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聚合物醫療裝置的電子束后穩定化.pdf

摘要
申請專利號:

CN201180045244.6

申請日:

2011.08.16

公開號:

CN103118715B

公開日:

2014.11.26

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 專利實施許可合同備案的生效號牌文件類型代碼:1602號牌文件序號:101731351015IPC(主分類):A61L 31/06專利申請號:2011800452446專利號:ZL2011800452446合同備案號:2016990000117讓與人:艾博特心血管系統公司受讓人:上海雅培醫療器械科技有限公司發明名稱:聚合物醫療裝置的電子束后穩定化申請日:20110816申請公布日:20130522授權公告日:20141126許可種類:普通許可備案日期:20160328|||授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61L 31/06申請日:20110816|||公開
IPC分類號: A61L31/06 主分類號: A61L31/06
申請人: 艾博特心血管系統公司
發明人: 洛塔爾·克萊納; 湯富為
地址: 美國加利福尼亞州
優先權: 2010.08.20 US 12/860,681
專利代理機構: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227 代理人: 顧晉偉;全萬志
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201180045244.6

授權公告號:

|||103118715B||||||

法律狀態公告日:

2016.04.20|||2014.11.26|||2013.09.18|||2013.05.22

法律狀態類型:

專利實施許可合同備案的生效、變更及注銷|||授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

公開了用于在滅菌后使聚合物支架化學穩定的方法。在輻射滅菌后將支架暴露于高于環境的溫度一段時間。該暴露降低了由輻射產生的自由基的濃度。

權利要求書

權利要求書一種使支架穩定化的方法,包括:
利用輻射暴露對由聚合物制成的支架進行滅菌,其中所述輻射暴露在所述聚合物內產生自由基;
將所述支架暴露于高于環境的溫度以升高支架的溫度,其中所述溫度的升高降低了自由基的濃度并且增加了自由基的衰減動力學,導致其消失,從而降低了由所述滅菌導致的所述聚合物的化學降解。
根據權利要求1所述的方法,其中所述聚合物是聚(L?丙交酯)。
根據權利要求2所述的方法,其中所述暴露的溫度為50℃至55℃。
根據權利要求1所述的方法,其中在升高的溫度下的所述暴露保持1至6小時。
根據權利要求1所述的方法,其中所述輻射是電子束輻射。
根據權利要求1所述的方法,其中所述暴露的溫度低于所述聚合物的玻璃化轉變溫度。
根據權利要求1所述的方法,其中所述暴露的溫度比所述聚合物的玻璃化轉變溫度低5?15℃。
根據權利要求1所述的方法,其中所述輻射暴露為20至31kGy。
根據權利要求1所述的方法,其中所述支架容納在密封的袋中。
一種使支架穩定化的方法,包括:
利用輻射對由聚合物制成的支架進行滅菌,其中所述輻射暴露在所述聚合物內產生自由基;
將所述支架暴露于溫度循環,所述溫度循環包括使暴露溫度升高至高于環境的特定溫度,使所述暴露溫度降低至最低溫度;以及
重復所述溫度循環一次或更多次,其中所述重復的循環降低了自由基的濃度并且增加了自由基的衰減動力學,導致其消失,從而降低了由所述滅菌導致的所述聚合物的化學降解。
根據權利要求10所述的方法,其中所述聚合物是聚(L?丙交酯)。
根據權利要求10所述的方法,其中以每小時10至15個循環的速率進行所述溫度循環。
根據權利要求10所述的方法,其中所述特定溫度低于所述聚合物的玻璃化轉變溫度。
根據權利要求10所述的方法,其中所述特定溫度高于所述聚合物的玻璃化轉變溫度。
根據權利要求10所述的方法,其中將所述支架容納在密封的袋中。

