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一種治療慢性支氣管炎的藥物組合物及其制法.pdf

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一種 治療 慢性 支氣管炎 藥物 組合 及其 制法
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摘要
申請專利號:

CN201110333238.2

申請日:

2011.10.28

公開號:

CN103083597B

公開日:

2014.11.26

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法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 36/904申請日:20111028|||公開
IPC分類號: A61K36/904; A61P11/00 主分類號: A61K36/904
申請人: 北京六盛合醫藥科技有限公司
發明人: 李霞
地址: 100070 北京市豐臺區豐臺科學城航豐路8號生命科學孵化中心317室
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201110333238.2

授權公告號:

103083597B||||||

法律狀態公告日:

2014.11.26|||2013.06.12|||2013.05.08

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明是一種治療慢性支氣管炎的藥物組合物及其制法,它由淫羊藿100-300g、黃芪100-350g、炒白術50-200g、百部100-300g等制作而成,本品具有明顯的抗炎、抗菌、止咳、平喘、祛痰、增強免疫功能與抗應激能力的作用,對慢性支氣管炎具有較好的治療作用。與現有技術相比,本發明的組方合理,療效好,并且提供了合理可行的制備方法。

權利要求書

權利要求書一種治療慢性支氣管炎的藥物組合物,其特征在于它主要是由下列有效藥物原料組成:淫羊藿100?300g、黃芪100?350g、炒白術50?200g、百部100?300g。
根據權利要求1所述的治療慢性支氣管炎的藥物組合物,其中各有效藥物原料的用量為:淫羊藿191g、黃芪254g、炒白術126g、百部191g。
根據權利要求1所述的治療慢性支氣管炎的藥物組合物,其中有效藥物原料還有:黃芩100?300g、赤芍50?200g、防風30?120g。
根據權利要求3所述的治療慢性支氣管炎的藥物組合物,其中各有效藥物原料的用量為:淫羊藿150?250g、黃芪200?300g、黃芩150?250g、赤芍100?150g、炒白術100?150g、百部150?250g、防風50?80g。
根據權利要求4所述的治療慢性支氣管炎的藥物組合物,其中各有效藥物原料的用量為:淫羊藿191g、黃芪254g、黃芩191g、赤芍126g、炒白術126g、百部191g、防風63g。
根據權利要求1?5任一所述的治療慢性支氣管炎的藥物組合物,其特征在于制成臨床接受的片劑、分散片、膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、凝膠劑、口服液體制劑。
根據權利要求6所述的治療慢性支氣管炎的藥物組合物中的各制劑的制法,其特征在于:黃芪、百部、赤芍用乙醇回流提取,合并提取液,濾過,濾液備用;淫羊藿、黃芩、炒白術、防風加水煎煮提取,合并煎液,除雜,水提清液與上述醇提取液合并回收乙醇,濃縮,干燥,再制成相應制劑。
根據權利要求7所述的治療慢性支氣管炎的藥物組合物中的各制劑的制法,其特征在于:黃芪、百部、赤芍用50?90%乙醇回流提取1?3次,每次0.5?3小時,合并提取液,靜置過夜,濾過,濾液備用;淫羊藿、黃芩、炒白術、防風加水煎煮1?3次,每次0.5?2小時,合并煎液,濾過,濾液濃縮,加乙醇使含醇量達60?80%,放置12?36小時,濾過,醇沉清液與上述醇提取液合并減壓回收乙醇,濃縮,稠膏干燥得浸膏粉,再制成相應制劑。
根據權利要求8所述的所述的治療慢性支氣管炎的藥物組合物中的各制劑的制法,其特征在于:黃芪、百部、赤芍用70%乙醇提取2次,第一次加8倍量乙醇,浸泡1小時,微沸回流提取1.5小時,第二次加6倍量乙醇、回流提取1小時,合并提取液靜置12小時,濾過備用;其余的四味淫羊藿、炒白術、黃芩、防風用水提取2次,黃芩待沸后再下,第一次加水15倍量,浸泡1小時,微沸回流80分鐘,第二次加水10倍量,回流提取50分鐘,合并提取液,過濾,采用減壓濃縮成80℃時相對密度為1.1的濃縮液,冷卻至室溫,加入乙醇使含醇量達到70%,進行醇沉,室溫靜置24小時,濾過,沉淀物用少許70%乙醇洗滌,醇沉清液與上述醇提取液合并減壓回收乙醇,濃縮成70℃時相對密度為1.25的濃縮液,進行70℃真空干燥,得干浸膏,粉碎成細粉,加入適量乳糖,混合均勻,再以95%乙醇濕潤混合制細顆粒,50℃真空干燥,干燥后整粒,得到均勻的顆粒,裝膠囊,即得膠囊劑。
權利要求1?5任一所述的藥物組合物在制備治療慢性支氣管炎的藥物中的應用。

