 控制 釋放 藥物 組合
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摘要
申請專利號:

CN200980149142.1

申請日:

2009.11.06

公開號:

CN102238946B

公開日:

2014.11.26

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||專利申請權的轉移IPC(主分類):A61K 9/28變更事項:申請人變更前權利人:株式會社三養社變更后權利人:株式會社三養生物制藥變更事項:地址變更前權利人:韓國首爾變更后權利人:韓國首爾登記生效日:20121101|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 9/28申請日:20091106|||公開
IPC分類號: A61K9/28; A61K31/445; A61K9/16; A61K9/26; A61K9/32; A61K9/50; A61K47/00 主分類號: A61K9/28
申請人: 株式會社三養生物制藥
發明人: 樸庠瞱; 鄭祜賑; 裵哲民
地址: 韓國首爾
優先權: 2008.11.07 KR 10-2008-0110351
專利代理機構: 永新專利商標代理有限公司 72002 代理人: 張曉威
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200980149142.1

授權公告號:

102238946B|||||||||

法律狀態公告日:

2014.11.26|||2012.12.05|||2011.12.21|||2011.11.09

法律狀態類型:

授權|||專利申請權、專利權的轉移|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明公開了用于控制釋放的藥物組合物,其包含多個用于控制釋放的顆粒。所述多個用于控制釋放的顆粒包含含有哌醋甲酯的核心材料和形成于所述核心材料上的用于控制釋放的聚合物包衣層。基于所述用于控制釋放的聚合物包衣層的平均厚度,所述多個用于控制釋放的顆粒被分成兩組或更多組。所述顆粒組在所述聚合物包衣層中的聚合物的組成方面相同,但是在所述包衣層的平均厚度方面不同。本發明的用于控制釋放的藥物組合物可以按照需要控制包含于所述核心材料中的哌醋甲酯的釋放模式,并且可以用作多種形式的口服制劑,如口腔崩解片劑等。

權利要求書

1.用于控制釋放的藥物組合物,其包含多個用于控制釋放的顆粒,
所述多個用于控制釋放的顆粒包含含有哌醋甲酯的核心材料和形成于所述
核心材料上的用于控制釋放的聚合物包衣層,
其中所述多個用于控制釋放的顆粒在所述聚合物包衣層中的聚合物的組成
方面相同,但是基于所述用于控制釋放的聚合物包衣層的平均厚度而被分
成兩組或更多組。
2.如權利要求1所述的用于控制釋放的藥物組合物,
其中所述用于控制釋放的聚合物包衣層包括單層或兩層或更多層。
3.如權利要求2所述的用于控制釋放的藥物組合物,
其中,在包括兩層或更多層的所述用于控制釋放的聚合物包衣層中,每一
層在所述聚合物的組成方面相同或不同。
4.如權利要求1所述的用于控制釋放的藥物組合物,
其中所述用于控制釋放的顆粒還包含選自在所述聚合物包衣層內的底包衣
和在所述聚合物包衣層外的外包衣的包衣。
5.如權利要求1-4中任一項所述的用于控制釋放的藥物組合物,
其中所述聚合物包衣層的聚合物為選自水不溶性聚合物、水溶性聚合物、
腸溶聚合物和胃溶聚合物中的一種或多種。
6.如權利要求1-4中任一項所述的用于控制釋放的藥物組合物,
其中所述用于控制釋放的顆粒的平均直徑為30-3500μm。
7.如權利要求1-4中任一項所述的用于控制釋放的藥物組合物,
其中,當所述用于控制釋放的顆粒組的數量為二時,第一顆粒組的平均包
衣層厚度為1-120μm,并且第二顆粒組的平均包衣層厚度為10-250μm。
8.如權利要求7所述的用于控制釋放的藥物組合物,
其中,當所述用于控制釋放的顆粒組的數量為二時,所述第一顆粒組的平
均包衣層厚度為2-80μm,并且所述第二顆粒組的平均包衣層厚度為10-120
μm。
9.如權利要求1-4中任一項所述的用于控制釋放的藥物組合物,
其中,當所述用于控制釋放的顆粒組的數量為三時,第一顆粒組的平均包
衣層厚度為1-120μm,第二顆粒組的平均包衣層厚度為5-200μm,并且第
三顆粒組的平均包衣層厚度為10-250μm。
10.如權利要求9所述的用于控制釋放的藥物組合物,
其中,當所述用于控制釋放的顆粒組的數量為三時,所述第一顆粒組的平
均包衣層厚度為2-90μm,所述第二顆粒組的平均包衣層厚度為5-120μm,
并且所述第三顆粒組的平均包衣層厚度為10-150μm。
11.如權利要求9所述的用于控制釋放的藥物組合物,
其中,當所述用于控制釋放的顆粒組的數量為三時,所述第一顆粒組的平
均包衣層厚度為2-30μm,所述第二顆粒組的平均包衣層厚度為30-60μm,
并且所述第三顆粒組的平均包衣層厚度為45-90μm。
12.如權利要求9所述的用于控制釋放的藥物組合物,
其中,當所述用于控制釋放的顆粒組的數量為三時,所述第一顆粒組∶所
述第二顆粒組∶所述第三顆粒組的重量比為1∶0.1-10∶0.1-10。
13.如權利要求1-4中任一項所述的用于控制釋放的藥物組合物,
其中根據韓國藥典第八版(KP?VIII)的“36.釋放測試方法”的方法2(槳法),
在500mL水中在50rpm下測試的所述藥物組合物的釋放模式表現為:
在1小時內釋放全部所述藥物的5-50%,
在2小時內釋放全部所述藥物的10-65%,
在4小時內釋放全部所述藥物的20-80%,
在6小時內釋放全部所述藥物的30-95%,并且
在8小時內釋放全部所述藥物的50%或更多。
14.如權利要求13所述的用于控制釋放的藥物組合物,
其中根據KP?VIII的“36.釋放測試方法”的方法2(槳法),在500mL水中在
50rpm下測試的所述藥物組合物的釋放模式表現為:
在1小時內釋放全部所述藥物的10-40%,
在2小時內釋放全部所述藥物的15-50%,
在4小時內釋放全部所述藥物的30-75%,
在6小時內釋放全部所述藥物的50-90%,并且
在8小時內釋放全部所述藥物的70%或更多。
15.如權利要求1-4中任一項所述的用于控制釋放的藥物組合物,
其中所述核心材料和所述聚合物包衣層還包含選自糖、糖醇、聚合物材料、
著色劑、芳香劑、甜味劑、表面活性劑、潤滑劑、穩定劑、抗氧化劑、發
泡劑、石蠟、蠟和增塑劑中的一種或多種。
16.如權利要求15所述的用于控制釋放的藥物組合物,
其中所述增塑劑是選自乙酰基檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸
三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、丙二醇、三乙酸甘油酯、
聚乙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、鯨蠟醇、
硬脂醇和十八醇十六醇混合物中的一種或多種。
17.如權利要求1-4中任一項所述的用于控制釋放的藥物組合物,
其中所述藥物組合物是口服制劑。
18.如權利要求17所述的用于控制釋放的藥物組合物,
其中所述口服制劑是口腔崩解片劑、咀嚼片劑、膠囊劑、一般片劑、顆粒
劑或糖漿劑。

