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一種中藥提取物及其制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

CN201310173590.3

申請日:

2013.04.16

公開號:

CN103263464B

公開日:

2014.12.24

當前法律狀態:

終止

有效性:

無權

法律詳情: 未繳年費專利權終止號牌文件類型代碼:1605號牌文件序號:101663502298IPC(主分類):A61K 36/481專利號:ZL2013101735903申請日:20130416授權公告日:20141224終止日期:20150416|||授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 36/481申請日:20130416|||公開
IPC分類號: A61K36/481; A61P35/00; A61P1/12; A61K31/715(2006.01)N; A61K31/26(2006.01)N 主分類號: A61K36/481
申請人: 闞兆云
發明人: 闞兆云
地址: 266021 山東省青島市市南區中山路
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310173590.3

授權公告號:

|||103263464B||||||

法律狀態公告日:

2016.06.01|||2014.12.24|||2013.09.25|||2013.08.28

法律狀態類型:

專利權的終止|||授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涉及一種天然藥物組合物、其制備方法及其在制備癌癥化療中減毒增效藥物中的用途,該天然藥物組合物由黃芪萊菔子水煎濃縮提取物、黃芪多糖與萊菔子素按6-8∶3-4∶5-8的比例組成,該組合物對由癌癥化療相關性腹瀉有極好的療效并能同時對癌癥化療起增效作用。

權利要求書

權利要求書
1.   一種減少癌癥化療相關性腹瀉并對治療癌癥起增效作用的天然藥物組合物,其特征在于該組合物由黃芪萊菔子水煎濃縮提取物、黃芪多糖與萊菔子素以重量計按6?8∶3?4∶5?8的比例組成,
其中黃芪萊菔子水煎濃縮提取物的制備方法是:
按照配伍比例為1?4∶1取黃芪、萊菔子,蒸餾水浸泡1h,加熱煎煮1h,絹布過濾,藥渣再加蒸餾水,同法浸泡、煎煮、過濾,將兩次濾液混合,加熱濃縮至小體積,超濾膜過濾,70℃減壓干燥,即得;
其中黃芪多糖的制備方法是:
黃芪粉碎,用95%乙醇提取皂苷后晾干,加入蒸餾水,逐滴加入飽和石灰水,調pH值,靜置10min以潤濕物料,微波輻射1min,間隔1min后再輻射1min,過濾得提取液,重復上述操作2?3次,合并提取液,濃縮,用10%鹽酸調節pH=7,加入95%乙醇,洗出多糖,過濾,乙醇洗滌,干燥即得黃芪多糖;
其中萊菔子素的制備方法是:
萊菔子磨碎加入過量正己烷脫脂,用pH7.0的磷酸緩沖液酶解,分別加入二氯甲烷萃取3次,合并溶劑,減壓除去溶劑,殘留物用10%乙醇溶液溶解,正己烷萃取3次以除去油脂,再將乙醇相用二氯甲烷萃取3次,合并溶劑,旋轉蒸發除去二氯甲烷即得。

2.   如權利要求1所述的天然藥物組合物,其特征在于其中黃芪萊菔子水煎濃縮提取物、黃芪多糖與萊菔子素的用量比例是2∶1∶2。

3.   如權利要求1或2的天然藥物組合物的制備方法,其特征在于該方法包括:
(1)黃芪萊菔子水煎濃縮提取物的制備
按照配伍比例為1?4∶1取黃芪、萊菔子,蒸餾水浸泡1h,加熱煎煮1h,絹布過濾,藥渣再加蒸餾水,同法浸泡、煎煮、過濾,將兩次濾液混合,加熱濃縮至小體積,超濾膜過濾,70℃減壓干燥,即得;
(2)黃芪多糖的制備
黃芪粉碎,用95%乙醇提取皂苷后晾干,加入蒸餾水,逐滴加入飽和石灰水,調pH值,靜置10min以潤濕物料,微波輻射1min,間隔1min后再輻射1min,過濾得提取液,重復上述操作2?3次,合并提取液,濃縮,用10%鹽酸調節pH=7,加入95%乙醇,洗出多糖,過濾,乙醇洗滌,干燥即得黃芪多糖;
(3)萊菔子素的制備
萊菔子磨碎加入過量正己烷脫脂,用pH7.0的磷酸緩沖液酶解,分別加入二氯甲烷萃取3次,合并溶劑,減壓除去溶劑,殘留物用10%乙醇溶液溶解,正己烷萃取3次以除去油脂,再將乙醇相用二氯甲烷萃取3次,合并溶劑,旋轉蒸發除去二氯甲烷即得;
(4)按比例選取黃芪萊菔子水煎濃縮提取物、黃芪多糖與萊菔子素均勻混合,即得。