說明書

說明書一種治療慢性支氣管炎的藥物組合物及其制法
技術領域:本發明是一種治療慢性支氣管炎的藥物組合物及其制法,屬于藥品的技術領域。
技術背景:慢性支氣管炎是臨床常見病、多發病,由于感染或非感染因素引起氣管、支氣管粘膜及其周圍組織的慢性非特異性炎癥。其病理特點是支氣管腺體增生、粘液分泌增多。臨床出現有連續兩年以上,持續三個月以上的咳嗽、咳痰或氣喘等癥狀。早期癥狀輕微,多在冬季發作,春暖后緩解;晚期炎癥加重,癥狀長年存在,不分季節。疾病進展又可并發阻塞性肺氣腫、肺源性心臟病,嚴重影響勞動力和健康。
西醫學尚未把該病的病因完全研究清楚,而慢性支氣管炎在中醫臨床中屬“咳嗽”、“痰飲”范疇。中醫治療該病不單純采用鎮咳藥物,而是從根本上解決問題。有研究者將《內經》“春夏養陽”和“冬病夏治”的理論應用到慢性支氣管炎患者的防治中,認為人與自然界是有機聯系的統一整本體,充分發揮春夏之陽升、陽盛之際,利用藥物或其他方法使陽氣得以充實,從而達到防治某些疾病的目的。而慢性支氣管發病學的特點是秋冬季節容易發病而春夏之季易于緩解,在其緩解期和慢性遷延期因其病勢較輕,給中醫藥治療提供了一個很好的時間機遇,此時給予恰當地治療正是“冬病夏治”思想的具體體現。同時認為,應十分重視人體正氣在慢性支氣管炎發病中的地位和作用,強調“正氣存內,邪不可干”,主張慢性支氣管炎的治療不要忽視補益正氣。因此,研制出具有益氣助陽、健脾補腎、止咳化痰、活血化瘀功效的固本止咳夏治片(由黃芪、黃精、陳皮、沙菀子、補骨脂、百部、赤芍組成)。
在固本止咳夏治片的應用過程中,研究者進一步發現慢性支氣管炎遷延期的主要病機是肺腎兩虛痰濁阻肺,針對這一病機特點而提出了補肺益腎健脾化痰的治療方法。現有的固本止咳夏治片雖然有一定效果,但是針對病機特點,如果繼續深入研究優化處方,治療慢性支氣管的療效還可以加強提高。
鑒于這些情況,開發一種安全有效,副作用小的治療慢性支氣管炎的藥物組合物就成了人們急需解決的事情。
發明內容:本發明的目的在于:提供一種治療慢性支氣管炎的藥物組合物及其制法;本發明針對現有技術,優化處方,不僅服用方便,而且工藝科學合理,可以更好保留藥物有效成分,治療作用良好,市場廣闊。
本發明是這樣構成的:
它主要是由下列有效藥物原料組成:淫羊藿100?300g、黃芪100?350g、炒白術50?200g、百部100?300g。進一步來說,其中各有效藥物原料的用量為:淫羊藿191g、黃芪254g、炒白術126g、百部191g。所述的治療慢性支氣管炎的藥物組合物的有效藥物原料還有:黃芩100?300g、赤芍50?200g、防風30?120g。進一步來說是:淫羊藿150?250g、黃芪200?300g、黃芩150?250g、赤芍100?150g、炒白術100?150g、百部150?250g、防風50?80g。優選處方:淫羊藿191g、黃芪254g、黃芩191g、赤芍126g、炒白術126g、百部191g、防風63g。
所述的治療慢性支氣管炎的藥物組合物制成臨床接受的片劑、分散片、膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、凝膠劑、口服液體制劑。各制劑的制法:黃芪、百部、赤芍用乙醇回流提取,合并提取液,濾過,濾液備用;淫羊藿、黃芩、炒白術、防風加水煎煮提取,合并煎液,除雜,水提清液與上述醇提取液合并回收乙醇,濃縮,干燥,再制成相應制劑。進一步來說是:黃芪、百部、赤芍用50?90%乙醇回流提取1?3次,每次0.5?3小時,合并提取液,靜置過夜,濾過,濾液備用;淫羊藿、黃芩、炒白術、防風加水煎煮1??3次,每次0.5?2小時,合并煎液,濾過,濾液濃縮,加乙醇使含醇量達60?80%,放置12?36小時,濾過,醇沉清液與上述醇提取液合并減壓回收乙醇,濃縮,稠膏干燥得浸膏粉,再制成相應制劑。