說明書

用于哌醋甲酯的控制釋放的藥物組合物

技術領域

本發明涉及用于哌醋甲酯的控制釋放的藥物組合物。

背景技術

控釋制劑(release?controlled?formulation)是指用于在一段長的時間(例如
6-24小時)內,以控制的方式(例如以持續的方式或以脈沖的方式)釋放生物
學活性成分(例如藥物)的藥物遞送體系。所述控釋制劑是有利的,其可以不
那么頻繁的服用,并保持藥物在血流中更穩定的水平。此外,其可以通過
在特定時間的脈沖型釋放表現出期望的血液水平模式。這樣,控釋制劑可
以按照需要優化藥物的血液水平,使其功效最大化,并降低由藥物的瞬時
釋放(instant?release)引起的副作用。此外,其可以通過控制給藥間隔來改善
患者的便利性。

已開發并投入使用了多種用于控制釋放的藥物遞送系統,包括Alza’s
口腔滲透釋放系統(OROS)。然而,基于單一系統的制劑通常由于特定因
素或組分的出現或缺乏而導致整個系統的破壞,其可能通過藥物的瞬時釋
放而引起嚴重的副作用。

哌醋甲酯是作用于交感神經,主要是中樞神經系統的精神興奮藥。其
通常用于治療最常在六歲或六歲以上的兒童和青少年中診斷的注意力缺陷
伴多動障礙(ADHD)。通常一天服用兩次(在上午和午飯前)。但是由于此類
患者經常忘記在午飯時間服用該藥物或者不希望被知道患有該病癥,因此
優選可以一天服用一次的持續釋放(sustained-release)制劑。

一些現有的持續釋放技術采用多顆粒改進釋放(modified?release)系統,
包括哌醋甲酯的速釋(immediate-release)顆粒和改進釋放顆粒的組合。所形
成的速釋顆粒在藥物層外不具有聚合物包衣,以便于藥物的快速釋放。然
而,由于不存在聚合物包衣,藥物的苦味無法得到掩蔽,因此它們不適用
于在口中崩解的制劑,例如口腔崩解片劑、咀嚼片劑等。

因此,需要用于控制釋放的組合物,其能夠穩定地控制哌醋甲酯的釋
放模式(release?pattern),并且在暴露于口腔環境時能夠在預定的時間內掩蔽
哌醋甲酯的苦味。

發明內容

技術問題

本發明旨在提供用于控制釋放的組合物,其能夠控制哌醋甲酯的釋放
模式。

本發明還旨在提供用于哌醋甲酯的控制釋放的口服制劑。

本發明還旨在提供用于哌醋甲酯的控制釋放的口腔崩解制劑。

技術方案

在一個一般方面,本發明提供用于控制釋放的藥物組合物,其包含多
個用于控制釋放的顆粒,所述多個用于釋放的顆粒包含含有哌醋甲酯的核
心材料和形成于所述核心材料上用于控制釋放的聚合物包衣層,其中所述
多個用于控制釋放的顆粒在所述聚合物包衣層中的聚合物的組成方面相
同,但是基于所述用于控制釋放的聚合物包衣層的平均厚度而被分成兩組
或更多組。

有益效果

本發明的用于控制釋放的藥物組合物能夠按照需要控制包含于所述核
心材料中的哌醋甲酯的釋放模式,并且在暴露于口腔環境時能夠在預定的
時間內掩蔽哌醋甲酯的苦味。此外,所述組合物適用于多種類型的口服制
劑,尤其是口腔崩解片劑。

發明方式

根據本發明的一實施方案,用于哌醋甲酯的控制釋放的藥物組合物包
含多個用于控制釋放的顆粒,所述多個顆粒包含含有哌醋甲酯的核心材料
和形成于所述核心材料上的用于控制釋放的聚合物包衣層,其中所述多個
用于控制釋放的顆粒在所述聚合物包衣層中的聚合物的組成方面相同,但
是基于所述用于控制釋放的聚合物包衣層的平均厚度而被分成兩組或更多
組。

在另一實施方案中,所述用于控制釋放的聚合物包衣層可以視需要包
括單層或兩層或更多層。通過以單層或兩層或更多層的形式形成所述包衣
層,可以更加多變地控制藥物釋放模式。當所述聚合物包衣層包括兩層或
更多層時,每一層在所述聚合物的組成方面可以相同或不同。例如,所述
用于控制釋放的聚合物包衣層可以由2-5層形成,并且每一層在所述聚合
物的組成方面可以相同或不同。

本發明的用于控制釋放的藥物組合物能夠按照需要控制包含于所述核
心材料中的藥物組分的釋放模式,并且在例如暴露于口腔環境時能夠在預
定的時間(特別是1分鐘或更長,特別是3分鐘或更長)內掩蔽哌醋甲酯的苦
味。

所述哌醋甲酯可以是游離堿形式的哌醋甲酯、哌醋甲酯的藥學可接受
的鹽、哌醋甲酯的異構體或其混合物。在一實施方案中,所述哌醋甲酯可
以是哌醋甲酯鹽酸鹽。

如本文所用的“顆粒組”全部指具有相同的平均厚度的包衣層的顆粒
的組合、混合物或組。每一組的顆粒可以自身組合或者隨機地與其它顆粒
組的顆粒混合。

如本文所用的“控制釋放”指按照需要控制所包含的生物活性成分的
釋放模式的狀態,并且包括控釋、持續釋放、延長釋放、脈沖釋放或其組
合。

在一實施方案中,用于控制釋放的每一顆粒組的顆粒包含核心材料和
形成于所述核心材料上的聚合物包衣層。所述核心材料包含哌醋甲酯。每
一顆粒組的聚合物包衣層在所述聚合物的組成方面相同,但是在其平均厚
度方面不同。相應地,由于包含于所述核心材料中的哌醋甲酯的釋放模式
取決于所述聚合物包衣層的種類、組成和包衣厚度而不同,因此將顆粒組
進行組合可以實現期望的釋放模式。

