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一種纈沙坦氫氯噻嗪膠囊劑及其制備方法.pdf

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一種 纈沙坦氫氯噻嗪 膠囊 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201310136853.3

申請日:

2013.04.19

公開號:

CN103191124B

公開日:

2014.12.24

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||專利申請權的轉移IPC(主分類):A61K 31/549變更事項:申請人變更前權利人:南京正寬醫藥科技有限公司變更后權利人:北京費森尤斯卡比醫藥有限公司變更事項:地址變更前權利人:211200 江蘇省南京市溧水區經濟開發區團山東路1號變更后權利人:100007 北京市東城區東直門南大街1號來福士中心15層登記生效日:20141115|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 31/549申請日:20130419|||公開
IPC分類號: A61K31/549; A61K9/48; A61K47/34; A61P9/12; A61K31/41(2006.01)N 主分類號: A61K31/549
申請人: 北京費森尤斯卡比醫藥有限公司
發明人: 不公告發明人
地址: 100007 北京市東城區東直門南大街1號來福士中心15層
優先權:
專利代理機構: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201 代理人: 李志東
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310136853.3

授權公告號:

103191124B|||||||||

法律狀態公告日:

2014.12.24|||2014.12.10|||2013.08.07|||2013.07.10

法律狀態類型:

授權|||專利申請權、專利權的轉移|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明公開了一種纈沙坦氫氯噻嗪膠囊劑及其制備方法,該制劑包含膠囊殼和內容物,其中所述的內容物由含藥顆粒與潤滑劑組成,所述的含藥顆粒是將纈沙坦和氫氯噻嗪附著于聚環氧乙烷表面而成。本發明大幅度減少了輔料的種類和用量,并且由于纈沙坦和氫氯噻嗪附著在聚環氧乙烷的表層,藥物粒度小,遇到溶出介質后,聚環氧乙烷吸水快速膨脹,微細的藥物迅速分散到溶出介質中,溶出速度顯著提高。

權利要求書

權利要求書
1.   一種纈沙坦氫氯噻嗪膠囊劑,包含膠囊殼和內容物,其特征在于:所述的內容物由含藥顆粒與潤滑劑組成,所述的含藥顆粒是將纈沙坦和氫氯噻嗪附著于聚環氧乙烷表面而成。

2.   根據權利要求1所述的纈沙坦氫氯噻嗪膠囊劑,其特征在于:聚環氧乙烷的分子量為10萬?700萬。

3.   根據權利要求2所述的纈沙坦氫氯噻嗪膠囊劑,其特征在于:聚環氧乙烷分子量為200?300萬。

4.   根據權利要求1?3任一項所述的纈沙坦氫氯噻嗪膠囊劑,其特征在于:聚環氧乙烷的用量為纈沙坦和氫氯噻嗪總重的5?40%。

5.   根據權利要求4所述的纈沙坦氫氯噻嗪膠囊劑,其特征在于:聚環氧乙烷的用量為纈沙坦和氫氯噻嗪總重的10?30%。

6.   根據權利要求1?3任一項所述的纈沙坦氫氯噻嗪膠囊劑,其特征在于:所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和二氧化硅中的一種或幾種。

7.   一種根據權利要求1?3任一項所述的纈沙坦氫氯噻嗪膠囊劑的制備方法,其特征在于包括如下步驟:
(1)將聚環氧乙烷加入到流化床中,先后噴入含氫氯噻嗪的丙酮溶液、含纈沙坦的乙醇溶液,使氫氯噻嗪和纈沙坦附著于聚環氧乙烷表面,得含藥顆粒;
(2)將含藥顆粒與潤滑劑混合均勻,裝入膠囊殼,得纈沙坦氫氯噻嗪膠囊劑。