優選制備工藝:黃芪、百部、赤芍用70%乙醇提取2次,第一次加8倍量乙醇,浸泡1小時,微沸回流提取1.5小時,第二次加6倍量乙醇、回流提取1小時,合并提取液靜置12小時,濾過備用;其余的四味淫羊藿、炒白術、黃芩、防風用水提取2次,黃芩待沸后再下,第一次加水15倍量,浸泡1小時,微沸回流80分鐘,第二次加水10倍量,回流提取50分鐘,合并提取液,過濾,采用減壓濃縮成80℃時相對密度為1.1的濃縮液,冷卻至室溫,加入乙醇使含醇量達到70%,進行醇沉,室溫靜置24小時,濾過,沉淀物用少許70%乙醇洗滌,醇沉清液與上述醇提取液合并減壓回收乙醇,濃縮成70℃時相對密度為1.25的濃縮液,進行70℃真空干燥,得干浸膏,粉碎成細粉,加入適量乳糖,混合均勻,再以95%乙醇濕潤混合制細顆粒,50℃真空干燥,干燥后整粒,得到均勻的顆粒,裝膠囊,即得膠囊劑。
本發明所述的藥物組合物可應用在制備治療慢性支氣管炎的藥物中。
本方著眼在于針對慢性支氣管炎的遷延期,在于肺脾兩臟,兼顧腎臟,在改善癥狀方面有較好的療效。治療咳嗽、咯痰、喘息和哮鳴音有效率高,還對改善肺功能、調節機體免疫方面有較為滿意的效果。本發明的組合物治療慢性支氣管遷延期肺腎兩虛痰濁阻肺證臨床患者的療效明顯優于現有技術的固本止咳夏治片,并具有較好地改善肺功能和調節免疫功能的作用。本方以黃芪、淫羊藿為君,白術、百部為臣,黃芩、赤芍為佐,防風為使,針對慢支遷延期肺腎兩虛、痰濁阻肺的主要病機而設,具有補肺益腎、健脾化痰之功能。方中黃芪與淫羊霍配伍,肺腎雙補,共為君藥;白術健脾化痰與百部潤肺化痰配伍,助君藥增強健脾化痰作用而為臣藥;黃芩既可降痰清肺,又可避免黃芪、淫羊霍、白術過于溫補,使補而不壅,乃反作之法,為本方使藥;赤芍活血通脈,兼清瀉肝火,亦為本方使藥;防風外散風寒,引藥歸經,為本方使藥;諸藥合用,既可補肺益腎健脾以扶正為本,又可化痰止咳平喘以祛邪為標,而為扶正祛邪之劑。綜觀全方,所用藥物組方嚴謹,切中病機,服用方便,藥簡效宏,故取得了較為滿意的臨床療效。
藥理研究結果證實,淫羊藿100?300g、黃芪100?350g、炒白術50?200g、百部100?300g的藥物組合,已有一定療效,再加上黃芩100?300g、赤芍50?200g、防風30?120g更切中病機。其中優選處方是淫羊藿191g、黃芪254g、黃芩191g、赤芍126g、炒白術126g、百部191g、防風63g。本申請人對本發明組合物最優處方的高中低劑量進行了深入研究,即8.22g/kg、4.11g/Kg與1.37g/Kg可以明顯改善風寒法加二氧化硫刺激法所致大鼠體重減輕、飲水量減少、呼吸道分泌SigA含量下降及改善氣管各種病理改變;三種劑量均可以明顯抑制枸櫞酸所致豚鼠的咳嗽反應;而本發明組合物8.22g/Kg組能明顯促進小鼠呼吸道腔內酚紅的排出,延長磷酸組織胺所致豚鼠哮喘的引喘潛伏期,抑制二甲苯所致小鼠耳炎性水腫及大鼠蛋清性足腫脹程度;本發明組合物8.22g/Kg與4.11g/Kg組還可以顯著增強正常小鼠的細胞免疫和體液免疫;明顯延長小鼠游泳的持續時間;8.22g/Kg組可顯著延長小鼠在常壓缺氧環境下的存活時間。表明本發明組合物具有明顯的止咳、平喘、祛痰、抗炎、抗菌作用及抗應激能力;能明顯提高機體的免疫功能。最優處方的主要藥效學實驗例如下:
1.豚鼠枸櫞酸噴霧引咳法
豚鼠,體重180?240g,分批(每批3只)置于4L的染毒柜中,用超聲霧化器(霧量開至最大)噴霧17.5%的枸櫞酸1min,觀察記錄其咳嗽潛伏期(開始噴霧至第一次咳嗽的時間)與5min咳嗽次數。選取5min咳嗽次數在10次以上的豚鼠50只,按其咳嗽次數多少分層隨機分為5組,每組10只,按表1所列劑量灌胃給藥,給藥容量為1ml/100g,對照組灌胃等容量的水,每天1次,連續給予3天,末次給藥后1h,同法引咳與觀察,以咳嗽潛伏期與5min咳嗽次數用t檢驗進行組間顯著性差異比較。
表1本發明組合物浸膏對豚鼠的止咳作用