在一實施方案中,所述用于控制釋放的顆粒還可以包含一種或多種選
自在所述聚合物包衣層內的底包衣(sub-coating)和在所述聚合物包衣層外
的外包衣(over-coating)的包衣。所述底包衣或外包衣的作用是在幾乎不影響
或不影響所述藥物的控制釋放的情況下提供或改進各種附加目的,例如穩
定或保護所述制劑、著色、掩蔽苦味等。

包含哌醋甲酯的核心材料

在一實施方案中,所述核心材料可以是哌醋甲酯或者與惰性材料混合
的哌醋甲酯。更具體地,所述核心材料可以是哌醋甲酯本身、其表面用生
物惰性材料包衣的哌醋甲酯、摻入多孔惰性材料中的哌醋甲酯或者用惰性
材料制粒或顆粒化的哌醋甲酯。

在一實施方案中,可以使用包衣機、流動包衣機、流化床加工器
(fluidized?bed?processor)、流動制粒機、制粒機、混合器等來制備所述核心
材料。對所述核心材料的形狀、大小和尺寸偏差沒有特別限制。然而,在
一實施方案中,所述核心材料可以具有球形或近球形的形狀以供均勻包衣。

在一實施方案中,所述核心材料的直徑可以為10-3000μm,特別是
50-1500μm,更特別是80-1000μm。在另一實施方案中,當制備口腔崩解
片劑或咀嚼片劑時,為了將在口腔中的異物感降至最小,可以使用直徑為
80-500μm的顆粒,但不特別限于此。

可以使用粒度分析儀、顯微鏡或圖像分析儀來測定所述核心材料的直
徑。可以通過粒徑的標準偏差來表示所述核心材料的直徑偏差。所述直徑
偏差表示偏離平均粒徑的程度。所述直徑偏差越小,則可以得到越均勻的
包衣厚度。由于所述藥物的活性成分得以均勻釋放,因此具有越均勻的包
衣厚度,則越容易得到可重現的結果。在一實施方案中,所述核心材料的
尺寸偏差可以是1-200μm,特別是1-100μm,更特別是1-50μm。

當哌醋甲酯本身滿足核心材料的上述要求時,則可以不使用生物惰性
材料。然而,當該藥物是細粉形式、具有多種形狀或具有大的藥物粉末尺
寸偏差時,其可能不適合作為制備所述用于控制釋放的顆粒的核心材料。
在這種情況下,例如可以使用GPCG-1轉子系統、通過濕法擠出或干法擠
出或滾圓、通過制粒等,將該藥物制備成球形或近球形或者足以供單獨或
與惰性材料聯合包衣的大小。

在本發明的一實施方案中,可以通過將哌醋甲酯摻入到球形或近球形
多孔材料中來制備所述核心材料。例如,可以將哌醋甲酯摻入到離子交換
樹脂、二氧化硅(如Rhodia?Silica?Korea’s?Zeosil或Tixosil)或其它多孔賦形
劑中。

在另一實施方案中,可以通過在球形或近球形的惰性種子上包覆哌醋
甲酯來制備所述核心材料。例如,可以在糖球上包覆哌醋甲酯,所述糖球
例如nonpareil?sugar(其為加工成常規大小的球的惰性糖)、球形微晶纖維素
(例如CelphereTM(Asahi?Kasei))等。當以這種方式制備所述核心材料時,可
以將哌醋甲酯溶于水、有機溶劑或其溶劑混合物中,然后通過噴霧包衣。

所述球形種子的直徑可以為10-3000μm,特別是50-1500μm,更特別
是80-1000μm。在另一實施方案中,當制備口腔崩解片劑或咀嚼片劑時,
為了將在口腔中的異物感降至最小,可以使用直徑為80-500μm的顆粒,
但不特別限于此。

可以以基于所述核心材料重量的20-100wt%的量將哌醋甲酯包含于所
述核心材料中。特別地,在通過在種子上包覆哌醋甲酯來制備所述核心材
料的情況下,該藥物的量可以是基于所述核心材料重量的20-80wt%,但不
特別限于此。

當制備所述核心材料時,可以使用多種生物惰性成分用于多種附加目
的,例如包衣效率、藥物穩定性、外觀、顏色、保護、維持、結合、性能
改進、制備方法改進、附加控制釋放等。所述生物惰性成分可以包括糖、
糖醇、聚合物材料、著色劑、芳香劑、甜味劑、表面活性劑、潤滑劑、穩
定劑、抗氧化劑、發泡劑、石蠟、蠟、增塑劑等。本領域技術人員可以容
易地實現生物惰性材料的選擇和使用以及將其摻入到所述核心材料中,并
且可以對其進行多樣地變化。例如,當制備所述核心材料時,可以將所述
生物惰性材料與哌醋甲酯混合。

在所述生物惰性成分中,所述聚合物材料可以對哌醋甲酯的釋放具有
附加作用。在不同情形下,其可以對哌醋甲酯的釋放幾乎沒有作用或具有
微不足道的作用。

對哌醋甲酯的釋放的附加作用意指:盡管所述用于控制釋放的聚合物
包衣層主要控制釋放,但包含于所述核心材料中的聚合物材料也附加地影
響該藥物的釋放。在這種情況下,當使用包含所述聚合物材料和哌醋甲酯
的核心材料進行體外釋放測試時,獲得與僅包含哌醋甲酯的核心材料不同
的釋放模式。在用僅包含哌醋甲酯的核心材料難以獲得有效的控制釋放的
情況下,或者期望在減少所述用于控制釋放的聚合物包衣層的平均厚度的
同時實現相當的作用的情況下,加入這樣的聚合物材料以補充控制釋放。
特別地,所述聚合物材料可以是水不溶性聚合物、腸溶聚合物等。

同樣地,所述對哌醋甲酯的釋放幾乎沒有作用或具有微不足道的作用
意指包含于所述含有哌醋甲酯的核心材料中的聚合物材料對該藥物的釋放
幾乎沒有作用。在這種情況下,當使用包含所述聚合物材料和哌醋甲酯的
核心材料進行體外釋放測試時,與僅包含哌醋甲酯的核心材料相比,釋放
模式在時間上的改變在±10%以內。也就是說,與僅包含哌醋甲酯的核心材
料相比,包含所述聚合物材料和哌醋甲酯的核心材料表現出相同或相似的
釋放模式。特別地,所述聚合物材料可以是水溶性聚合物,例如羥丙基甲
基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。