說明書

說明書聚合物醫療裝置的電子束后穩定化
技術領域
本發明涉及由可生物吸收的聚合物制造支架的方法。
背景技術
本發明涉及適于植入身體管腔的徑向可擴張的內置假體。“內置假體”相當于放置在體內的人造裝置。“管腔”是指管狀器官(例如血管)的腔。這種內置假體的一個實例是支架(stent)。支架一般為圓柱形狀的裝置,其功能是保持一段血管或其他解剖學管腔如泌尿道和膽管開放并且有時候使它們擴張。支架經常被用于治療血管的動脈粥樣硬化狹窄。“狹窄”是指身體的通道或口變窄或收縮。在這些治療中,支架在血管系統的血管再生后加強血管并且防止再狹窄。“再狹窄”是指血管或心臟瓣膜在表觀成功治療(例如通過氣囊血管成形術、支架術(stenting)或瓣膜成形術)后再次發生的狹窄。
支架通常由包含相互連接的結構部件或支柱的圖案或網絡的骨架(scaffolding)構成,所述結構部件或支柱由卷曲成圓柱形狀的材料的線、管或片形成。因為骨架物理地保持通道的壁敞開和擴張(如果期望),所以其由此得名。通常,支架能夠被壓縮或卷曲在導管上,這樣可以將它們遞送至治療位點并且在治療位點展開。遞送包括利用導管將支架插入穿過小的管腔,并且將其運輸到治療位點。展開包括一旦支架位于期望位置就將其擴展成較大的直徑。相比于氣囊血管成形術,利用支架的機械干預降低了再狹窄的比率。然而,再狹窄依然是顯著問題。當支架處理段中發生再狹窄時,其治療可能就受到挑戰,因為相比于單獨用氣囊治療的損傷,其臨床選擇更加受到限制。
支架不僅用于機械干預,還作為提供生物治療的載體。生物治療使用加藥的支架來局部施用治療物質。加有藥物的支架可以通過用包含有活性或生物活性劑或藥物的聚合物載體包被金屬或聚合物骨架的表面來制造。聚合物骨架也可以作為活性劑或藥物的載體。
另外,可能期望支架是可生物再吸收的。在很多治療應用中,可能需要支架在體內存在有限的一段時間,直到完成其預期功能,例如,保持血管開放至使得血管壁能夠以增加的直徑重塑。因此,由可生物再吸收、可生物吸收和/或可生物腐蝕材料(例如聚合物)制造的支架應當被配置成僅在其臨床需要結束后被完全吸收。
但是,利用聚合物制成醫療裝置的一個挑戰是聚合物的性質可能在處理的過程中和處理后劣化。這些性質包括機械性質(例如強度和韌性)和生物再吸收動力學。支架制造過程中的處理步驟可被設計成在支架中保持或灌輸對于利用支架的治療關鍵的上述性質的具體范圍。醫療裝置(例如支架)在制造完成后通常儲存不確定的一段時間,在這個過程中聚合物的性質可能隨時間變而遠離這些期望或關鍵的范圍。因此,需要降低或消除了不期望的性質改變的方法。
發明內容
本發明的多個實施方案包括使支架穩定的方法,其包括:通過輻射暴露對由聚合物制成的支架進行滅菌,其中所述輻射暴露在聚合物中產生自由基;將支架暴露于高于環境的溫度以升高支架的溫度,其中溫度的升高降低了自由基的濃度并且增加了自由基的衰減動力學,導致其消失,從而降低了由滅菌導致的聚合物的化學降解。
本發明的另一些實施方案包括使支架穩定的方法,其包括:通過輻射對由聚合物制成的支架進行滅菌,其中輻射暴露在聚合物中產生自由基;將支架暴露于溫度循環,所述溫度循環包括使暴露溫度升高至高于環境的特定溫度,使溫度降低至最低溫度;重復溫度循環一次或更多次,其中重復循環降低了自由基的濃度,從而降低了由滅菌導致的聚合物的化學降解。
附圖說明
圖1示出由其制造支架的管。
圖2示出支架的一個實例。
圖3示出進行熱處理的聚合物支架與未熱處理的支架的相對自由基濃度。
圖4示出進行熱處理的聚合物支架與未熱處理的支架的相對自由基濃度。
具體實施方式
本發明的實施方案涉及在電子束(e?beam)滅菌后使聚合物可植入醫療裝置(例如支架)穩定化。更一般地,本發明的實施方案還可用于以下裝置,包括但不限于:可自擴張的支架、可氣囊擴張的支架、支架移植物、血管移植物、腦脊髓液分流裝置或一般管狀的可植入醫療裝置。
通常對醫療裝置(例如,支架和遞送系統)進行滅菌以降低生物負載。生物負載一般是指污染目標的微生物的數量。滅菌程度通常通過無菌保證水平(SAL)衡量,無菌保證水平是指滅菌后產物單位上存在活微生物的概率。產品所需的SAL取決于產品的預期用途。例如,待用于身體的流體路徑內的產品被認為是III類裝置。可以在來自維吉尼亞州Arlington的醫療儀器促進協會(Association for the Advancement of Medical Instrumentation,AAMI)的材料中找到各種醫療裝置的SAL。
輻射滅菌是本領域一般技術人員公知的。可利用多種輻射對全部或部分由聚合物構成的醫療用品滅菌,所述輻射包括但不限于電子束(e?beam)、伽馬射線、紫外線、紅外線、離子束、X?射線和激光滅菌。可通過選擇提供所需SAL的劑量來確定滅菌劑量。可以將樣品暴露于一道或多道的所需劑量。