與對照組比較:*P<0.05,**P<0.01
由表1可見,本發明組合物浸膏8.22g/kg、4.1lg/kg與1.37g/kg組豚鼠咳嗽潛伏期均較對照組長;5min咳嗽次數均較對照組少,以8.22g/kg與4.11g/kg組為顯著(P<0.01)。表明本發明組合物對枸櫞酸所致豚鼠的咳嗽反應具有顯著的抑制作用。
2.對小鼠的祛痰作用(酚紅法)
小鼠60只,雌雄各半,體重19~22g,按體重隨機分為5組,每組12只(雌雄各半),按表2所列劑量灌胃給藥,給藥容量為0.2ml/10g,每天1次,連續給藥3天,實驗前1天禁食12h,末次給藥后1h,腹腔注射0.5%的酚紅溶液0.2ml/只,注射后30min脫頸椎處死小鼠,仰位固定,剪開頸正中皮膚,分離氣管,于喉頭下將磨平的7號針頭插入氣管內約0.3cm、絲線結扎固定后,用1ml注射器吸取5%NaHCO3溶液1ml,通過針頭來回灌洗呼吸道3次,將灌洗液注入試管內,同法再洗二次,灌洗液經2000r/min離心,10min后吸上清液,入=546nm比色,測其OD值,并以t檢驗進行組間顯著性差異比較。
由表2結果可見,本發明組合物浸膏8.22g/kg組能顯著增加小鼠氣管酚紅排出量,表明本發明組合物可以明顯促進小鼠的祛痰作用。
表2本發明組合物浸膏的祛痰作用