在一實施方案中,包含于所述核心材料中的聚合物材料可以是選自氨
基甲基丙烯酸酯(amino?methacrylate)共聚物、聚丙烯酸酯分散體30%、甲基
丙烯酸共聚物、羧甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸纖維素、丙酸纖維素、
乙酸纖維素丙酸酯、乙酸纖維素丁酸酯、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、三乙
酸纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丁酯、
聚甲基丙烯酸異丁酯、聚甲基丙烯酸己酯、聚甲基丙烯酸異癸基甲酯、聚
甲基丙烯酸月桂酯、聚甲基丙烯酸苯酯、聚丙烯酸十六酯、聚丙烯酸異丙
酯、聚丙烯酸異丁酯、聚丙烯酸十八酯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、羥乙基
纖維素、聚葡萄糖、聚丙烯酸、卡波姆、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲
基纖維素、羥丙基纖維素、瓊脂、角叉菜膠、黃原膠、羥丙基甲基纖維素、
聚乙二醇、蟲膠、聚丙二醇、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯代
三甲基銨乙酯(ethyl?acrylate-methyl?methacrylate-
chlorotrimethylammoniumethyl?methacrylate)共聚物、甲基丙烯酸甲酯-丙烯
酸乙酯共聚物和甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙
酯共聚物中的一種或多種。

用于控制釋放的聚合物包衣層

在本發明的一實施方案中,所述用于控制釋放的聚合物包衣層包覆在
所述核心材料上,并起到控制藥物釋放的作用。可以通過使用一般包衣機、
流動包衣機、流化床加工器、流動制粒機等來包覆所述核心材料,形成所
述用于控制釋放的聚合物包衣層。所述聚合物包衣層可以包含一種或多種
聚合物。

如本文所用,所述顆粒組的“平均厚度”指隨機地選自每一顆粒組的
用于控制釋放的聚合物包衣層的10個顆粒的平均厚度。通過使用掃描電子
顯微鏡(SEM)觀察所述顆粒的斷裂面來測量平均厚度。例如可以通過釋放測
試來測試所制備的用于控制釋放的顆粒的釋放模式。

在本發明的一實施方案中,所述用于控制釋放的聚合物包衣層的聚合
物材料可以是選自水不溶性聚合物、水溶性聚合物、腸溶聚合物和胃溶聚
合物中的一種或多種。特別地,所述聚合物材料可以是一種或多種水不溶
性聚合物材料,或者一種或多種水不溶性聚合物與一種或多種選自水不溶
性聚合物、水溶性聚合物、腸溶聚合物和胃溶聚合物的聚合物材料的組合。
在本發明的一實施方案中,可以包含一種或多種水不溶性聚合物以遞送持
續釋放藥物。取決于期望的藥物或劑型的釋放模式,使用所述聚合物材料
的組合以充分地結合具有特定性質的聚合物。

在一實施方案中,所述水不溶性聚合物材料可以是選自水不溶性纖維
素醚和水不溶性丙烯酸系共聚物中的一種或多種。例如,包括乙基纖維素、
丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯代三甲基銨乙酯共聚物、甲基丙
烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物(如EudragitNE30D、EudragitNE40D或
EudragitNM30D)、聚乙酸乙烯酯(如KollicoatSR30D)等。所述丙烯酸乙
酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯代三甲基銨乙酯共聚物可以以
8.85-11.96%(如EudragitRL)或4.48-6.77%(如EudragitRS)的量包含季氨
基甲基丙烯酸酯(ammonio?methacrylate)單元。

在一實施方案中,所述水溶性聚合物材料可以是選自水溶性纖維素醚、
水溶性聚乙烯基衍生物和烯烴氧化物聚合物(alkylene?oxide?polymer)中的一
種或多種。例如,包括甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、
聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙二醇等。

在一實施方案中,所述腸溶聚合物可以是選自腸溶纖維素衍生物、腸
溶丙烯酸系共聚物、腸溶馬來酸丙烯酸系共聚物(maleic?acrylic?acid-based?
copolymer)和腸溶聚乙烯基衍生物中的一種或多種。例如,包括乙酸羥丙基
甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥甲基乙基纖維
素鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素琥珀酸酯、乙酸
纖維素馬來酸酯、苯甲酸纖維素鄰苯二甲酸酯、丙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、
甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、乙基羥乙基纖維素鄰苯二
甲酸酯、苯乙烯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-
甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯-苯乙烯-丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-丙烯
酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-
丙烯酸辛酯共聚物、乙酸乙烯酯-馬來酸酐共聚物、乙烯-馬來酸酐共聚物、
乙烯基丁醚-馬來酸酐共聚物、丙烯腈-丙烯酸甲酯-馬來酸酐共聚物、丙烯
酸丁酯-苯乙烯-馬來酸酐共聚物、聚乙烯醇鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醇縮醛鄰
苯二甲酸酯(polyvinyl?acetal?phthalate)、聚丁酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、聚乙
酸乙烯酯縮醛鄰苯二甲酸酯(polyvinyl?acetate?acetal?phthalate)等。

在一實施方案中,所述胃溶聚合物可以是選自胃溶聚乙烯基衍生物和
胃溶丙烯酸系共聚物中的一種或多種。例如,包括聚乙烯醇縮醛二乙氨基
乙酸酯(polyvinyl?acetal?diethylamino?acetate)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸
丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物(如Eudragit?E)等。

在本發明的一實施方案中,所述用于控制釋放的聚合物包衣層的聚合
物可以是丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯代三甲基銨乙酯共聚
物(以8.85-11.96%或4.48-6.77%的量包含季氨基甲基丙烯酸酯單元)、甲基
丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物、乙基纖維素(如EudragitNE30D、Eudragit
NE40D或EudragitNM30D)、聚乙酸乙烯酯(如KollicoatSR30D)等,更具
體地,所述聚合物可以是丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯代三甲
基銨乙酯共聚物(以4.48-6.77%的量包含季氨基甲基丙烯酸酯單元)。

