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針對過敏原去敏化的肽.pdf

摘要
申請專利號:

CN201310140326.X

申請日:

2008.08.15

公開號:

CN103272227B

公開日:

2014.12.10

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 39/00申請日:20080815|||公開
IPC分類號: A61K39/00; A61K38/17; A61K38/10; A61K38/08; A61P33/14; A61P37/08; C12N15/63; C12N15/12; C07K19/00; C12Q1/02 主分類號: A61K39/00
申請人: 切爾卡西亞有限公司
發明人: 羅德里克·彼得·哈夫納; 保羅·萊德勒; 馬克·拉爾什
地址: 英國牛津
優先權: 2007.08.15 GB 0715949.4; 2007.08.20 GB 0716224.1; 2007.11.28 GB 0723337.2
專利代理機構: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262 代理人: 高瑜;鄭霞
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310140326.X

授權公告號:

103272227B||||||

法律狀態公告日:

2014.12.10|||2013.10.09|||2013.09.04

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涉及包括用于預防或治療房塵螨過敏癥的肽的組合物,并且特別涉及用于預防或治療所述過敏癥的肽的最佳組合。

權利要求書

權利要求書
1.   一種用于通過免疫耐受作用預防或治療房塵螨過敏癥的組合物,該組合物包括至少四種多肽,其中所述多肽獨立地選自以下任一種:
(i)HDM203B(SEQ ID83)、HDM201(SEQ ID80)、HDM205(SEQ ID85)、HDM203A(SEQ ID82)、HDM202(SEQ ID81)、SEQ ID NO1至79、84、或86至104中任一個的多肽(即SEQ ID NO1至104的任一個);或
(ii)根據(i)的多肽的變體,其中所述變體是長度9至30個氨基酸的多肽,包含由以下所組成的區域:
?(i)的任何序列;或
?與(i)的任何序列具有至少65%同源性的序列,所述序列能夠使得個體免疫耐受(i)的任何序列,或
(iii)根據(i)的多肽的變體,其中所述變體是長度9至30個氨基酸的多肽,包含由表示以下任一個的序列所組成的區域:
?(i)的任何序列的片段;或
?(i)的任何序列的片段的同系物,
所述序列能夠使得個體免疫耐受(i)的任何序列并具有至少9個氨基酸的長度,而且其中所述同系物與(i)的任何序列中任何9個連續氨基酸具有至少65%的同源性。

2.   根據權利要求1所述的組合物,其中所述組合物:
a)能夠使得一組塵螨過敏個體的群體中至少50%或至少60%免疫耐受;和/或
b)包括至少四種選自權利要求1(i)的多肽或權利要求1(ii)或(iii)中定義的其變體,和/或
c)包括至少一種另外的多肽,最多總共十三種獨特的/不同的多肽,其中所述另外的多肽:
?包含與以上SEQ ID NO:1至104中任一個的至少9個或更多個連續氨基酸具有至少65%的序列同一性、在(a)中未被選擇的序列;且
?長度是9至30個氨基酸;
和/或
d)包括最多達十三種多肽。

3.   根據權利要求1或2所述的組合物,包括至少一種根據權利要求2(c)的多肽,所述多肽長度是9至20或13至17個氨基酸,和/或其中所述多肽與SEQ ID NO:1至104中任一個的至少9個或更多個連續氨基酸具有至少70%的序列同一性。

4.   根據前述權利要求任一項所述的組合物,包括選自SEQ ID NO:80、81、82、83和85的多肽或權利要求1(ii)或(iii)定義的其變體的至少一種多肽。

5.   根據權利要求4所述的組合物,包括獨立地選自SEQ ID NO:80、81、82、83和85的多肽或權利要求1(ii)或(iii)定義的其變體的至少兩種、三種或四種多肽,條件是SEQ ID NO:82和83的多肽或變體中不多于一種被選擇。

6.   根據前述權利要求任一項所述的組合物,包括選自SEQ ID NO:5、51、52、100、101、72、73和74中任一個的多肽或權利要求1(ii)或(iii)定義的其變體的至少一種另外的多肽。

7.   根據權利要求6所述的組合物,其中所述至少一種另外的肽選自SEQ ID NO:51、73、100和101中任一個的多肽或權利要求1(ii)或(iii)定義的其變體。

8.   根據權利要求6或7所述的組合物,包括選自SEQ ID NO:1、9、21、24、48、54、56、57、62、63、65、76、84和86中任一個的多肽或權利要求1(ii)或(iii)定義的其變體的至少一種另外的多肽。

9.   根據權利要求8所述的組合物,其中所述至少一種另外的肽選自SEQ ID NO:63和65中任一個的多肽或權利要求1(ii)或(iii)定義的其變體。

10.   根據前述權利要求任一項所述的組合物,由以下組成:
a)SEQ ID NO.83和82的多肽或權利要求1(ii)或(iii)定義的其變體的至少一種;和
b)SEQ ID NO.80、81和85的多肽或權利要求1(ii)或(iii)定義的其變體的至少兩種;和任選地
c)SEQ ID NO:51、73、100和101的多肽或權利要求1(ii)或(iii)定義的其變體的至少一種;和
d)SEQ ID NO:63和65的多肽或權利要求1(ii)或(iii)定義的其變體的至少一種。

