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含少量抗氧化劑的十八復方氨基酸注射液及其制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

CN201310250245.5

申請日:

2013.06.21

公開號:

CN103340853B

公開日:

2014.12.10

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 31/4172申請日:20130621|||公開
IPC分類號: A61K31/4172; A61K9/08; A61K47/02; A61P3/02; A61K31/198(2006.01)N; A61K31/405(2006.01)N; A61K31/205(2006.01)N; A61K31/401(2006.01)N 主分類號: A61K31/4172
申請人: 廣東利泰制藥股份有限公司
發明人: 方建華; 嚴正華; 羅慶發
地址: 515325 廣東省揭陽市普寧市大南山鎮工業區8號樓
優先權:
專利代理機構: 廣州弘邦專利商標事務所有限公司 44236 代理人: 張釔斌
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310250245.5

授權公告號:

103340853B||||||

法律狀態公告日:

2014.12.10|||2013.11.06|||2013.10.09

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涉及含少量抗氧化劑的十八復方氨基酸注射液。該注射液含重量體積百分比0.0005-0.005%的亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉或混合物,復方18種氨基酸,注射用水,注射液中溶解氧含量不超過0.1ppm。其制備方法包括:1)配制:罐內氧氣含量低于0.1%,注射液中含溶解氧不超過0.1ppm,不斷充氮下,投入復方18種氨基酸,亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉或混合物;2)灌封;3)滅菌。本發明通過優化生產過程,從根源上減少藥液含氧量及頂空含氧量,從而減少為保證藥液不被氧化而添加的亞硫酸氫鈉/焦亞硫酸鈉含量,生產出能為病人很好耐受的復方氨基酸注射液,提高了產品的安全性,病人不必擔心因發生毒副作用而不能夠接受足夠劑量的治療,對保證病人的生活與生命質量有著重大的意義。

權利要求書

權利要求書
1.  含少量抗氧化劑的十八復方氨基酸注射液,其特征在于,含有重量體積百分比為0.0005-0.005%的亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉或其混合物,復方18種氨基酸,注射用水,所述注射液中溶解氧含量不超過0.1ppm。

2.  如權利要求1要求的含少量抗氧化劑的十八復方氨基酸注射液,其特征在于,還包括輔料。

3.  如權利要求1要求的含少量抗氧化劑的十八復方氨基酸注射液,其特征在于,所述輔料為山梨醇或木糖醇或葡萄糖或果糖或其中兩種或兩種以上的混合物,及氫氧化鈉或氫氧化鉀或其混合物。

4.  如權利要求1要求的含少量抗氧化劑的十八復方氨基酸注射液,其特征在于,所述復方18種氨基酸的重量體積百分比含量為5%或12%。

5.  一種制備如權利要求1所述的含少量抗氧化劑的十八復方氨基酸注射液的方法,其特征在于,包括以下步驟:
1)配制:在配料罐中加入注射用水,開啟真空,使罐內真空達到-0.085~0.09兆帕,充入純度99.99%的氮氣至常壓,反復操作至罐內氧氣含量低于0.1%,注射液中含溶解氧不超過0.1ppm,在不斷充氮的情況下,將注射用水加熱至80~85℃,投入復方18種氨基酸,重量體積百分比為0.0005~0.005%亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉或其混合物,攪拌使溶解,補加注射用水至配制量,加入針用活性炭,攪拌均勻,經鈦棒過濾器脫炭回流至澄明;
2)灌封:注射液經過濾器過濾后灌裝,經抽真空-充氮后封口;
3)滅菌。

6.  如權利要求5所述的一種制備含少量抗氧化劑的十八復方氨基酸注射液的方法,其特征在于,所述步驟2)及步驟3)分別為:
2)灌封:注射液經0.22微米過濾器過濾后灌裝入非PVC軟袋中,經抽真空-充氮后封口;
3)滅菌:采用帶有抽真空-充氮的滅菌柜滅菌,滅菌溫度為115℃~125℃,滅菌時間8~40分鐘,開啟真空,使柜內真空達到-0.085~0.09兆帕,充入純度99.99%的氮氣到常壓,反復操作三次,保證罐內氧氣含量低于0.1%;
還包括步驟4),為:
4)套外袋:將滅菌好的產品,裝入阻隔袋內,同時放入吸氧劑,經抽真空-充氮氣后封口。