4.   如權利要求3所述的天然藥物組合物的制備方法,其特征在于還包括:將步驟(4)制得的產品進一步通過常規的制藥手段制成含有天然藥物組合物100mg或200mg規格的膠囊,或將按濕法制粒工藝制成含天然藥物組合物100mg或200mg規格的片劑。

5.   如權利要求1?2任一項所述的天然藥物組合物在制備減少癌癥化療相關性腹瀉反應并對治療癌癥起增效作用的藥物中的用途。

說明書

說明書一種中藥提取物及其制備方法
技術領域
本發明涉及一種天然藥物組合物,更具體地涉及一種由黃芪萊菔子水煎濃縮提取物、黃芪多糖與萊菔子素組成的天然藥物組合物,該天然藥物組合物的制備方法以及該天然藥物組合物在用于制備減少癌癥化療相關性腹瀉并對癌癥治療起增效作用的藥物中的用途。
背景技術
惡性腫瘤是當前危害人類生存,健康的主要疾病之一,其治療手段包括手術、化療、放療、中醫藥治療,而化療治療腫瘤的效果尤為突出。化療藥單用或聯合用均會引起患者腹瀉等毒副反應,腫瘤化療后腹瀉又叫化療相關性腹瀉。近年來隨著化療藥物如5?氟尿嘧啶、紫杉烷類、羥基喜樹堿、伊立替康等的面世及推廣應用,化療相關性腹瀉的發生率逐年提高,而且若不進行積極治療,易導致患者脫水、營養不良、血清電解質紊亂、酸堿平衡失調等,不僅對機體的康復帶來極大的不利,也給周期性化療帶來一定的困難,因此對化療相關性腹瀉的有效治療已成為腫瘤患者整體治療的重要組成部分。
化療相關性腹瀉就其臨床表現來看,當屬中醫學“泄瀉”范疇,中醫藥對于泄瀉的研究,令人矚目,但是目前尚無對抗癌癥化療具有減輕腹瀉及增效作用的中成藥。因此,研發一種高效低毒、價格低廉,易于推廣的可用于減輕癌癥化療相關性腹瀉并起化療增效作用的天然中藥成為臨床亟待解決的問題。
黃芪為豆科草本植物蒙古黃芪、膜莢黃芪的根,具有補氣固表,利尿托毒,排膿功效,用于久瀉脫肛。萊菔子是十字花科植物蘿卜的干燥成熟種子,用于治療飲食停滯、脘腹脹痛、積滯瀉痢。近年來,黃芪和萊菔子抗癌作用得到證實,本發明人經過大量的各配方比例的研究和實驗,最后獲得了本發明的最佳藥物比例組合物,是創新性的組合物,并證明了其對癌癥化療相關性腹瀉有極好的療效并能同時對化療增效,由此完成了本發明。
發明內容
本發明提供的一種天然藥物組合物,由黃芪萊菔子水煎濃縮提取物、黃芪多糖與萊菔子素以重量計按6?8∶3?4∶5?8的比例組成。
上述天然藥物組合物,其中黃芪萊菔子水煎濃縮提取物、黃芪多糖與萊菔子素的用量比例是2∶1∶2。
其中,黃芪萊菔子水煎濃縮提取物、黃芪多糖、可通過本領域技術人員公知的常規方法進行提純獲得,采用常規方法獲得的這些成分或采用商業購得的成分組成的本發明的天然藥物均能獲得相同的療效。
優選地,上述天然藥物組合物中黃芪萊菔子水煎濃縮提取物的制備方法是:
按照配伍比例為1?4∶1取黃芪、萊菔子,蒸餾水浸泡1h,加熱煎煮1h,絹布過濾,藥渣再加蒸餾水,同法浸泡、煎煮、過濾,將兩次濾液混合,加熱濃縮至小體積,超濾膜過濾,70℃減壓干燥,即得。
上述天然藥物組合物中黃芪多糖的制備方法是:
黃芪粉碎,用95%乙醇提取皂苷后晾干,加入蒸餾水,逐滴加入飽和石灰水,調pH值,靜置10min以潤濕物料,微波輻射1min,間隔1min后再輻射1min,過濾得提取液,重復上述操作2?3次,合并提取液,濃縮,用10%鹽酸調節pH=7,加入95%乙醇,洗出多糖,過濾,乙醇洗滌,干燥即得黃芪多糖。
上述天然藥物組合物中萊菔子素制備方法是:
萊菔子磨碎加入過量正己烷脫脂,用pH7.0的磷酸緩沖液酶解,分別加入二氯甲烷萃取3次,合并溶劑,減壓除去溶劑,殘留物用10%乙醇溶液溶解,正己烷萃取3次以除去油脂,再將乙醇相用二氯甲烷萃取3次,合并溶劑,旋轉蒸發除去二氯甲烷即得。
本發明還提供了該天然藥物組合物的優選的制備方法,包括:
(1)黃芪萊菔子水煎濃縮提取物的制備
按照配伍比例為1?4∶1取黃芪、萊菔子,蒸餾水浸泡1h,加熱煎煮1h,絹布過濾,藥渣再加蒸餾水,同法浸泡、煎煮、過濾,將兩次濾液混合,加熱濃縮至小體積,超濾膜過濾,70℃減壓干燥,即得。
(2)黃芪多糖的制備
黃芪粉碎,用95%乙醇提取皂苷后晾干,加入蒸餾水,逐滴加入飽和石灰水,調pH值,靜置10min以潤濕物料,微波輻射1min,間隔1min后再輻射1min,過濾得提取液,重復上述操作2?3次,合并提取液,濃縮,用10%鹽酸調節pH=7,加入95%乙醇,洗出多糖,過濾,乙醇洗滌,干燥即得黃芪多糖。
(3)萊菔子素制備
萊菔子磨碎加入過量正己烷脫脂,用pH7.0的磷酸緩沖液酶解,分別加入二氯甲烷萃取3次,合并溶劑,減壓除去溶劑,殘留物用10%乙醇溶液溶解,正己烷萃取3次以除去油脂,再將乙醇相用二氯甲烷萃取3次,合并溶劑,旋轉蒸發除去二氯甲烷即得。
(4)按比例選取黃芪萊菔子水煎濃縮提取物、黃芪多糖與萊菔子素,均勻混合,即得。