11.   根據權利要求10所述的組合物,其中(c)的至少一種多肽是SEQ ID NO.101的多肽。

12.   根據前述權利要求任一項所述的組合物,其中一種或多種所述多肽具有選自以下的一種或多種修飾:
(i)N末端乙酰化;
(ii)C末端酰胺化;
(iii)精氨酸和/或賴氨酸側鏈胺上的一個或多個氫被亞甲基代替;
(iv)糖基化;和
(v)磷酸化。

13.   根據前述權利要求任一項所述的組合物,其中所述肽的至少一種已被改造為可溶以使其包含:
i)所述肽的T細胞表位側翼的殘基的N末端:與剛好在衍生所述肽的蛋白序列中所述殘基的N末端的兩個至六個連續氨基酸相對應的一個至六個連續氨基酸;和/或
ii)所述肽的T細胞表位側翼的殘基的C末端:與剛好在衍生所述肽的蛋白序列中所述殘基的C末端的一個至六個連續氨基酸相對應的一個至六個連續氨基酸;或
iii)所述肽的T細胞表位側翼的殘基的N末端和C末端,選自精氨酸、賴氨酸、組氨酸、谷氨酸和天冬氨酸的至少一個氨基酸,
其中所述多肽具有至少3.5mg/ml的溶解度,而且所述T細胞表位具有少于3.5mg/ml的溶解度。

14.   根據前述權利要求任一項所述的組合物,其中所述肽的至少一種已被改造為可溶以使另外地:
i)所述肽天然序列中的任何半胱氨酸殘基被絲氨酸或2?氨基丁酸代替;和/或
ii)缺失了在所述肽天然序列的N末端或C末端的最多三個氨基酸中、不包含在T細胞表位中的任何疏水殘基;和/或
iii)缺失了在所述肽天然序列的N末端或C末端的最多四個氨基酸中包含序列Asp?Gly的、不包含在T細胞表位中的任何兩個連續氨基酸。

15.   根據前述權利要求任一項所述的組合物,其中每種多肽具有在0.03至200nmol/ml、0.3至200nmol/ml或30至120nmol/ml的范圍內的濃度。

16.   一種用于通過免疫耐受作用預防或治療塵螨過敏癥的組合物,包括至少三種多核苷酸序列,所述多核苷酸序列在被表達時導致權利要求1至14任一項定義的組合物的產生。

17.   根據權利要求16所述的組合物,其中能夠表達不同多肽的每種多核苷酸序列存在于相同或不同的多核苷酸載體中。

18.   一種用于通過免疫耐受作用預防或治療塵螨過敏癥的載體,所述載體包括各自編碼權利要求1定義的不同多肽的至少三種多核苷酸序列和任選地編碼權利要求2定義的不同多肽的一種或多種另外的多核苷酸序列。

19.   一種用于通過免疫耐受作用預防或治療塵螨過敏癥的載體,所述載體包括各自編碼權利要求1或2定義的不同多肽的四種到十三種不同的多核苷酸序列,其中至少四種所述多核苷酸序列各自編碼選自SEQ ID NO80、81、82、83和85的不同多肽,條件是SEQ ID NO:82和83的多肽中不多于一種被選擇。

20.   一種包括四種到十三種多肽的產物,其中至少一種、兩種、三種或四種多肽獨立地選自SEQ ID NO:80、81、82、83和85的多肽或權利要求1(ii)或(iii)定義的其變體,條件是SEQ ID NO:82和83的多肽或變體中不多于一種被選擇,其中每種不同多肽將同時、分別或順序地用于通過免疫耐受作用預防或治療房塵螨過敏癥。

21.   一種包括各自編碼權利要求1或2定義的不同多肽的四種到十三種多核苷酸序列的產物,其中至少四種所述多核苷酸序列各自編碼選自SEQ ID NO:80、81、82、83和85的不同多肽,條件是SEQ ID NO:82和83的多肽中不多于一種被選擇,而且其中每種不同多肽將同時、分別或順序地用于預防或治療人類塵螨過敏癥。

22.   一種用于通過免疫耐受作用預防或治療塵螨過敏癥的藥物制劑,所述藥物制劑包括根據權利要求1至17任一項的組合物;根據權利要求18或19任一項的載體;或根據權利要求20或21任一項的產物;和藥學上可接受的運載體或稀釋劑。

23.   根據權利要求22的組合物、載體或產物,被配制為用于口服施用、鼻內施用、表皮施用、皮下施用、舌下施用、皮內施用、口腔施用或用于通過吸入或通過注射施用。

24.   如權利要求1至17任一項定義的組合物或如權利要求20或21定義的產物,另外地包括另外的多肽過敏原,用于使得個體免疫耐受所述另外的多肽過敏原。

25.   一種確定T細胞是否識別權利要求1定義的多肽的體外方法,所述方法包括將所述T細胞與所述多肽接觸并檢測所述T細胞是否被所述多肽刺激。

26.   一種確定個體是否患有疾患或處于疾患風險中的體外方法,其中所述疾患以響應于房塵螨過敏原的過敏癥狀為特征,所述方法包括測試個體是否具有對權利要求1至17任一項定義的組合物響應的T細胞,從而確定所述個體是否患有疾患或處于疾患風險中。

27.   根據權利要求26所述的方法,其中針對所述組合物的T細胞免疫應答通過如下來測量:在允許所述組合物與所述T細胞相互作用的條件下將所述組合物與從受治療者獲取的樣品中的T細胞接觸;并確定是否有任何T細胞被刺激了,從而確定是否存在T細胞免疫應答。

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針對 過敏原 去敏化
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