當形成所述用于控制釋放的聚合物包衣層時,可以加入多種材料用于
多種附加目的,例如包衣效率,藥物穩定性、外觀、顏色、保護、維持、
結合、性能改進、制備方法改進、附加控制釋放等等。所述添加劑材料可
以包括糖、糖醇、著色劑、芳香劑、甜味劑、表面活性劑、潤滑劑、穩定
劑、抗氧化劑、發泡劑、石蠟、蠟、消泡劑、增塑劑等。本領域技術人員
可以容易地實現所述添加劑材料的選擇和使用以及其在所述核心材料上的
包覆,并且可以對其進行多樣地變化。

在一實施方案中,包含于所述核心材料和所述用于控制釋放的聚合物
包衣層中的增塑劑可以是乙酰基檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬
酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、丙二醇、三乙酸甘油酯、聚乙二醇、鄰苯二甲
酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、鯨蠟醇、硬脂醇、十八醇十六
醇混合物等,但不限于此。特別地,可以使用鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二
甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯等。所述增塑劑的含量可以為
基于所述聚合物干重的0-60wt%。

在一實施方案中,包含于所述核心材料和所述用于控制釋放的聚合物
包衣層中的潤滑劑可以是硬脂酸、山崳酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、硬脂
酸鎂、硬脂酸鈣、二氧化硅、滑石、硅酸鎂等,但不限于此。所述潤滑劑
的含量可以為基于所述聚合物干重的0.001-300wt%。當所述潤滑劑的含量
低于0.001wt%時,助流或抗粘效果可能不足。同樣,當其超過300wt%時,
加入所述潤滑劑可能導致效率降低。

所述用于控制釋放的顆粒的平均直徑為30-3500μm,特別是50-2000
μm,更特別是100-1500μm。在另一實施方案中,當制備口腔崩解片劑或
咀嚼片劑時,為了將在口腔中的異物感降至最小,可以使用直徑為100-800
μm的顆粒,但不特別限于此。

在一實施方案中,所述用于控制釋放的顆粒還可以包含一種或多種選
自在所述聚合物包衣層內的底包衣和在所述聚合物包衣層外的外包衣的包
衣。所述底包衣或外包衣的作用是在幾乎不影響或不影響所述藥物的控制
釋放的情況下提供或改進各種附加目的,例如穩定或保護藥物、包含藥物
的顆粒或最終制劑,著色,掩蔽苦味等。所述底包衣或外包衣可以包含糖、
糖醇、聚合物材料、著色劑、芳香劑、甜味劑、表面活性劑、潤滑劑、穩
定劑、發泡劑、石蠟、蠟、增塑劑、抗氧化劑等。

用于控制釋放的顆粒組

可以通過改變所述包衣材料的量來獲得包含于所述聚合物包衣層中的
聚合物相同而所述包衣層的平均厚度不同的顆粒組。由于所述聚合物包衣
層的厚度改變導致藥物的釋放模式改變,因此可以用具有不同包衣層厚度
的顆粒組的組合來控制藥物的釋放模式。也就是說,在制備了具有不同平
均厚度的顆粒組并模擬了顆粒組的各種組合的藥物釋放后,可以獲得提供
期望的藥物釋放模式的特定的顆粒組的組合。所述特定的顆粒組可以是兩
組、三組、四組或更多的顆粒組。

在本發明的一實施方案中,所述用于控制釋放的顆粒組的數量可以是
二或更多,特別是二或三。

在一實施方案中,當所述用于控制釋放的顆粒組的數量為二時,第一
顆粒組的平均包衣層厚度可以為1-120μm,并且第二顆粒組的平均包衣層
厚度可以為10-250μm。可以逐漸增加每一顆粒組的平均包衣層厚度。特別
地,所述第一顆粒組的平均包衣層厚度可以為2-80μm,并且所述第二顆粒
組的平均包衣層厚度可以為10-120μm。更特別地,所述第一顆粒組的平均
包衣層厚度可以為2-60μm,并且所述第二顆粒組的平均包衣層厚度可以為
20-100μm。所述第一顆粒組與所述第二顆粒組的平均包衣層厚度的差值可
以是5-240μm,特別是10-100μm。

在另一實施方案中,當所述用于控制釋放的顆粒組的數量是三時,第
一顆粒組的平均包衣層厚度可以為1-120μm,第二顆粒組的平均包衣層厚
度可以為5-200μm,并且第三顆粒組的平均包衣層厚度可以為10-250μm。
可以逐漸增加每一顆粒組的平均包衣層厚度。更特別地,當所述用于控制
釋放的顆粒組的數量是三時,所述第一顆粒組的平均包衣層厚度可以為
2-90μm,所述第二顆粒組的平均包衣層厚度可以為5-120μm,并且所述第
三顆粒組的平均包衣層厚度可以為10-150μm。更特別地,當所述用于控制
釋放的顆粒組的數量是三時,所述第一顆粒組的平均包衣層厚度可以為
2-30μm,所述第二顆粒組的平均包衣層厚度可以為30-60μm,并且所述第
三顆粒組的平均包衣層厚度可以為45-90μm。

所述第一顆粒組與所述第二顆粒組的平均包衣層厚度的差值可以是
5-190μm,特別是10-70μm,并且所述第二顆粒組與所述第三顆粒組的平
均包衣層厚度的差值可以是5-240μm,特別是10-80μm。

在包含于每一顆粒組中的聚合物的組成在聚合物類型及其組成比例方
面相同的情況下,可以一次大規模制備包衣溶液,因為所述包衣溶液是相
同的。此外,由于可以在進行制備時獲得期望的顆粒組,因此可以通過單
批次的制備獲得多種顆粒組。在另一種情況下,在制備了具有較小包衣層
厚度的顆粒組后,一些顆粒可以用作用于制備具有較大包衣層厚度的顆粒
組的種子。由于縮短了包覆第二顆粒組所需的時間,因此這種方式可以縮
短制備時間。

在另一實施方案中,所述用于控制釋放的聚合物包衣層可以包括兩層
或更多層。當所述包衣層包括兩層或更多層時,可以更多樣地控制所述藥
物釋放模式。當所述顆粒被包覆入兩層或更多層時,每一層的聚合物組成
可以相同或不同。例如,所述用于控制釋放的聚合物包衣層可以包括2-5
層,并且每一層的聚合物組成可以部分或完全不同。在所述聚合物包衣層
包括兩層或更多層的情況下,每一顆粒組的所有層或一些層的平均厚度可
以不同。