上述天然藥物組合物的制備方法,還包括:將步驟(4)制得的產品進一步通過常規的制藥手段制成含有天然藥物組合物100mg或200mg規格的膠囊,或將按濕法制粒工藝制成含天然藥物組合物100mg或200mg規格的片劑。
本發明天然藥物組合物在抗化療相關性腹瀉及抑制腫瘤方面的有益效果如下:
1、本發明天然藥物組合物,在伊立替康導致小鼠腹瀉模型的研究表明:對于伊立替康所致小鼠的腹瀉反應有明顯的對抗作用。
2、證明了本天然藥物組合物能增強化療藥物對腫瘤的抑制作用,采用了小鼠腫瘤模型,觀察該天然藥物組合物與環磷酰胺聯合對小鼠體內腫瘤的抑制作用。研究表明:該天然藥物組合物能明顯增加環磷酰胺對于腫瘤的抑制作用。
3、本發明人獨創地將黃芪萊菔子水煎濃縮提取物、黃芪多糖與萊菔子素進行組合,并通過大量實驗確定這些組分之間的用量配比,使該組合物發揮了很好的協同作用,獲得意外的效果。經過我們反復實驗研究,本發明的天然藥物組合物各組分之間的比例在6?8∶3?4∶5?8時產生了出乎意料的協同作用,增效明顯,對副作用起到非常好的效果,尤其在各組分的用量比例是2∶1∶2時尤其明顯,這是本發明人付出大量創造性勞動而獲得的,本領域普通技術人員僅僅通過公開的內容無法簡單獲得這種配比范圍以及最佳用量比例。
4、該天然藥物組合物黃芪萊菔子水煎濃縮提取物、黃芪多糖與萊菔子素各組分均可通過常規手段獲得,其中組分如黃芪多糖還可通過商業購得,這樣的組合物本身具有獲得方便、成本較低的效果。這也是發明人通過大量創造性勞動方獲得的兼具極佳療效和較高工業實用性的產品。
具體實施方式
下面通過實施例和試驗例進一步闡述本發明天然藥物組合物的制備,以及其在抗腹瀉和抗腫瘤中應用的有益效果。
實施方案
第一步:各種提取物的制備
(1)黃芪萊菔子水煎濃縮提取物的制備
按照配伍比例為1?4∶1取黃芪、萊菔子,蒸餾水浸泡1h,加熱煎煮1h,絹布過濾,藥渣再加蒸餾水,同法浸泡、煎煮、過濾,將兩次濾液混合,加熱濃縮至小體積,超濾膜過濾,70℃減壓干燥,即得。
(2)黃芪多糖的制備
黃芪粉碎,用95%乙醇提取皂苷后晾干,加入蒸餾水,逐滴加入飽和石灰水,調pH值,靜置10min以潤濕物料,微波輻射1min,間隔1min后再輻射1min,過濾得提取液,重復上述操作2?3次,合并提取液,濃縮,用10%鹽酸調節pH=7,加入95%乙醇,洗出多糖,過濾,乙醇洗滌,干燥即得黃芪多糖。
(3)萊菔子素制備
萊菔子磨碎加入過量正己烷脫脂,用pH7.0的磷酸緩沖液酶解,分別加入二氯甲烷萃取3次,合并溶劑,減壓除去溶劑,殘留物用10%乙醇溶液溶解,正己烷萃取3次以除去油脂,再將乙醇相用二氯甲烷萃取3次,合并溶劑,旋轉蒸發除去二氯甲烷即得。
第二步:制劑的制備
(1)本發明天然藥物組合物膠囊制劑的制備
分別稱取上述步驟制備的黃芪萊菔子水煎濃縮提取物40mg、黃芪多糖20mg與萊菔子素40mg,同時稱取淀粉395mg、硬脂酸鎂5mg,均勻混合,填充成膠囊。
(2)本發明天然藥物組合物片劑的制備
分別稱取上述步驟制備的黃芪萊菔子水煎濃縮提取物40mg、黃芪多糖20mg與萊菔子素40mg,同時稱取淀粉295mg、乳糖100mg,均勻混合,用濕法制粒、干燥,整粒后與5mg硬脂酸鎂混合,壓成片劑。
藥效及藥理學資料:
在下述試驗例子中組合物為:黃芪萊菔子水煎濃縮提取物、黃芪多糖與萊菔子素的用量比例為2∶1∶2。發明人對上述各成分用量比例在6?8∶3?4∶5?8之間時的多種配比組合獲得的組合物進行了與上相同的實驗,均發現在這種用量范圍內的天然藥物組合物能獲得很好的協同作用,對癌癥化療相關性腹瀉能起到很好的效果并對癌癥的治療有增效作用。以下是優選的實施方式獲得的藥效學資料:
試驗例1:天然藥物組合物治療化療相關性腹瀉作用的藥效學研究
1、試驗材料
(1)黃芪,萊菔子
(2)小鼠,雄性,實驗前自由進食飲水。
2、試驗方法:
將小鼠隨機分為5組,每組5只,A組為模型組,B組為黃芪萊菔子水煎濃縮提取物10g.kg?1(相當于含生藥量),C組為黃芪多糖10g.kg?1(相當于含生藥量),D組萊菔子素10g.kg?1(相當于含生藥量),E組為本發明的天然藥物組合物10g.kg?1(相當于含生藥量),伊立替康腹腔注射給藥(75mg/kg),每天1次,連續4天,復制化療相關性腹瀉模型。B、C、D、E組連續用相應提取物灌胃8天,將小鼠置于代謝籠,籠底鋪白色濾紙以觀察大便情況,并且觀察小鼠肛周情況及鼠尾糞便污染情況,結合棉簽刺激肛門排便,每日觀察記錄2次。腹瀉程度標準評分如下:0分:大便正常或沒有;1分:輕度腹瀉,大便可見輕微濕軟;2分:中度腹瀉,大便較濕且不成型。并且有輕度肛周著色;3分,重度腹瀉,水樣便并伴有重度肛周著色。
3、實驗結果
與模型組比較,黃芪萊菔子水煎濃縮提取物組化療相關性腹瀉的程度低于模型組,而本發明的天然藥物組合物組腹瀉發生率明顯減輕。結果見表1.
表1本發明組合物對小鼠化療相關性腹瀉發生率及評分影響