支架可具有與植入它的身體管腔相容的幾乎任意結構圖案。通常,支架由周向的并縱向延伸的相互連接的結構部件或支柱的圖案或網絡構成。一般而言,支柱排布在圖案內,其被設計成與血管的管腔壁接觸并且保持血管開放。本領域已知獲得特定設計目的的大量支柱圖案。支架的一些較重要的設計特征是徑向或環結強度、斷裂韌性、擴張比、覆蓋區域和縱向彈性。本發明的實施方案可適用于幾乎任意的支架設計,因此,不限于任何具體的支架設計或圖案。支架圖案的一個實施方案可包括由支柱構成的圓柱形環。圓柱形環可通過連接支柱連接。
在一些實施方案中,支架可通過利用激光在管中切割支柱的圖案而由管形成。這樣的管通常通過擠出成型或注射成型的熔體加工方法或通過溶劑加工如冷溶劑擠出、溶劑澆鑄或浸漬涂覆形成。支架也可以通過以下步驟形成:利用激光切割金屬或聚合物片,將圖案卷制成圓柱體支架形狀,以及提供縱向焊接以形成支架。另一些形成支架的方法是公知的,并且包括:化學腐蝕金屬或聚合物片,卷制,然后將其焊接形成支架。
圖1示出管10,其為具有外徑15和內徑20的圓筒。圖1還示出管10的表面25和圓柱形軸30。在一些實施方案中,在制造為可植入醫療裝置前,聚合物管的直徑可以為約0.2mm至約5.0mm,或更狹窄地為約1mm至約4mm。
圖2示出支架50的一個實例。支架50包括具有多個相互連接的結構部件或支柱55的圖案。本文公開的實施方案不限于圖2描繪的支架或支架圖案。實施方案可容易地適用于其他圖案和其他裝置。圖案中結構的變化幾乎是不受限制的。
一般而言,支架圖案被設計成使得支架能夠徑向壓縮(折皺)和徑向擴張(以允許展開)。壓縮和展開過程中所涉及的應力一般分布到支架圖案的全部的多個結構部件上。隨著支架擴張,支架的多個部分可變形以完成徑向壓縮或擴張。
如圖2所示,在整個結構中支架50的幾何學或形狀改變以允許徑向擴張和壓縮。圖案可包括為直線或相對直線的支柱部分,一個實例是部分60。另外,圖案可包括包含有65、70和75所示的弧形或彎曲部分或冠狀的支架。
構成支架的圖案使得支架可徑向壓縮和可擴張并且為縱向撓性的。隨著支架圖案的部分例如段65、70和75在徑向擴張和壓縮過程中彎曲,這些部分受到大幅變形。因此,這些部分趨向于最易斷裂并且最終失效。
支架中支柱的橫截面可以是矩形或三角形的。支柱的橫截面不限于這些,因此,其他橫截面形狀也適用于本發明的實施方案。此外,圖案不應當局限于所描繪的,因為其他支架圖案也容易適用于本發明的實施方案。
支架骨架的支柱可部分或全部由可生物再吸收、可生物吸收或生物穩定的聚合物制成。在這種情況下,在植入時,由聚合物或主要由聚合物構成的骨架為脈管壁提供支撐或向外的徑向力。用于制造支架的聚合物可以是生物穩定、可生物吸收、可生物再吸收或可生物腐蝕的。生物穩定是指不是可生物再吸收的聚合物。術語可生物再吸收、可生物吸收、可生物可腐蝕交換使用,是指在暴露于體液(例如血液)時能夠完全降解和/或腐蝕并且能夠逐漸被身體再吸收、吸收和/或除去的聚合物。聚合物的分解和吸收可由例如水解和代謝過程造成。
對于可生物再吸收或可生物吸收的支架特別有用的聚合物包括半結晶或非晶的可生物再吸收的聚合物,例如可生物再吸收的聚酯。特別地,支柱可主要或全部由玻璃化轉變溫度(Tg)高于人體溫(約37℃)的可生物再吸收的聚酯制成。其原因是,如下文所述,Tg是聚合物的非晶區域從脆性玻璃態(也稱作琉態)向固體可變形或延性狀態轉變的溫度。因此,在植入后,由Tg大于體溫的聚合物制成的支架體可保持剛性并且抵抗植入后的反彈。這樣的聚合物包括例如聚(L?丙交酯)和聚(L?丙交酯?共?乙交酯)。
本發明的管或支架體或骨架可全部或部分由可生物再吸收和可生物吸收的聚合物中的一種或其組合制成,所述可生物再吸收和可生物吸收的聚合物包括但不限于:聚(L?丙交酯)(PLLA)、polymandelide(PM)、聚(DL?丙交酯)(PDLLA)、聚乙交酯(PGA)和聚(L?丙交酯?共?乙交酯)(PLGA)。管或支架可以由上述聚合物與一種或更多種以下聚合物的無規共聚物、交替共聚物或嵌段共聚物制成:聚己酸內酯(PCL)、聚(三亞甲基碳酸酯)(PTMC)、聚二噁烷酮(PDO)、聚(4?羥丁酸酯)(PHB)和聚(丁二酸丁二醇酯)(PBS)。所使用的PLGA可以包含L丙交酯(LLA)與乙交酯(GA)的任意摩爾比。特別地,支架可以由具有包括85∶15(或82∶18至88∶12)、95∶5(或93∶7至97∶3)的(LA∶GA)摩爾百分比的PLAG或標示為具有這些摩爾比的市售PLGA產品制成。表1示出了一些聚合物的玻璃化轉變溫度。
表1.聚合物的玻璃化轉變溫度