7.  如權利要求5所述的一種制備含少量抗氧化劑的十八復方氨基酸注射液的方法,其特征在于,所述灌封與滅菌之間還包括套外袋的步驟,具體為:
2)灌封:注射液經0.22微米過濾器過濾后灌裝入非PVC軟袋中,經抽真空-充氮后封口;
3)套外袋:將灌封好注射液的非PVC軟袋,裝入阻隔袋內并放入吸氧劑,經抽真空-充氮氣 后封口;
4)滅菌:滅菌溫度為115℃-125℃,滅菌時間8-40分鐘。

8.  如權利要求5所述的一種制備含少量抗氧化劑的十八復方氨基酸注射液的方法,其特征在于,所述步驟2)灌封及步驟3)滅菌分別為:
2)灌裝:注射液經0.22微米過濾器濾后灌入玻璃輸液瓶中,在灌封中用抽真空-充氮方式保證液里無空氣進入,經抽真空-充氮后封口;
3)滅菌:滅菌溫度為115℃~125℃,滅菌時間8~40分鐘。

9.  如權利要求5-8中任一權利要求所述的一種制備含少量抗氧化劑的十八復方氨基酸注射液的方法,其特征在于,所述步驟1)為:
1)配制:在配料罐中加入注射用水,開啟真空,使罐內真空達到-0.085~0.09兆帕,充入純度99.99%的氮氣至常壓,反復操作三次,至罐內氧氣含量低于0.1%,溶液中含溶解氧不超過0.1ppm,在不斷充氮情況下,將注射用水加熱至80~85℃,加入復方18種氨基酸、山梨醇或木糖醇或葡萄糖或果糖或其中兩種或兩種以上的混合物、重量體積百分比為0.0005-0.005%的亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉或其混合物,攪拌使溶解,用氫氧化鈉或氫氧化鉀或其混合物調節pH值為5.0-7.0,補加注射用水至配制量,加入針用活性炭,攪拌均勻,經鈦棒過濾器脫炭回流至澄明,為了保證罐內氧氣含量低于0.1%及溶液中含溶解氧不超過0.1ppm,采用抽真空-充氮反復操作完成。

10.  如權利要求9所述的一種制備含少量抗氧化劑的十八復方氨基酸注射液的方法,其特征在于,所述步驟1)中加入的復方18種氨基酸的重量體積百分比含量為5%或12%。