8.   根據權利要求7所述的纈沙坦氫氯噻嗪膠囊劑的制備方法,其特征在于:聚環氧乙烷的用量為纈沙坦和氫氯噻嗪總重的5?40%。

9.   根據權利要求8所述的纈沙坦氫氯噻嗪膠囊劑的制備方法,其特征在于:聚環氧乙烷的用量為纈沙坦和氫氯噻嗪總重的10?30%。

10.   根據權利要求7所述的纈沙坦氫氯噻嗪膠囊劑的制備方法,其特征在于:所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和二氧化硅中的一種或幾種。

說明書

說明書一種纈沙坦氫氯噻嗪膠囊劑及其制備方法
技術領域
本發明屬于醫藥制劑技術領域,涉及一種治療心血管疾病的固體口服制劑,尤其涉一種以纈沙坦和氫氯噻嗪作為活性成分的膠囊劑及其制備方法。
背景技術
纈沙坦/氫氯噻嗪復方制劑是一種在臨床上廣泛應用的安全而口服有效的抗高血壓藥物。纈沙坦通過特異性地拮抗血管緊張素Ⅱ受體I型(AT1)來抑制血管緊張素Ⅱ(AⅡ)的活性,從而使血壓下降。氫氯噻嗪是一種噻嗪類利尿藥,它通過影響腎小管對電解質的重吸收,直接增加鈉離子和氯離子的分泌,使尿量增加,血容量降低。同時,氫氯噻嗪通過其利尿作用,減少血漿容量,間接地使血漿腎素活性增加,醛固酮分泌增加,尿鉀排出增加,使血鉀降低。另外,腎素?醛固酮系統的作用是由血管緊張素介導的,因此,氫氯噻嗪合用血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦,可增強藥效并逆轉氫氯噻嗪所致的失鉀作用。
纈沙坦氫氯噻嗪制劑的原研公司為瑞士諾華公司,商品名為復代文,纈沙坦氫氯噻嗪片首先在德國上市,規格有80/12.5mg,160/12.5mg,160/25mg,320/12.5mg和320/25mg。纈沙坦是一種堆密度極小的藥物,而且規格較大,纈沙坦的最大規格劑量是320mg,如果藥物的含量比較低,則片重相應會較大。比如瑞士諾華公司生產的纈沙坦氫氯噻嗪片320/12.5mg和320/25mg的片重大約為620mg,片重較大。
纈沙坦和氫氯噻嗪復方片劑的上市產品Diovan HCT,其說明書指出該產品中除活性成分外,還含有微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、交聯聚維酮、硬脂酸鎂、二氧化硅、滑石粉、二氧化鈦和聚乙二醇。纈沙坦和氫氯噻嗪在水中均不溶,采用一般性質的輔料其溶出度普遍偏低,并且隨著放置時間的延長出現溶出度下降。
AU2006202999公開了通過干法制粒的方法制備纈沙坦片,將纈沙坦與微晶纖維素、交聯聚維酮、微粉硅膠、硬脂酸鎂等混合,干法制粒后壓片;US6858228,US6485745公開了纈沙坦氫氯噻嗪片的制備方法,采用干法制粒。但干法制粒粉塵較大,壓制過程容易發粘,并且制得顆粒大小不均一,并且顆粒硬度大,對溶出造成影響。
CN1723952A公開一種含纈沙坦和氫氯噻嗪的藥物口服制劑,劑型為分散片。藥用輔料中加入了填充劑、崩解劑、表面活性劑劑和潤滑劑,輔料種類較多。CN102614185A公開了一種以纈沙坦和氫氯噻嗪為活性成分,輔料包括崩解劑、填充劑和潤滑劑;采用內外加法加入崩解劑,使用較少量的崩解劑即可獲得令人滿意的崩解時限,表現出良好的溶出效果。但即使如此,輔料用量也較多,并且崩解劑內外加,混合均勻度是個問題。CN102670630A公開了一種纈沙坦與氫氯噻嗪藥物組合物膠囊劑,由纈沙坦制成的速溶顆粒和氫氯噻嗪制成的緩溶微丸混合裝囊制成,為了達到快速溶出的目的,其中的速溶顆粒的配方包括纈沙坦、PVPP、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、聚維酮K30和硬脂酸鎂,輔料用量和種類也較多。