注:a相當于含生藥量
試驗例2:本發明天然藥物組合物抗腫瘤作用的藥效學研究
1、實驗材料
(1)昆明種小鼠,體重20±2g,實驗前自由進食飲水,24h自然光照射。
(2)環磷酰胺,江蘇恒瑞醫藥制藥股份有限公司產品。
2、試驗方法:
對小鼠S180肉瘤生長的抑制試驗
采用傳代5?7天,生長良好的乳白色腹水,以適量無菌生理鹽水稀釋成瘤細胞懸液,細胞數為107/mL,每組5只,每鼠右腋窩皮下接種0.2mL(含瘤細胞2×106個)。接種次日隨機分組,實驗組將本發明的天然藥物組合物分為(200,100mg/mL)兩個劑量組,每鼠灌胃0.5ml,同時給予環磷酰胺10g·kg?1·d?1;陰性對照組給予0.5mL蒸餾水;陽性藥物組給予環磷酰胺10g·kg?1·d?1,連續給藥10天。常規飼養,飲水,食物不限。停藥次日,小鼠全部脫頸椎處死,剝取皮下實體瘤瘤塊,稱重,按下列公式計算腫瘤抑制率(%):
腫瘤抑制率=〔對照組平均瘤重(C)?實驗組平均瘤重(T)〕/對照組平均瘤重(C)
3、試驗結果
本發明天然藥物組合物低、高劑量組均可增強環磷酰胺劑與對S180的抑制程度作用,尤其以高劑量組作用最強。(如表2)
表2本發明天然藥物組合物對S180小鼠的腫瘤抑制作用

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一種 中藥 提取物 及其 制備 方法
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