說明書

說明書含少量抗氧化劑的十八復方氨基酸注射液及其制備方法
技術領域
本發明涉及一種十八復方氨基酸注射液,尤其涉及一種含少量抗氧化劑的十八復方氨基酸注射液。
背景技術
蛋白質結構的基本單元是氨基酸。人體每天需要攝入一定量的蛋白質以滿足生命活動的需要,當因某種原因無法從胃腸道攝入足夠量時,就必須通過靜脈輸入氨基酸溶液給予補充,復方氨基酸注射液(18AA)是非常重要的氨基酸補充劑及治療劑,在臨床上起著重要的作用。
氨基酸在溶液中很不穩定,極易被氧化而產生一系列復雜的對人體有害的物質。自20世界60年代復方氨基酸投入生產使用起,為保證產品的穩定性,必須加入具有獨特抗氧化性質的亞硫酸鹽類化合物,如亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等。由于人們當時還不了解此類物質對人體有害,因而生產企業為了保證產品的穩定性,通常不加限制地大量加入。然而自20世紀80年代起,隨著臨床藥學、藥理學和醫學的發展,人們開始認識到亞硫酸鹽類物質的副作用并在亞硫酸鹽的安全性方面進行了較為深入的研究。同時,西方發達國家的藥政當局也加緊收集有關臨床不良反應的反告。臨床上最常見的有關副反應為亞硫酸鹽過敏,癥狀是支氣管痙攣,喘鳴,呼吸困難,惡性、喉部水腫、低血壓、休克、甚至死亡。
至80年代中期,亞硫酸鹽對人體的毒副作用已被充分地認識。為此世界各國紛紛限制其在藥品和食品中的應用。如食品中亞硫酸鹽的允許日攝入量(ADI)在西方國家被限定為約0.7mgSO2/kg體重,相當于70公斤重的人攝入80mg的亞硫酸氫鈉/焦亞硫酸鈉。我國對復方氨基酸注射液中的亞硫酸鹽含量的規定為1000ml產品中含0.2g~1.0g,與國際上的標準基本相同。
成人每天需要輸入500~1000ml氨基酸注射液方能滿足生理需要。以氨基酸溶液中含500mg/L的亞硫酸氫鈉/焦亞硫酸鈉為例,在輸入1000ml氨基酸的同時被迫接受了比口服允許攝入量多6~7倍的亞硫酸鹽。因此,病人和醫生面對兩難的選擇,若為降低毒副作用的發生而減少氨基酸注射液的使用量,則不能達到應有療效。
就目前而言,亞硫酸鹽的抗氧化能力在復方氨基酸注射液(18AA)中是無可替代的;就現有技術條件而言,還無法產出不含或含亞硫酸鹽極少的復方氨基酸注射液(18AA)。
發明內容
針對以上不足,本發明提供一種含抗氧化劑極少的十八復方氨基酸注射液,從而使得在 滿足人體需求的同時,對人體的毒副作用降到最低限度。
本發明通過以下方案達到上述目的:
一種含少量抗氧化劑的十八復方氨基酸注射液,含有重量體積百分比為0.0005-0.005%的亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉或其混合物,復方18種氨基酸,注射用水,所述注射液中溶解氧含量不超過0.1ppm。
在一個優選的實施例中,含少量抗氧化劑的十八復方氨基酸注射液還包括輔料。
在另一個優選的實施例中,上述含少量抗氧化劑的十八復方氨基酸注射液中包含的輔料為山梨醇或木糖醇或葡萄糖或果糖或其中兩種或兩種以上的混合物,及氫氧化鈉或氫氧化鉀或其混合物。
在一個優選的實施例中,含少量抗氧化劑的十八復方氨基酸注射液中包含的復方18種氨基酸的重量體積百分比含量為5%或12%。
一種制備含少量抗氧化劑的十八復方氨基酸注射液的方法,包括以下步驟:
1)配制:在配料罐中加入注射用水,開啟真空,使罐內真空達到-0.085~0.09兆帕,充入純度99.99%的氮氣至常壓,反復操作至保證罐內氧氣含量低于0.1%,注射液中含溶解氧不超過0.1ppm,在不斷充氮的情況下,將注射用水加熱至80~85℃,投入復方18種氨基酸,重量體積百分比為0.0005~0.005%亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉或其混合物,攪拌使溶解,補加注射用水至配制量,加入針用活性炭,攪拌均勻,經鈦棒過濾器脫炭回流至澄明;
2)灌封:注射液經過濾器過濾后灌裝,經抽真空-充氮后封口;
3)滅菌。
在一個優選的實施例中,制備灌裝入非PVC軟袋中的含少量抗氧化劑的十八復方氨基酸注射液的方法,仍然采用上述的步驟1),上述的步驟2)及步驟3)分別為:
2)灌封:注射液經0.22微米過濾器過濾后灌裝入非PVC軟袋中,經抽真空-充氮后封口;
3)滅菌:采用帶有抽真空-充氮的滅菌柜滅菌,滅菌溫度為115℃~125℃,滅菌時間8~40分鐘,開啟真空,使柜內真空達到-0.085~0.09兆帕,充入純度99.99%的氮氣到常壓,反復操作三次,保證罐內氧氣含量低于0.1%;
還包括步驟4),為:
4)套外袋:將滅菌好的產品,裝入阻隔袋內,同時放入吸氧劑,經抽真空-充氮氣后封口。
在另一個實施例中,也是制備灌裝入非PVC軟袋中含少量抗氧化劑的十八復方氨基酸注射液的方法,該方法在灌封與滅菌之間加入了一個套外袋的步驟,具體為:
步驟1)配制與上述步驟相同;
2)灌封:注射液經0.22微米過濾器過濾后灌裝入非PVC軟袋中,經抽真空-充氮后封口;
3)套外袋:將灌封好注射液的非PVC軟袋,裝入阻隔袋內并放入吸氧劑,經抽真空-充氮氣后封口;
4)滅菌:滅菌溫度為115℃-125℃,滅菌時間8-40分鐘。
在另一個實施例中,制備灌裝入玻璃輸液瓶的含少量抗氧化劑的十八復方氨基酸注射液的方法,該方法仍然采用上述的步驟1),但步驟2)灌封及步驟3)滅菌分別為:
2)灌裝:注射液經0.22微米過濾器濾后灌入玻璃輸液瓶中,在灌封中用抽真空-充氮方式保證液里無空氣進入,經抽真空-充氮后封口;
3)滅菌:滅菌溫度為115℃~125℃,滅菌時間8~40分鐘。
優選的,上述所有制備方法的步驟1)為:
1)配制:在配料罐中加入注射用水,開啟真空,使罐內真空達到-0.085~0.09兆帕,充入純度99.99%的氮氣至常壓,反復操作三次,至罐內氧氣含量低于0.1%,溶液中含溶解氧不超過0.1ppm,在不斷充氮情況下,將注射用水加熱至80~85℃,加入復方18種氨基酸、山梨醇或木糖醇或葡萄糖或果糖或其中兩種或兩種以上的混合物、重量體積百分比為0.0005-0.005%的亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉或其混合物,攪拌使溶解,用氫氧化鈉或氫氧化鉀或其混合物調節pH值為5.0-7.0,補加注射用水至配制量,加入針用活性炭,攪拌均勻,經鈦棒過濾器脫炭回流至澄明,為了保證罐內氧氣含量低于0.1%及溶液中含溶解氧不超過0.1ppm,采用抽真空-充氮反復操作完成。
進一步優選的,上述步驟1)中加入的復方18種氨基酸的重量體積百分比含量為5%或12%。
山梨醇、木糖醇、葡萄糖、果糖作為人體的能源物質,可以起到維持熱量的作用,與氨基酸同時輸入后,可以明顯改善氨基酸的代謝作用,為蛋白質的合成提供能源,抑制氨基酸異生糖原的浪費,使氨基酸能充分的被機體利用。氫氧化鈉、氫氧化鈉做為pH調節劑,可以復方使氨基酸注射液的pH值控制在合適的范圍內(5.0~7.0),保證氨基酸的穩定。焦亞硫酸鈉/亞硫酸氫鈉作為抗氧劑,是控制藥液中含氧量及保證氨基酸穩定的重要保障。
復方氨基酸注射液(18AA)原質量標準收載于《中國衛生部藥品標準》二部六冊生化藥品第一分冊及《國家食品藥品監督管理局藥品標準WS1-XG-002-2011》,其亞硫酸氫鈉/焦亞硫酸鈉量為0.4~0.5g/L,本發明的復方氨基酸注射液(18AA)中包含的亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉量僅僅為0.005-0.05g/L。不同之處就在于其中所含的亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉抗氧化劑 的含量僅為同類產品100分之一至10分之一,因而具有更好的安全性,更低的毒副作用。
本發明的注射液產品不是簡單地用另一種抗氧化劑代替亞硫酸鹽,而是從根本上解決了影響復方氨基酸注射液(18AA)穩定性的關健因素-氧氣,從而解決了困擾復方氨基酸注射液(18AA)制造業多年的難題。發明者在研究中發現,只要處于溶液態的氨基酸同極微量的氧氣一經接觸,就能促發氨基酸的氧化分解反應,此后該化學反應就能自動進行下去,并不一定需要外界氧氣的不斷參與。因此盡管溶液密封在輸液瓶中,產品還是會不斷分解,直至變質無法使用。
本發明的意義在于通過優化生產過程,從根源上減少藥液含氧量及頂空含氧量,從而減少為保證藥液不被氧化而添加的亞硫酸氫鈉/焦亞硫酸鈉含量,故而注射液中亞硫酸氫鈉/焦亞硫酸鈉含量遠遠底于國家標準,且有足夠的安全性,生產出能為病人很好耐受的復方氨基酸注射液(18AA)。本產品中,亞硫酸氫鈉/焦亞硫酸鈉的含量為0.0005~0.005%,即1000ml溶液中含5-50mg,相當于國家標準的0.01-0.1。以成人每天輸入1000ml本品計,亞硫酸鹽的攝入量僅為5-50mg,遠低于發達國家80mg的日允許攝入量。從而大大地提高了產品的安全性,病人不必擔心因發生毒副作用而不能夠接受足夠劑量的治療,對保證病人的生活與生命質量有著重大的意義。
具體實施方式
以下結合具體實施例對本發明進行進一步說明。
實施例1:
復方氨基酸注射液(18AA)
復方氨基酸重量體積比:5%
表1
實施例1的配方:(每1000ml注射液中含)