在另一實施方案中,可以使用具有不同直徑的芯來制備用于控制釋放
的顆粒組,以防止在將所選的顆粒組進行組合時,由于其平均直徑的大的
差異而可能發生顆粒組的不均勻混合。例如,如果與第二和第三顆粒組相
比,第一顆粒組的平均直徑較小,則可以使用直徑較大的種子作為藥物核
來制備所述第一顆粒組,然后在其上形成所述聚合物包衣層。由于減少了
平均直徑的相對差異,這種方式可以避免顆粒組的不均勻混合。

在一實施方案中,當所述用于控制釋放的顆粒組的數量是三時,根據
韓國藥典第八版(KP?VIII)的“36.釋放測試方法”的方法2(槳法)在500mL
水中在50rpm下測試的每一顆粒組的藥物釋放模式表現為:

包含于所述第一顆粒組中的藥物在1小時內的釋放為70wt%或更多,

包含于所述第二顆粒組中的藥物在1小時內的釋放為30wt%或更少,
并且在6小時內的釋放為70wt%或更多,并且

包含于所述第三顆粒組中的藥物在2小時內的釋放為30wt%或更少,
并且在8小時內的釋放為70wt%或更多。

除了所述聚合物包衣層的厚度之外,所述顆粒組的重量比也可能導致
不同的釋放模式。在本發明的一實施方案中,當所述用于控制釋放的顆粒
組的數量為三時,所述第一顆粒組∶所述第二顆粒組∶所述第三顆粒組的
重量比可以是1∶0.1-10∶0.1-10,特別是1∶0.2-8∶0.2-8,更特別是1∶0.5-6∶
1-8。既然可以改變所述平均包衣層厚度以獲得期望的釋放模式,那么也可
以相應地改變所述重量比。

根據KP?VIII的“36.釋放測試方法”的方法2(槳法)在500mL水中在
50rpm下測試的含有顆粒組的組合的藥物組合物的釋放模式可以表現為:

(a)在1小時內釋放全部藥物的5-50%,

(b)在2小時內釋放全部藥物的10-65%,

(c)在4小時內釋放全部藥物的20-80%,

(d)在6小時內釋放全部藥物的30-95%,并且

(e)在8小時內釋放全部藥物的50%或更多。

特別地,根據KP?VIII的“36.釋放測試方法”的方法2(槳法)在500mL
水中在50rpm下測試的含有顆粒組的組合的藥物組合物的釋放模式可以表
現為:

(a)在1小時內釋放全部藥物的10-40%,

(b)在2小時內釋放全部藥物的15-50%,

(c)在4小時內釋放全部藥物的30-75%,

(d)在6小時內釋放全部藥物的50-90%,并且

(e)在8小時內釋放全部藥物的70%或更多。

在這種情況下,由于一些藥物在給藥1小時內釋放,因此可以在早期
達到藥效。此外,由于所述藥物緩慢釋放8小時,因此僅在上午給藥一次,
所述藥效就可以持續約12小時。這意味著,如果患者在約上午8點服藥,
則所述藥效持續至下午8點。因此,只需要一天給藥一次,所述藥效在患
者醒著時持續。

制劑

本發明進一步提供包含用于控制釋放的藥物組合物的口服制劑。可以
將所述口服制劑制備成多種類型而沒有特別限制。在一實施方案中,所述
口服制劑可以是膠囊劑、一般片劑、雙層片劑、咀嚼片劑、口腔崩解片劑、
干糖漿劑、糖漿劑、膠凍劑、顆粒劑等。當制備所述口服制劑時,可以加
入作為添加劑的賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、芳香劑、甜
味劑、表面活性劑、穩定劑、發泡劑、抗氧化劑等。

在一實施方案中,可以通過與諸如潤滑劑、賦形劑等添加劑混合,然
后裝入硬膠囊中來將所述用于控制釋放的藥物組合物制備成硬膠囊劑。或
者,可以通過與賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、芳香劑、甜
味劑等共同壓制來將所述用于控制釋放的藥物組合物制備成一般片劑。可
以將所述用于控制釋放的藥物組合物與賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、
著色劑、芳香劑、甜味劑等一同制備成咀嚼片劑。此外,還可以將所述用
于控制釋放的藥物組合物均勻分散于糖漿中,并且所述用于控制釋放的藥
物組合物中的哌醋甲酯可能在儲存過程中不在糖漿中釋放,其適合用作糖
漿劑。

必要時,可以將所述用于控制釋放的藥物組合物制備成便于患者服用
的口腔崩解片劑。在這種情況下,由于一天給藥一次就可以保持藥效并且
不需要飲水服用,該持續釋放口腔崩解片劑的患者便利性得到最大化。例
如,可以使用已知的口腔崩解片劑技術(如WOWTAB、Zydis、OraSolv、
DuraSolv、QuickSolv、FlashTab、AdvaTab、Lyoc、FlashDose、Frosta
等)來制備所述口腔崩解片劑。

特別地,所述用于控制釋放的藥物組合物可以是膠囊劑或片劑。特別
地,其可以是口腔崩解片劑。當制備片劑時,需要適當地調整壓縮壓力以
避免對所述用于控制釋放的藥物組合物的聚合物包衣層造成損傷。或者,
可以包含可用作緩沖劑的物質以避免對所述包衣層造成損傷。在口腔崩解
片劑的情況下,由于所述片劑在口腔中停留一段時間,因此需要掩蔽哌醋
甲酯的苦味。僅使用甜味劑或芳香劑可能不足以掩蔽該苦味。在這種情況
下,包覆于所述核心材料上的顆粒可能適當地用于此目的。

可以通過直接壓制(即未經制粒而直接壓制所述用于控制釋放的藥物
組合物與賦形劑),或者通過制粒(即制備顆粒,然后將所述藥物組合物與諸
如潤滑劑的賦形劑混合,然后進行壓制)來制備多種類型的片劑。或者,可
以在與賦形劑混合后將所述用于控制釋放的組合物制粒,然后按照混合后
方法壓制成片劑。

本發明的制劑可以包含每單位劑量2-60mg的哌醋甲酯,并且可以一
天服用一至三次。

現在描述實施例及實驗。以下實施例及實驗僅為了說明性目的,而并
非意圖限制本發明的范圍。

實施例

以下分析了在下列實施例中制備的制劑的性質。

釋放測試

根據韓國藥典第八版(KP?VIII)的“36.釋放測試方法”的方法2(槳法)進
行顆粒劑、片劑、膠囊劑、咀嚼片劑和口腔崩解片劑的活性成分的釋放測
試。使用pH?1.2緩沖液、pH?4.0緩沖液、pH?6.8緩沖液或三蒸水(triple?
distilled?water)作為釋放溶液。