1Medical Plastics and Biomaterials Magazine,1998年3月
一個示例性實施方案是具有包含PDLLA和依維莫司(everolimus)的涂層的PLLA骨架。支柱的厚度可以為140?160微米,涂層的厚度可以為2至3.5微米。
支架的徑向強度和聚合物支架材料的斷裂韌性是支架恰當起作用的重要性質。如上文所述,支架通過在可比支架的原切割直徑(as?cut diameter)更大的脈管中的植入部位擴展至增加直徑來展開。展開的支架必須具有足夠的徑向強度以施加向外的徑向力來以增加的直徑支撐血管一段時間。在展開的過程中和展開后,展開支架的冠狀區域處于高應力和應變下,因此易斷裂。聚合物趨向于比金屬具有更低的強度?重量比。因此,重要的是增加結構部件的強度從而使支架具有足夠的徑向強度。
聚合物支架的制造過程可包括增加聚合物結構部件的徑向強度和斷裂韌性的處理步驟。特別地,制造過程還包括使管徑向膨脹至膨脹直徑并且在膨脹管中切割支架圖案。使管徑向膨脹以增加其徑向強度,其還可增加支架的徑向強度。徑向膨脹過程趨向于優先使聚合物鏈沿著徑向或環向方向對齊,其導致徑向強度增加。徑向膨脹步驟對于使具有薄支柱(例如,140?160微米厚)的支架骨架具有足夠強度以在植入后使管腔開放并且保持管腔開放是關鍵的。在膨脹處理中,也可以同樣對管進行軸向拉伸或延長以提供雙軸取向。
半結晶聚合物通過最小化結晶區域的尺寸、對齊分子鏈取向和獲得期望或最佳的非晶/結晶比來增強斷裂韌性。結晶度為聚合物提供支撐血管所需的強度和剛度(高模量)。但是,如果結晶度太高,聚合物可能太脆并且更易于斷裂。PLLA骨架的結晶度應該為10?40%,或更狹窄地為30?40%。
由于晶體在半結晶聚合物的Tg與熔化溫度之間成核和生長,所以結晶區域的尺寸和結晶度取決于徑向膨脹處理的處理參數,例如膨脹溫度、加熱速率和在高于Tg的溫度下消耗的時間。一般而言,在相對于熔化溫度更接近于Tg的較低溫度下有利于或產生較小的晶體。例如,對于PLLA管,優選65?120℃的膨脹溫度。
通過將管加熱至高于Tg的溫度,并且在半結晶聚合物的情況下加熱至低于聚合物的熔點的溫度,來使管徑向膨脹。膨脹后,將管冷卻至低于聚合物的Tg,通常冷卻至環境溫度,以保持管在膨脹直徑。
通過例如激光加工在膨脹管中切割支架圖案。在膨脹管中切割支架圖案后,此時可任選地用可包含聚合物和藥物的藥物遞送涂層涂覆支架骨架。為了使支架備好用于遞送,將支架固定到遞送氣囊上。在這個過程中,將支架壓縮至減小的直徑或在氣囊上形成折皺。在折皺的過程中和折皺狀態下,支架的冠狀區受到高的局部應力和應變。具體地,冠狀的內部或凹陷區域受到高壓縮應力和應變。因此,在折皺過程中和折皺狀態下的支架易于開裂。在該狀態下使開裂最小化很重要,因為這能對于支架在展開后支撐血管的能力產生不利影響。
當支架安裝到導管上后,將導管和支架放入包裝中以儲存至植入。支架和支架遞送組合件通常在密封的儲存容器中儲存、運輸和滅菌。這些容器適合保護組合件免受損壞和可能對支架具有不利影響的環境暴露(濕度、氧、光等)。用于支架和遞送系統的儲存容器可被設計成能夠有效封閉容納于其中的支架和遞送系統組合件的任意合適形式或形狀。但是,容器可以被壓縮和定形從而使容器占據最小的儲存空間。主要用于保護支架和遞送系統免受環境暴露的容器可以是小袋或套管。
在裝置制造和包裝后,裝置通常在用于患者之前儲存一段不確定的時期。儲存期可以是數天、數周或數月,并且通常對每個單獨裝置不同。