制備過程:
1)配制:在配料罐中加入注射用水,開啟真空,使罐內真空達到-0.085~0.09兆帕,充入純度99.999%的氮氣至常壓,反復操作三次,保證罐內氧氣含量低于0.1%,溶液中含溶解氧不得超過0.1ppm,保證不斷充氮情況下,將注射用水加熱至80~85℃,投入上述表1中的復方18種氨基酸、山梨醇、木糖醇、亞硫酸氫鈉攪拌使溶解,用氫氧化鈉、氫氧化鉀調節pH值,補加注射用水至配制量,加入針用活性炭,攪拌均勻,經鈦棒過濾器脫炭回流至澄明。為了保證罐內氧氣含量低于0.1%及溶液中含溶解氧不得超過0.1ppm,可以采用抽真空-充氮反復操作完成。
2)灌封:藥液經0.22微米過濾器濾后灌入非PVC軟袋中,經抽真空-充氮后封口。
3)滅菌:采用帶有抽真空-充氮的滅菌柜滅菌,滅菌溫度為115℃~125℃滅菌時間8~40分鐘。開啟真空,使柜內真空達到-0.085~0.09兆帕,充入純度99.99%的氮氣到常壓,反復操作三次,使罐內氧氣含量低于0.1%。
4)套外袋:將滅菌好的氨基酸注射液的非PVC軟袋,裝入阻隔袋內并放入吸氧劑,經抽真空-充氮氣后封口。
實施例二
復方氨基酸注射液(18AA)
復方氨基酸重量體積比:12%
表2
實施例2的配方:(每1000ml注射液中含)