與對照組比較:*P<0.05,A**P<0.01。
3.對豚鼠的平喘作用(磷酸組織胺致喘)
豚鼠,雌雄均有,體重162~210g,分批(每批3只)置于4L的染毒柜中,用超聲霧化器(霧量開至最大)噴霧2mg/ml的磷酸組織胺15S,停止噴霧,觀察并記錄噴霧開始至出現抽搐的時間,即引喘潛伏期,選取其潛伏期為58~124S的豚鼠50只,按潛伏期的長短分層隨機分為5組、每組10只,按表3所列劑量灌胃給藥,給藥容量為1ml/100g,對照組灌胃等容量的水,每天1次,連續給予3天,末次給藥1h,同法引喘,并觀察記錄豚鼠的引湍潛伏期(噴霧開始至豚鼠跌倒的時間),以t檢驗進行組間顯著性差異比較。
由表3可見,本發明組合物浸膏8.22g/kg組豚鼠的引喘潛伏期較對照組長,表明本發明組合物具有明顯的平喘作用。
表3本發明組合物浸膏的平喘作用

與對照組比較:**P<0.01,***P<0.001。
4.對大鼠慢性支氣管炎模型的治療作用
健康SD大鼠85只,按體重、性別隨機分為6組,即空白對照組(12只);模型對照組(15只);中藥大劑量組(15只);中藥中劑量組(15只);中藥小劑量組(14只);陽性藥物對照組(14)只。采用風寒和二氧化硫綜合刺激法造成大鼠肺氣虛模型。除空白對照組外,所有大鼠均用SO2刺激,每日刺激1次,持續14天;風寒刺激用低于大鼠生活環境溫度5℃的冷風,每日刺激15分鐘,持續14天。每次在SO2刺激結束后即進行風寒刺激。給藥與造模同時進行,每七天大鼠稱體重一次。各組大鼠于實驗前后各測一次飲水量。
造模與給藥結束后,所有大鼠均處死,仰位固定于手術臺上,剪開頸正中皮膚,分離氣管,于喉頭下將頭磨平的7針頭插入氣管內1.5cm,用絲線結扎固定后,用1ml注射器吸取生理鹽水1ml,通過針頭來回灌洗呼吸道3次,共灌洗3次,將3次洗液合并,測定其呼吸道分泌SIgA的含量。隨后取大鼠的肺氣管等組織做病理檢查。結果如下:表4,表5,表6。
表4本發明組合物浸膏對肺氣虛大鼠體重的影響

與空白對照組比較***P<0.001,*P<0.05。
注:()內為動物數。給藥與造模過程中,模型組死亡1只;中藥大中小劑量組灌胃各死亡1只。
表5本發明組合物浸膏對肺氣虛大鼠飲水量的影響

注:與對照組比較***P<0.001,*P<0.05。
自身前比較▲▲▲P<0.001,▲▲P<0.01,▲P<0.05。
表6本發明組合物浸膏對肺氣虛大鼠呼吸道分泌SigA的影響(X±SD)