然后可通過暴露于輻射來對支架和導管滅菌。輻射暴露可降低聚合物和藥物的性能。特別地,輻射可在聚合物和藥物中產生活性物質和誘導化學反應。高能輻射例如電子束和伽馬射線趨向于在聚合物分子中產生電離和激勵。這些高能物質依次經過降低聚合物性能的解離、減損和加成反應,從而導致化學穩定。穩定化過程可發生在輻射期間、輻射之后立即發生或甚至是輻射之后數天、數周或數月,其通常導致物理和化學交聯或斷鏈。斷鏈可導致分子量降低,在可降解聚合物的情況下,其可不利地影響機械性能和降解性能。所產生的物理變化可包括脆化、變色、產生氣味、硬化和軟化等。
將聚合物暴露于電子束輻射導致在聚合物中產生自由基。聚合物性質的劣化與輻射暴露所導致的自由基產生相關聯。所產生的自由基可被聚合物捕獲。聚合物性能可隨著初始輻射暴露后所捕獲的自由基的持續衰減而持續劣化。“自由基”是指在另外的開放殼構型上具有未配對的電子的原子或分子物質。自由基可通過氧化反應形成。這些未配對的電子通常具有高反應性,因此自由基容易參與化學反應,誘導鏈式反應。由于輻射暴露形成的自由基可與聚合物鏈反應而造成斷鏈。這些反應取決于電子束劑量、劑量率、電子束環境(氣體的種類)、濕度和溫度。
已觀察到在利用電子束輻射滅菌后PLLA的分子量降低。另外,已經監測到在滅菌PLLA中存在自由基,并且發現在電子束暴露后自由基的濃度隨時間降低。據認為濃度的降低主要是因為自由基通過與聚合物鏈反應導致斷鏈而終止。在惰性氣體包裝條件下自由基濃度直到約2個月才降低至零,并且認為分子量的降低在整個所述時期內發生。
因此,需要一種以降低或消除聚合物的斷鏈的方式加快滅菌后自由基濃度的降低的方法。例如,需要促進自由基結合和終止而不是通過斷鏈使自由基終止的方法。
本發明的多個實施方案包括將由聚合物制成或包含聚合物的支架在利用輻射滅菌后暴露于高于環境的溫度。暴露于升高的溫度升高了支架的溫度并且降低了滅菌導致的化學降解。因此,暴露于升高的溫度使得支架的聚合物化學穩定。化學降解包括聚合物分子量的降低,其可由輻射暴露引起的斷鏈導致。在電子束暴露后的溫度升高降低了自由基的濃度并且加快了自由基衰減動力學。如以下所討論的和示出的,將PLLA支架暴露于高于環境的溫度明顯地加快了輻射暴露后自由基濃度的降低。
在一些實施方案中,在電子束滅菌后,通過將支架暴露于高于環境溫度的特定溫度的環境來對支架加熱。例如,可以將支架暴露于溫度受控的烘箱,在所述烘箱中的溫度可精確控制在特定溫度或溫度范圍內。
滅菌可包括將支架暴露于電子束輻射或一些其他類型的輻射。輻射暴露可利用常規電子束輻射源來進行。在一些實施方案中,支架可暴露于10?40、20?35或20?30kGy的劑量。在另一些實施方案中,支架可暴露于20?31kGy的劑量,或更狹窄地20?27.5kGy的劑量。
如以上所討論的,在低于Tg時,聚合物鏈具有非常低的移動性。不受理論約束,據認為當在溫度遠低于其Tg的聚合物中產生自由基時,自由基被移動性非常低的聚合物鏈捕獲,例如,在非晶?結晶界面處或附近的那些鏈。但是,據認為自由基甚至可以被完全非晶而無結晶度的聚合物捕獲。自由基通常被在環境溫度或附近滅菌的Tg高于體溫的聚合物(例如,PLLA)捕獲。由于產生的自由基具有非常低的移動性,所以自由基結合和終止的概率因為其低移動性而相對低。這種自我終止反應的概率比與捕獲自由基的聚合物鏈的斷鏈反應低得多。隨著聚合物的溫度升高接近于或高于Tg,聚合物鏈的移動性增加。自由基移動性的增加使得自我終止反應的概率增加。
通過暴露于升高的溫度導致的支架受熱應當以抑制由徑向膨脹和隨后的壓制步驟中產生的性能損失的溫度和持續時間來進行。這些性能包括:由聚合物鏈對齊所導致的徑向強度和韌性的增加、小結晶區域和結晶度。將由聚合物制成的支架暴露于高于聚合物的Tg的溫度(特別是長的時間段)可改變這些性能。該暴露可對植入時支架的性能產生不利影響。在高于Tg的溫度下加熱支架聚合物可導致結晶度、晶體尺寸和聚合物鏈對齊的改變。