發明內容
針對纈沙坦和氫氯噻嗪的水溶性問題和現有技術的不足,本發明的目的在于對制劑的處方和工藝進行研究,提供一種溶出迅速、輔料種類少用量低的纈沙坦氫氯噻嗪口服固體制劑。
為了實現本發明的目的,發明人通過大量試驗研究,最終獲得了如下技術方案:
一種纈沙坦氫氯噻嗪膠囊劑,包含膠囊殼和內容物,其中所述的內容物由含藥顆粒與潤滑劑組成,所述的含藥顆粒是將纈沙坦和氫氯噻嗪附著于聚環氧乙烷表面而成。
優選地,上述的纈沙坦氫氯噻嗪膠囊劑,其中聚環氧乙烷的分子量為10萬?700萬。
進一步優選地,上述的纈沙坦氫氯噻嗪膠囊劑,其中聚環氧乙烷分子量為200?300萬。
再進一步優選地,上述的纈沙坦氫氯噻嗪膠囊劑,其中聚環氧乙烷的用量為纈沙坦和氫氯噻嗪總重的5?40%。
再進一步優選地,上述的纈沙坦氫氯噻嗪膠囊劑,其中聚環氧乙烷的用量為纈沙坦和氫氯噻嗪總重的10?30%。
本發明的纈沙坦氫氯噻嗪膠囊劑,其中所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和二氧化硅中的一種或幾種。
本發明的第二個目的是提供一種纈沙坦氫氯噻嗪膠囊劑的制備方法,包括如下步驟:
(1)將聚環氧乙烷加入到流化床中,先后噴入含氫氯噻嗪的丙酮溶液、含纈沙坦的乙醇溶液,使氫氯噻嗪和纈沙坦附著于聚環氧乙烷表面,得含藥顆粒;
(2)將含藥顆粒與潤滑劑混合均勻,裝入膠囊殼,得纈沙坦氫氯噻嗪膠囊劑。
上述的纈沙坦氫氯噻嗪膠囊劑的制備方法,其中聚環氧乙烷分子量為10萬?700萬。
上述的纈沙坦氫氯噻嗪膠囊劑的制備方法,其中聚環氧乙烷分子量為200?300萬。
上述的纈沙坦氫氯噻嗪膠囊劑的制備方法,其中聚環氧乙烷的用量為纈沙坦和氫氯噻嗪總重的5?40%。
上述的纈沙坦氫氯噻嗪膠囊劑的制備方法,其中聚環氧乙烷的用量為纈沙坦和氫氯噻嗪總重的10?30%。
上述的纈沙坦氫氯噻嗪膠囊劑的制備方法,其中所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和二氧化硅中的一種或幾種。
本發明涉及的纈沙坦氫氯噻嗪膠囊劑具有如下優點和顯著的進步:大幅度減少了輔料的種類和用量,并且由于纈沙坦和氫氯噻嗪附著在聚環氧乙烷的表層,藥物粒度小,遇到溶出介質后,聚環氧乙烷吸水快速膨脹,微細的藥物迅速分散到溶出介質中,溶出速度顯著提高,并且穩定性高,加速試驗后溶出度基本不受影響。
具體實施例
以下實施例進一步描述本發明的制備過程和有益效果,實施例僅用于例證的目的,不限制本發明的范圍,同時本領域普通技術人員根據本發明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發明范圍之內。
實施例1

制備工藝:
(1)聚環氧乙烷過100目篩,加入到流化床中,噴入氫氯噻嗪的丙酮溶液,使氫氯噻嗪附著在聚環氧乙烷表面,干燥;
(2)將含纈沙坦的乙醇溶液噴入步驟(1)得到的顆粒中,得到含有纈沙坦和氫氯噻嗪的小顆粒,干燥;
(3)將得到的含藥顆粒與滑石粉混合均勻,裝入膠囊殼即可。
實施例2