使用高效液相色譜(HPLC)用于分析。為了分析哌醋甲酯,使用溶于1L
水中的1.64g無水乙酸鈉(用乙酸平衡至pH?4.0)、乙腈和甲醇的1∶1∶2(v/v/v)
混合物作為流動相。使用USP?L10柱(填充有氰基硅膠(cyano-silica?gel),250
×4.6mm),并在210nm的檢測波長,1.5mL/min的流速和50μL的樣品體
積下測量8分鐘。在約4.4分鐘的保留時間觀察到藥物峰。

含量分析

以下分析了顆粒劑、片劑、膠囊劑、咀嚼片劑和口腔崩解片劑中所包
含的活性成分的含量。將包含所述活性成分的顆粒劑、片劑、膠囊劑、咀
嚼片劑或口腔崩解片劑加入到用于釋放測試的流動相中。通過搖動混合,
然后離心該混合物。過濾上清液并稀釋以得到測試溶液,通過HPLC分析
所述測試溶液。為了分析哌醋甲酯含量,使用在釋放測試中所用的流動相
作為流動相。使用USP?L10柱(填充有氰基硅膠,250×4.6mm),并在210nm
的檢測波長,1.5mL/min的流速和20μL的樣品體積下測量8分鐘。在約
4.4分鐘的保留時間觀察到藥物峰。

硬度測量

使用8M硬度測試器(8?M,Dr.Schleuniger,Switzerland)測量片劑、咀嚼
片劑和口腔崩解片劑的硬度。對至少6個樣品進行測量并取平均值。

崩解測試

對志愿者進行口腔崩解片劑的口腔崩解測試。隨機選擇志愿者并要求
其漱口。將所述片劑置于志愿者的舌上,然后使用秒表測量崩解時間。允
許志愿者在不咀嚼的情況下用他/她的舌頭將所述口腔崩解片移動至腭或
者使其滾動。記錄所述片劑崩解使其可以隨唾液吞咽的時間。

<實施例1>包含哌醋甲酯的核心材料(芯1)的制備

將哌醋甲酯鹽酸鹽(850g)、滑石(24g)和羥丙基甲基纖維素(HPMC,48.5
g)溶于水(4800g)中以制備包衣溶液。將微晶纖維素CP102(106-212μm,
CelphereAsahi?Kasei,Japan,425g)裝入GPCG-1(Glatt,Germany)流動包
衣機(flow?coater)中。在通過底噴霧(bottom?spraying)將所制得的包衣溶液噴
霧時進行包衣,同時將產物溫度保持在29-35℃直至耗盡所述包衣溶液。
然后,在50℃下干燥后獲得包含哌醋甲酯的核心材料(1330g)。通過HPLC
測量的藥物含量為約65.4%。所得的核心材料絕大部分通過300μm篩。當
通過掃描電子顯微鏡(SEM)分析時,大多數顆粒的直徑為180-300μm。

重復相同的操作而獲得包含哌醋甲酯的核心材料(1339g)。通過HPLC
測量的藥物含量為約65.9%。所得的核心材料絕大部分通過300μm篩。當
通過SEM分析時,大多數顆粒的直徑為180-300μm。

<實施例2>包含哌醋甲酯的核心材料(芯2)的制備

將哌醋甲酯鹽酸鹽(850g)、滑石(24g)和HPMC(48.5g)溶于水(4800g)
中以制備包衣溶液。將微晶纖維素CP203(150-300μm,CelphereAsahi?
Kasei,Japan,425g)裝入GPCG-1流動包衣機中。在通過底噴霧將所制得
的包衣溶液噴霧時進行包衣,同時將產物溫度保持在29-35℃直至耗盡所
述包衣溶液。然后,在50℃下干燥后獲得包含哌醋甲酯的核心材料(1335
g)。通過HPLC測量的藥物含量為約65.0%。所得的核心材料絕大部分通過
425μm篩。當通過SEM分析時,大多數顆粒的直徑為200-400μm。

<實施例3>包含哌醋甲酯的核心材料(芯3)的制備

將哌醋甲酯鹽酸鹽(392g)和AvicelPH101(208g)裝入配備有轉子
GPCG-1流化床加工器中。然后,通過在1400rpm下運行該轉子的同時噴
水(500g)來制備球形顆粒。當制備了大小為150-300μm的球形顆粒時,停
止噴霧,并在50℃下將所述顆粒干燥10分鐘。停止旋轉,然后在對流加
熱爐中將產物干燥8小時,然后過篩。獲得大小為150-300μm的顆粒(438
g)。通過HPLC測量的藥物含量為約64.9%。

<實施例4>用于控制釋放的顆粒A的制備

將EudragitRS?100(Degussa,65g)溶于乙醇(468g)和水(155g)的混合
溶劑中,并加入滑石(19.6g)以制備包衣溶液。將實施例1中制備的核心材
料(芯1,500g)裝入流動包衣機中。在通過底噴霧將所制得的包衣溶液噴霧
時進行包衣,同時將產物溫度保持在26-32℃直至耗盡所述包衣溶液。然
后,在干燥后獲得用于控制釋放的顆粒(572g)。通過HPLC測量的藥物含
量為約54.5%。

以基于所述包含哌醋甲酯的核心材料的約13%的量涂覆用于控制釋放的
聚合物。通過SEM觀察斷裂面時,所述聚合物包衣層的厚度為9.6±5.0μm。

<實施例5>用于控制釋放的顆粒B的制備

將EudragitRS?100(Degussa,40g)溶于乙醇(288g)和水(95g)的混合
溶劑中,并加入滑石(12g)以制備包衣溶液。將實施例2中制備的核心材料
(芯2,500g)裝入流動包衣機中。在通過底噴霧將所制得的包衣溶液噴霧時
進行包衣,同時將產物溫度保持在26-32℃直至耗盡所述包衣溶液。然后,
在干燥后獲得用于控制釋放的顆粒(543g)。通過HPLC測量的藥物含量為
約58.4%。

以基于所述核心材料的約8%的量涂覆用于控制釋放的聚合物。通過
SEM觀察斷裂面時,所述聚合物包衣層的厚度為8.4±5.2μm。

<實施例6>用于控制釋放的顆粒C的制備

將EudragitRS?100(Degussa,575g)溶于乙醇(4140g)和水(1376g)的
混合溶劑中,并加入滑石(173g)以制備包衣溶液。將實施例1中制備的核
心材料(芯1,500g)裝入流動包衣機中。在通過底噴霧將所制得的包衣溶液
噴霧時進行包衣,同時將產物溫度保持在26-32℃直至耗盡所述包衣溶液。
然后,在干燥后獲得用于控制釋放的顆粒(1210g)。通過HPLC測量的藥物
含量為約26.2%。