因此,在一些實施方案中,暴露溫度(因而支架溫度)可以保持在低于支架中的聚合物的Tg的溫度。特別地,溫度可以保持在支撐結構(例如骨架)的聚合物的Tg下,以避免改變鏈取向、結晶度和晶體尺寸。在包含有Tg高于體溫的聚合物嵌段的嵌段共聚物的情況下,暴露溫度可以保持為低于這些嵌段的Tg。
在一些實施方案中,支架暴露于特定的溫度或溫度范圍并且保持一段時間,隨后降低暴露溫度,例如回到環境溫度。
在某些實施方案中,Tg高于體溫的無規聚合物的特定暴露溫度(高至聚合物的Tg)可以為25?30、30?35、35?40、40?45、45?50、50?55、55?60、60?65、65?70、70?75、75?80、80?85、85?90、90?95、95?100或高于100攝氏度。特定暴露溫度可以在從25℃至聚合物Tg的1或2攝氏度增量的范圍內。在支架的實際溫度中也可以應用以上溫度和本文其他地方公開的溫度。
PLLA的特定暴露溫度可以為25?30、30?35、35?40、40?45、45?50、50?55、55?60攝氏度。PLLA的特定暴露溫度也可以為44?46、46?48、48?50、50?52、52?54、54?56、56?58、58?60℃。特定暴露溫度可以是25?60、60?62和62?64℃之間的任意溫度。
85/15PLGA和75/25PLGA的特定暴露溫度可以是25?30、30?35、35?40、40?45和45?50。85/15PLGA和75/25PLGA的特定暴露溫度也可以是34?36、36?38、38?40、40?42、42?44、44?46、46?48、48?50℃。特定暴露溫度可以是25?50、50?52和52?54℃之間的任意溫度。
與任意的所公開的溫度實施方案結合的特定溫度的暴露時間可以是0.5至10小時、小于0.5小時或大于10小時。與任意的所公開的溫度實施方案結合的暴露時間可以是0.5?1、1?1.5、1.5?2、2?2.5、2.5?3、3?3.5、3.5?4、4?4.5、4.5?5、5?5.5、5.5?6、6?6.5、6.5?7、7?7.5、7.5?8、8?8.5、8.5?9、9?9.5、9.5?10小時。
在另一些實施方案中,可通過循環暴露溫度(因而支架的實際溫度)來使支架中的聚合物穩定化。溫度循環可通過升高暴露溫度、降低暴露溫度、然后重復升高和降低一次或更多次來進行。在這樣的實施方案中,暴露溫度可以升高至峰值溫度然后降低至最低溫度。峰值溫度和最低溫度可以每次循環相同或可以每次循環不同。
暴露于支架的溫度循環可以通過例如將支架放置在溫度受控的烘箱中來進行。烘箱可以被編程為將支架暴露于選擇的時間?溫度譜。
在一些實施方案中,在達到峰值溫度后立即降低暴露溫度。在一些實施方案中,在達到最低溫度后立即升高暴露溫度。在另一些實施方案中,溫度曲線可以在峰值溫度、最低溫度或兩者處具有停留時間。在具有停留時間的實施方案中,將暴露溫度在峰值溫度保持停留時間然后降低溫度。此外,在最低溫度保持停留時間然后升高溫度。
在溫度循環實施方案中,峰值暴露溫度可以包括以上公開的溫度或范圍。峰值暴露溫度也可以大于支架聚合物的Tg。例如,PLLA的峰值暴露溫度可以是65?70、70?75、80?85或高于85℃。但是,應當調節高于Tg的持續時間以使得支架聚合物的性能不受以上討論的不利影響。
最低溫度可以是環境溫度或高于環境溫度。高于環境的溫度可以是25?30、30?35或35?40℃。