注:與對照組比較***P<0.001,*P<0.05。
與模型組比較▲▲▲P<0.001,▲▲P<0.01
表4,5,6結果可見,模型組大鼠體重飲水量及呼吸道分泌SIgA含量均較空白對照組低(P<0001),本發明組合物高中低劑量組大鼠體重均較模型組高,以高劑量組為顯著(P<005),其飲水量均較模型組有所增加(P<001?005),呼吸道分泌SIgA含量均顯著高于模型組(P<0001)。
病理檢查結果可見,與空白對照組大鼠比較觀察,模型組動物的氣管部分纖毛變低倒伏、脫位缺失,部分假復層柱狀上皮間杯狀細胞增多,胞體肥大,粘膜下多層淋巴細胞、單核細胞等程度不一的炎細胞浸潤,粘膜下腺體明顯增多、增生。各級細支氣管周及粘膜下多層淋巴細胞浸潤。而本發明組合物高、中劑量組及陽性藥物組則對上述改變均有所改善,低劑量組與模型組比較無明顯變化。表明本發明組合物對風寒法加二氧化硫刺激法所致大鼠慢性支氣管炎有一定的治療作用。
具體的實施方式:
本發明的實施例1:淫羊藿191g、黃芪254g、黃芩191g、赤芍126g、炒白術126g、百部191g、防風63g
黃芪、百部、赤芍用70%乙醇提取2次,第一次加8倍量乙醇,浸泡1小時,微沸回流提取1.5小時,第二次加6倍量乙醇、回流提取1小時,合并提取液靜置12小時,濾過備用;其余的四味淫羊藿、炒白術、黃芩、防風用水提取2次,黃芩待沸后再下,第一次加水15倍量,浸泡1小時,微沸回流80分鐘,第二次加水10倍量,回流提取50分鐘,合并提取液,過濾,采用減壓濃縮成80℃時相對密度為1.1的濃縮液,冷卻至室溫,加入乙醇使含醇量達到70%,進行醇沉,室溫靜置24小時,濾過,沉淀物用少許70%乙醇洗滌,醇沉清液與上述醇提取液合并減壓回收乙醇,濃縮成70℃時相對密度為1.25的濃縮液,進行70℃真空干燥,得干浸膏,粉碎成細粉,按浸膏粉∶乳糖=80∶20的比例加入乳糖,混合均勻,再以95%乙醇濕潤混合制細顆粒,50℃真空干燥,干燥后整粒,得到均勻的顆粒,裝膠囊,即得膠囊劑。口服,1日3次,1次3粒。
本發明的實施例2:淫羊藿150g、黃芪200g、黃芩150g、赤芍100g、炒白術100g、百部150g、防風50g
黃芪、百部、赤芍用50%乙醇回流提取0.5小時,提取液靜置過夜,濾過,濾液備用;淫羊藿、黃芩、炒白術、防風加水煎煮0.5小時,合并煎液,濾過,濾液濃縮,加乙醇使含醇量達60%,放置12小時,濾過,醇沉清液與上述醇提取液合并減壓回收乙醇,濃縮,稠膏干燥得浸膏粉,粉碎壓片,即得片劑。
本發明的實施例3:淫羊藿250g、黃芪300g、黃芩250g、赤芍150g、炒白術150g、百部250g、防風80g
黃芪、百部、赤芍用90%乙醇回流提取3次,每次3小時,合并提取液,靜置過夜,濾過,濾液備用;淫羊藿、黃芩、炒白術、防風加水煎煮3次,每次2小時,合并煎液,濾過,濾液濃縮,加乙醇使含醇量達80%,放置36小時,濾過,醇沉清液與上述醇提取液合并減壓回收乙醇,濃縮,稠膏干燥得浸膏粉,制粒,即得顆粒劑。
本發明的實施例4:淫羊藿100g、黃芪100g、黃芩100g、赤芍50g、炒白術50g、百部100g、防風30g
黃芪、百部、赤芍用乙醇回流提取,合并提取液,濾過,濾液備用;淫羊藿、黃芩、炒白術、防風加水煎煮提取,合并煎液,除雜,水提清液與上述醇提取液合并回收乙醇,濃縮,干燥,粉碎,制丸,即得丸劑。
本發明的實施例5:淫羊藿300g、黃芪350g、黃芩300g、赤芍200g、炒白術200g、百部300g、防風120g
黃芪、百部、赤芍用乙醇回流提取,合并提取液,濾過,濾液備用;淫羊藿、黃芩、炒白術、防風加水煎煮提取,合并煎液,除雜,水提清液與上述醇提取液合并回收乙醇,濃縮,干燥,粉碎,制丸,即得丸劑。   內容來自專利網www.wwszu.club轉載請標明出處

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