制備工藝:
(1)聚環氧乙烷過100目篩,加入到流化床中,噴入氫氯噻嗪的丙酮溶液,使氫氯噻嗪附著在聚環氧乙烷表面,干燥;
(2)將含纈沙坦的乙醇溶液噴入步驟(1)得到的顆粒中,得到含有纈沙坦和氫氯噻嗪的小顆粒,干燥;
(3)將得到的含藥顆粒與硬脂酸鎂混合均勻,裝入膠囊殼即可。
實施例3

制備工藝:
(1)聚環氧乙烷過100目篩,加入到流化床中,噴入氫氯噻嗪的丙酮溶液,使氫氯噻嗪附著在聚環氧乙烷表面,干燥;
(2)將含纈沙坦的乙醇溶液噴入步驟(1)得到的顆粒中,得到含有纈沙坦和氫氯噻嗪的小顆粒,干燥;
(3)將得到的含藥顆粒與滑石粉混合均勻,裝入膠囊殼即可。
實施例4

制備工藝:
(1)聚環氧乙烷過100目篩,加入到流化床中,噴入氫氯噻嗪的丙酮溶液,使氫氯噻嗪附著在聚環氧乙烷表面,干燥;
(2)將含纈沙坦的乙醇溶液噴入步驟(1)得到的顆粒中,得到含有纈沙坦和氫氯噻嗪的小顆粒,干燥;
(3)將得到的含藥顆粒與滑石粉混合均勻,裝入膠囊殼即可。
對比實施例1

制備工藝:
聚環氧乙烷、氫氯噻嗪、纈沙坦過100目篩,加入適量乙醇制粒,干燥,加入滑石粉混合均勻,裝入膠囊殼即可。
對比實施例2

制備工藝:
(1)交聯聚維酮過100目篩,加入到流化床中,噴入氫氯噻嗪的丙酮溶液,將氫氯噻嗪附著在交聯聚維酮表面;
(2)將含纈沙坦的乙醇溶液噴入步驟(1)得到的顆粒中,得到含有纈沙坦和氫氯噻嗪的小顆粒;
(3)將得到的含藥顆粒與滑石粉混合均勻,裝入膠囊殼即可。
對比實施例3

制備工藝:
(1)乳糖過100目篩,加入到流化床中,噴入氫氯噻嗪的丙酮溶液,將氫氯噻嗪附著在乳糖表面,干燥;
(2)將含纈沙坦的乙醇溶液噴入步驟(1)得到的顆粒中,得到含有纈沙坦和氫氯噻嗪的小顆粒,干燥;
(3)將得到的含藥顆粒與滑石粉混合均勻,裝入膠囊殼即可。
實施例4溶出度測定實驗
照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄Ⅹ C第二法),以pH6.8磷酸鹽緩沖液1000ml為溶出介質,轉速為50rpm,5min時,取續濾液2.5ml,用磷酸鹽緩沖液稀釋至10ml,作為供試品溶液,另取干燥至恒重的氫氯噻嗪、纈沙坦原料適量作為對照品,配成氫氯噻嗪濃度為100μg/ml、纈沙坦濃度200μg/ml的對照品溶液。分別測算氫氯噻嗪和纈沙坦在272nm、250nm的吸光度。溶出度測定結果見下表。


從上表的溶出度試驗結果可以看出,本發明實施例1?4制備的纈沙坦氫氯噻嗪膠囊劑溶出迅速,5min幾乎溶出完全;對比實施例1將聚環氧乙烷與原料混合濕法制粒,溶出測定的結果是只能有部分藥物快速溶出,剩余部分藥物溶出緩慢;對比實施例2、3分別采用交聯聚維酮、乳糖代替聚環氧乙烷后制備的顆粒,其溶出度稍有改善,但是經加速試驗后溶出度明顯下降。

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