在示例性實施方案中,支架可以進行兩次、三次、四次或多于四次的循環。支架可以暴露于低于環境溫度與低于聚合物的Tg的峰值溫度之間的溫度循環。在PLLA支架的情況下,循環可以在環境溫度或高于上述公開環境范圍中的溫度與在35?60℃之間的任意溫度或溫度范圍之間進行。在一些實施方案中,循環的全部溫度高于環境并且低于Tg。
在一些實施方案中,循環的持續時間可以從最低溫度至最高溫度然后返回最低溫度的時間測量。循環的持續時間可以是1?10分鐘。更狹窄地,循環的持續時間可以是1?2、2?3、3?4、4?5、5?6、6?7、7?8、8?9、9?10、2?4、2?5、2?6、3?5、3?6或5?10分鐘。在一些實施方案中,溫度循環的頻率可以是每小時5?30、5?20、5?10、10?20、12?20或15?20個循環。
據認為溫度循環趨向于進一步加快聚合物的溫度化,特別是加快自由基的減少。因此,利用溫度循環的穩定化可以將自由基濃度降低至零或接近于零,其總暴露時間比在特定溫度的連續暴露短。
定義
環境溫度可對應于20℃至30℃之間的任意溫度。
公開的所有范圍包括范圍的端點。
“玻璃化轉變溫度”Tg是在大氣壓力下聚合物的非晶區域從脆性玻璃態轉變成固體可變形或延性狀態的溫度。換言之,Tg對應于聚合物的鏈開始發生鏈段運動的溫度。給定聚合物的Tg可取決于加熱速率,并且可受聚合物的熱史的影響。另外,聚合物的化學結構通過影響移動性而強烈影響玻璃化轉變。
“應力”是指單位區域的力,即平面內通過小面積作用的力。應力可分為垂直或平行于平面的分量,分別稱作法向應力和剪切應力。真實應力是指同時測量力和面積得到的應力。應用于拉伸試驗和壓縮試驗的公稱應力是力除以初始標距。
“強度”是指沿著材料斷裂前所抵抗的軸的最大應力。極限強度由試驗期間施加的最大負載除以初始橫截面積來計算。
“模量”可定義為施加于材料的每單位面積應力或力的分量除以由施加力造成的沿著施加力的軸的應變的比例。模量是應力應變曲線的起始斜率,因此由曲線的線性胡克區域決定。例如,材料具有彈性模量和壓縮模量兩者。模量相對高的材料趨向于堅硬或剛性。相反,模量相對低的材料趨向于撓性。材料的模量取決于分子組成和結構、材料溫度、變形的量、以及應變率或變形率。例如,在低于其Tg時,許多聚合物在高模量下趨向于易脆。隨著聚合物的溫度從低于Tg升高至高于Tg,其模量降低。
“應變”是材料中在指定的應力或負載下發生的伸長或壓縮的量。
“伸長”可以定義為當材料受到應力時其長度的增加。其通常表示為初始長度的百分比。
斷裂伸長率是指當樣品斷裂時在樣品上的應變。其通常以百分比表示。
“韌性”是指在斷裂前吸收的能量總量,或等于使材料斷裂所需功的總量。韌性的一個度量是指在應力應變?曲線下方從零應變至斷裂時的應變之間的面積。應力與材料上的拉伸力成正比,而應變與其長度成正比。因此,曲線下方的面積與力相對于斷裂前聚合物伸長的距離的積分成正比。該積分是使樣品斷裂所需的功(能量)。韌性是對樣品斷裂前樣品所能吸收的能量的一個度量。韌性和強度之間有差異。堅硬但是不堅韌的材料被認為脆性。脆性材料堅硬但是在斷裂前不能變形太多。
實施例
以下實施例闡述了輻射滅菌后將由聚合物制成的支架暴露于高于環境溫度的溫度對于自由基濃度的影響。用于該研究的支架是由PLLA制成的骨架。
圖3和表2示出電子束滅菌后熱處理的支架與未進行熱處理的支架的相對自由基濃度隨時間變化情況。相對自由基濃度是剛好在電子束滅菌之后相對于初始濃度歸一化的自由基濃度。利用31kGy劑量的電子束輻射對研究中的支架進行滅菌。將支架包裝在由Oliver?Tolas of Grand Rapids(MI)制造的箔袋(MarvelSeal360?Nylon/Aluminum/LDPE)中。密封包裝袋內,其內具有氬氣氛。
表2.電子束滅菌后未進行熱處理的支架和進行熱處理的支架的相對自由基濃度