以基于所述包含哌醋甲酯的核心材料的約115%的量涂覆用于控制釋放的
聚合物。通過SEM觀察斷裂面時,所述聚合物包衣層的厚度為55.8±6.8μm。

<實施例7>用于控制釋放的顆粒D的制備

將EudragitRS?100(Degussa,1250g)溶于乙醇(9000g)和水(2990g)的
混合溶劑中,并加入滑石(377g)以制備包衣溶液。將實施例1中制備的核
心材料(500g)裝入流動包衣機中。在通過底噴霧將所制得的包衣溶液噴霧
時進行包衣,同時將產物溫度保持在26-32℃直至耗盡所述包衣溶液。然
后,在干燥后獲得用于控制釋放的顆粒(2080g)。通過HPLC測量的藥物含
量為約15.0%。

以基于所述包含哌醋甲酯的核心材料的約250%的量涂覆用于控制釋放的
聚合物。通過SEM觀察斷裂面時,所述聚合物包衣層的厚度為79.7±7.4μm。

<實施例8>用于控制釋放的顆粒E的制備

將EudragitRS?100(Degussa,1500g)溶于乙醇(10800g)和水(3600g)
的混合溶劑中,并加入滑石(450g)以制備包衣溶液。將實施例1中制備的
包含哌醋甲酯的核心材料(500g)裝入流動包衣機中。在通過底噴霧將所制
得的包衣溶液噴霧時進行包衣,同時將產物溫度保持在26-32℃直至耗盡
所述包衣溶液。然后,在干燥后獲得用于控制釋放的顆粒(2370g)。通過
HPLC測量的藥物含量為約13.5%。

以基于所述包含哌醋甲酯的核心材料的約300%的量涂覆用于控制釋放的
聚合物。通過SEM觀察斷裂面時,所述聚合物包衣層的厚度為82.3±8.6μm。

表1中概括了實施例4-8中制備的用于控制釋放的顆粒。

【表1】


<實施例9>用于控制釋放的顆粒在水中的釋放測試

根據上述釋放測試方法測試在實施例4-8中制備的顆粒在水中的釋放
模式。精確稱量顆粒A以準備6個樣品(49.5mg),并根據槳法在50rpm下
在水(500mL)中測試12小時。通過將HPLC分析結果取平均值得到釋放曲
線。分別以46.2mg、103mg、180mg和200mg的量精確稱量顆粒B、C、
D和E,并以如上相同的方式進行測試。表2中給出了結果。

【表2】


<實施例10>顆粒組合1

分別以10.9mg、39.2mg和72mg的量將在實施例4-8中制備的顆粒
組A、C和D取六次,并根據槳法在50rpm下在水(500mL)中測試12小
時。表3中給出HPLC分析結果。使用顆粒組B(10.2mg)代替顆粒組A得
到相同的結果。

<實施例11>顆粒組合2

分別以17.3mg、36.1mg和60mg的量將在實施例4-8中制備的顆粒
組A、C和E取六次,并根據槳法在50rpm下在水(500mL)中測試12小時。
表3中給出HPLC分析結果。使用顆粒組B(16.1mg)代替顆粒組A得到相
同的結果。

【表3】



組合1表現出初始藥效,在給藥后1小時內釋放約20%的藥物。此外,
由于所述藥物緩慢釋放8小時,其表現出持續的藥效,僅在上午給藥一次
所述藥效就持續約12小時。這意味著,如果患者在約上午8點服藥,則所
述藥效持續至下午8點。因此,只需要一天給藥一次,所述藥效在患者醒
著時持續。

組合2表現出初始藥效,在給藥后1小時內釋放約35%的藥物。此外,
由于所述藥物緩慢釋放8小時,其表現出持續的藥效,僅在上午給藥一次
所述藥效就持續約12小時。

<實施例12>用于控制釋放的顆粒F、G和H的制備,顆粒組合

如表4中所述制備包含癸二酸二丁酯作為增塑劑的用于控制釋放的顆
粒F、G和H。除了加入所述增塑劑之外,操作與在實施例4-8中所述的相
同。表4中還給出通過SEM測量的聚合物包衣層的厚度和通過HPLC測量
的藥物含量。

【表4】


分別以11.5mg、24.1mg和64.3mg的量將制備的顆粒組F、G和H
取六次,并根據槳法在50rpm下在水(500mL)中測試12小時。表5中給出
HPLC分析結果。

【表5】

??釋放時間
??藥物釋放(%)
??1小時
??23.4
??2小時
??26.5
??4小時
??50.5
??6小時
??77.3
??8小時
??91.6

它們表現出初始藥效,在給藥后1小時內釋放約23.4%的藥物。此外,
由于所述藥物緩慢釋放8小時,其表現出持續的藥效,僅在上午給藥一次
所述藥效就持續約12小時。這意味著,如果患者在約上午8點服藥,則所
述藥效持續至下午8點。因此,只需要一天給藥一次,所述藥效在患者醒
著時持續。

<實施例13>口腔崩解片劑

將Mannogem?EZ(噴霧干燥的甘露醇,SPI,190g)與Advantose?FS?95
(噴霧干燥的果糖,SPI,10g)混合,并使用50%的蔗糖溶液(乙醇∶水=4∶6,
40g)制粒。使制得的顆粒通過600μm篩,并在50℃下在爐中干燥。將制
得的顆粒(118g)與實施例4-8中制得的顆粒A、C和D(分別為3.1g,11.3g
和20.6g,共35g)混合。進一步與崩解劑(Explotab,4.8g)和潤滑劑(2.4g)
混合,然后將該混合物壓制成561mg的口腔崩解片劑。

如上所述進行硬度測量和崩解測試。所述口腔崩解片劑的硬度為4.9
Kp,并在28秒內在口腔中崩解。

使用顆粒組B(2.9g)替代顆粒組A得到類似的結果。所述口腔崩解片
劑的硬度為4.6Kp,并在30秒內在口腔中崩解。但是好的顆粒混合性
(particle?miscibility)可以減少混合時間。

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本文標題:用于哌醋甲酯的控制釋放的藥物組合物.pdf
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