制備過程:
1)配制:在配料罐中加入注射用水,打開真空,使罐內真空達到-0.085~0.09兆帕,充入純度99.999%的氮氣至常壓,反復操作三次,保證罐內氧氣含量低于0.1%,溶液中含溶解氧不得超過0.1ppm,保證不斷充氮,將注射用水加熱至80~85℃,投入上述表2中的復方18種氨基酸、果糖、焦亞硫酸鈉攪拌使溶解,用氫氧化鈉、氫氧化鉀調節pH值,補加注射用水至配制量,加入針用活性炭,攪拌均勻,經鈦棒過濾器脫炭回流至澄明。為了保證罐內氧氣含量低于0.1%及溶液中含溶解氧不得超過0.1ppm,可以采用抽真空-充氮反復操作完成。
2)灌封:溶液經0.22微米過濾器濾后灌入非PVC軟袋中,經抽真空-充氮后封口。
3)套外袋:將滅菌好的氨基酸注射液的非PVC軟袋,裝入阻隔袋內并放入吸氧劑,經抽真空-充氮氣后封口。
4)滅菌:滅菌溫度為115℃~125℃,滅菌時間8~40分鐘。
實施例三
復方氨基酸注射液(18AA)(玻璃輸液瓶)
復方氨基酸重量體積比:12%
表3
實施例3的配方:(每1000ml注射液中含)


制備過程:
1)配制:在配料罐中加入注射用水,打開真空,使罐內真空達到-0.085~0.09兆帕,充入純度99.999%的氮氣到常壓,反復操作三次,保證罐內氧氣含量低于0.1%,溶液中含溶解氧不得超過0.1ppm,保證不斷充氮,將注射用水加熱至80~85℃,投入上述表3中的復方18種氨基酸、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、果糖、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉攪拌使溶解,用氫氧化鈉、氫氧化鉀調節pH值,補加注射用水至配制量,加入針用活性炭,攪拌均勻,經鈦棒過濾器脫炭回流至澄明。為了保證罐內氧氣含量低于0.1%及溶液中含溶解氧不得超過0.1ppm,可以采用抽真空-充氮反復操作完成。
2)灌封:溶液經0.22微米過濾器濾后灌入玻璃輸液瓶中,經抽真空-充氮后封口。
3)滅菌:滅菌溫度為115℃~125℃,滅菌時間8~40分鐘。
實施例4:
效果試驗測定
將實施例1-3中制備的低抗氧劑復方氨基酸注射液(18AA)經過影響因素試驗及長期穩定考察試驗后測定,其結果見下表:
表4:試驗測定結果


以上所述,僅為本發明的較佳的具體實施例,但本發明的保護范圍并不局限于此,任何熟悉本技術領域的技術人員在本發明揭露的技術范圍內,根據本發明的技術方案及其構思加以等同替換或改變,都應涵蓋在本發明的保護范圍內。

關 鍵 詞:
少量 抗氧化劑 十八 復方 氨基酸 注射液 及其 制備 方法
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