在電子束暴露后未進行熱處理和進行熱處理兩者的每個數據點均由單獨包裝的支架樣品產生。進行熱處理的數據由在55℃的烘箱中熱處理2、5、10、22和48小時的支架產生。利用Abbott Vascular(Temecula,CA)的電子自旋共振(ESR)(也稱為電子順磁共振(EPR))測量未進行熱處理的支架樣品和進行熱處理的支架樣品的自由基濃度。
如圖3所示,進行熱處理的自由基濃度比未進行熱處理的情況下降低得更快。未進行熱處理的自由基濃度在35天時仍然為約0.09,而自由基濃度僅在約2天后就低于前者的一半,為0.04。
圖4也描繪出了進行熱處理的支架與未進行熱處理的支架的相對自由基濃度。未進行熱處理的數據與圖3相同。圖4中的進行熱處理的一個數據點由在55℃的烘箱中熱處理5小時的支架產生,其來源于圖3。進行熱處理的曲線另外的數據點通過模擬一級衰減動力學由在55℃熱處理5小時后樣品的自由基濃度預測。圖3與圖4的比較表明,與實驗數據相比,動力學模型預測了較大的隨時間變化的相對自由基濃度。因此,模型可用于選擇理想的熱處理溫度。例如,可以測量多個溫度的相對自由基濃度,然后可由單一數據點計算衰減曲線。可預期衰減曲線提供多個溫度的自由基濃度隨時間的衰減的上限。
盡管示出并描述了本發明的具體實施方案,但是不脫離本發明的較寬方面做出的變化和修改對本領局技術人員是顯而易見的。因此只要落在本發明的真實精神和范圍內,所附權利要求在其范圍內包括所有這些變化和修改。

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