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一種脂肪胺聚合物鹽快速崩解制劑.pdf

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一種 脂肪 聚合物 快速 崩解 制劑
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摘要
申請專利號:

CN201310282484.9

申請日:

2013.07.05

公開號:

CN103393610B

公開日:

2014.12.24

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 9/20申請日:20130705|||公開
IPC分類號: A61K9/20; A61K31/785; A61K47/38; A61K47/02; A61K47/18; A61K47/34; A61P3/12 主分類號: A61K9/20
申請人: 常州方圓制藥有限公司
發明人: 孫國棟; 王國華; 葛志敏; 田景萱; 李興剛; 解亮
地址: 213022 江蘇省常州市新北區河海路108號
優先權:
專利代理機構: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130 代理人: 王為;孟旭
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310282484.9

授權公告號:

103393610B||||||

法律狀態公告日:

2014.12.24|||2013.12.18|||2013.11.20

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涉及一種脂肪胺聚合物鹽快速崩解制劑,特別是一種碳酸司維拉姆片劑,其配方組成如下:碳酸司維拉姆400-800g、微晶纖維素40-80g、碳酸氫鈉40-80g、精氨酸10-20g、聚乳酸10-20g、硬脂酸鎂1-2g,其制備方法如下:取活性成分碳酸司維拉姆和輔料成分備料,備用;取碳酸司維拉姆、微晶纖維素、碳酸氫鈉、精氨酸、聚乳酸混合均勻,加入水混合均勻,干法制粒,再加入硬脂酸鎂,混合均勻,壓片即得。

權利要求書

權利要求書
1.  一種碳酸司維拉姆片劑,其配方組成如下:

其制備方法如下:
取活性成分碳酸司維拉姆和輔料成分備料,備用;取碳酸司維拉姆、微晶纖維素、碳酸氫鈉、精氨酸、聚乳酸混合均勻,加入水混合均勻,干法制粒,再加入硬脂酸鎂,混合均勻,壓成1000片即得。

2.  一種含有司維拉姆碳酸鹽的片劑,處方如下:

其制備方法如下:
取活性成分碳酸司維拉姆和輔料成分備料,備用;取碳酸司維拉姆、微晶纖維素、碳酸氫鈉、精氨酸、聚乳酸混合均勻,加入水混合均勻,干法制粒,再加入硬脂酸鎂,混合均勻,壓成1000片即得。

3.  一種含有司維拉姆碳酸鹽的片劑,處方如下:

其制備方法如下:
取活性成分碳酸司維拉姆和輔料成分備料,備用;取碳酸司維拉姆、微晶纖維素、碳酸氫鈉、精氨酸、聚乳酸混合均勻,加入水混合均勻,干法制粒,再加入硬脂酸鎂,混合均勻,壓成1000片即得。

說明書

說明書一種脂肪胺聚合物鹽快速崩解制劑
技術領域
本發明涉及一種藥物制劑,特別涉及一種脂肪胺聚合物鹽快速崩解制劑及其制備方法。
背景技術
脂肪胺聚合物鹽,如:碳酸司維拉姆、鹽酸司維拉姆、鹽酸考來維侖、鹽酸考來替泊、鹽酸考來烯胺,因結構中含有脂肪胺聚合物,導致吸收困難,制劑特別難以制造,因此快速崩解制劑為重要選擇。
但在制備快速崩解制劑的同時,其他問題接踵而來,如制備碳酸司維拉姆快速崩解制劑時即遇到穩定性,胃腸道作用,磷酸結合率等問題。
碳酸司維拉姆,一種脂肪胺聚合物,英文名稱:Sevelamer carbonate,結構式:

a,b=伯胺基數目     (a+b=9)
c=交聯基團數目     (c=1)
m=很大的數目以表示延伸的聚合物網狀結構
分子式:(C3H7N·nH2CO3)810Z(C9H18N2O·nH2CO3)95Z
(z是一個很大的數字)
碳酸司維拉姆是一種不吸收,不含鈣的磷酸結合物,用以替代已經被批準使用的鹽酸司維拉姆碳酸司維拉姆的化學成分為聚(丙烯氨‐共‐N,N’‐二烯丙基‐1,3二氨基‐2‐羥基丙烷)碳酸鹽,包含多種胺基基團,被聚合物骨架上的碳所分離。胺在胃腸道中質子化,因此這些正電荷在腸道中會結合負電離子,例如在消化過程中釋放的磷酸鹽。磷從聚合物中解離后不能吸收到血中,通過腸道以糞便方式排泄。碳酸司維拉姆(片劑)在美國被批準用于控制接收透析的慢性腎臟病(CKD)患者控制血清磷水平。
高磷酸鹽血癥典型地定義是人體內的血清磷酸鹽水平大于大約4.5mg/dL。與腎功能缺乏癥、甲狀旁腺功能亢進相關的疾病和其它醫學癥狀經常伴隨著高磷酸鹽血癥。這種情況如果長期存在超過一定時間,會導致鈣和磷代謝的嚴重反常,并表現,為關節、肺和眼睛上的異常鈣化作用。高磷血癥可誘發嚴重的心血管疾病,是終末期腎病患者死亡率增高的重要因素。
中國專利CN101043878B針對由脂肪胺聚合物碳酸鹽制成的片劑儲藏期限很短,介紹給脂肪胺碳酸鹽片劑補充一種單價陰離子源能夠顯著地,增加儲藏期限,且在標準儲藏條件下儲藏時能夠防止崩解時間的增加。且進一步發現增加片劑中脂肪胺聚合物顆粒的顆粒尺寸能夠顯著地增加儲藏期限,且在標準儲藏條件下儲藏時能夠防止崩解時間隨著時間變化而增加。
本發明人對碳酸司維拉姆進行了研究,發現在制備的片劑中,碳酸司維拉姆在儲存過程中,碳酸根的量在減少,影響碳酸司維拉姆的穩定性,同時碳酸司維拉姆在胃腸道中停留時間短,限制了其發揮更大的結合磷的作用。
本發明經過研究發現,片劑配方中通過加入碳酸氫鈉后,碳酸司維拉姆中的碳酸根的含量不再下降,同時片劑中加入含有氨基基團較多的精氨酸,可以使碳酸司維拉姆發揮更大的結合磷的作用,加入聚乳酸可以使碳酸司維拉姆在胃腸道中停留時間延長,從而大大改善了其結合磷的能力。
發明內容
本發明提供一種碳酸司維拉姆片劑,其配方組成如下:

其制備方法如下:
本發明的制備方法包括以下步驟,取活性成分碳酸司維拉姆和輔料成分備料,備用;取碳酸司維拉姆、微晶纖維素、碳酸氫鈉、精氨酸、聚乳酸混合均勻,加入水混合均勻,干法制粒,再加入硬脂酸鎂,混合均勻,壓成1000片即得。
其中微晶纖維素起快速崩解作用,碳酸氫鈉起穩定碳酸司維拉姆作用,精氨酸起增加碳酸司維拉姆療效作用,聚乳酸起延長胃腸道滯留作用。
本發明的配方是經過篩選獲得的,篩選過程如下:
一、配方的選擇:
本發明人對碳酸司維拉姆進行了研究,發現在制備的片劑中,碳酸司維拉姆在儲存過程中,碳酸根的量在減少,影響碳酸司維拉姆片劑的穩定性,決定加入碳酸氫鈉,通過增加碳酸根的含量,保證碳酸司維拉姆片劑的穩定性,同時提高崩解度。
本發明人經過研究認為,碳酸司維拉姆中氨基在藥物中起決定性作用,但因碳酸司維拉姆分子量大,載有氨基的量有限,本發明人希望通過增加氨基的量提高藥物的有效性,為此加入氨基酸中氨基含量最多的精氨酸,以考察藥物的療效是否有所提高。
本發明人經過研究認為,碳酸司維拉姆主要在胃腸道其作用,為增加其在胃腸道中的時間,選擇了聚乳酸作為提高在胃腸道滯留時間的試劑并進行了有關實驗研究。
本發明選擇的配方如下:
表1,不同配方列表:
制備方法采用實施例2的方法制備成1000片片劑。
配方配方1配方2配方3配方4配方5
碳酸司維拉姆800g800g800g800g800g微晶纖維素80g80g80g80g80g碳酸氫鈉80g 80g80g80g精氨酸20g20g 20g 聚乳酸20g20g20g  硬脂酸鎂2g2g2g2g2g
二、碳酸司維拉姆片劑的穩定性實驗
將配方1‐5的片劑置60℃放置0天、10天、30天進行檢測碳酸司維拉姆的含量結果如下:
60℃配方1配方2配方3 配方4 配方5現有技術配方0天99.28%99.65%99.46% 99.74% 99.23%99.36%10天99.14%98.54%98.13% 97.35% 97.26%97.68%30天98.93%97.38%97.10% 96.42% 96.31%96.67%
三、碳酸司維拉姆片劑和磷酸根的結合實驗
將配方1‐5的片劑研細,稱取0.1g,精密穩定,置100ml量瓶中,用磷酸鹽標準儲備溶液定容至刻度,攪拌15分鐘,用0.22μm的微孔濾膜濾過,把上層溶液稀釋100倍,用離子色譜法測定,結果如下:

四、碳酸司維拉姆片劑胃腸道滯留實驗
將配方1‐5的片劑給大鼠服用,經過6小時,12小時,分別處死大鼠,取其胃和腸道,加水到100ml,浸泡2小時,攪拌,離心,取上清液,用離子色譜法測定碳酸司維拉姆含量,結果如下:單位:(μg/ml)


經過以上研究,本發明制備了一種新的快速崩解制劑,解決了現有技術中的缺陷,如穩定性,胃腸道作用,磷酸結合率等問題,口服效果良好,操作簡單,使用方便,易和食物中的磷,鈣,鎂等離子結合,結合效果好,達到良好的治療效果。
具體實施方式
以下為本發明的詳細具體的說明,但不限制發明的范圍。
實施例1
含有司維拉姆碳酸鹽的片劑,處方如下:

制備方法包括以下步驟,取活性成分碳酸司維拉姆和輔料成分備料,備用;取碳酸司維拉姆、微晶纖維素、碳酸氫鈉、精氨酸、聚乳酸混合均勻,加入水混合均勻,干法制粒,再加入硬脂酸鎂,混合均勻,壓成1000片即得。
實施例2
含有司維拉姆碳酸鹽的片劑,處方如下:

制備方法包括以下步驟,取活性成分碳酸司維拉姆和輔料成分備料,備用;取碳酸司維拉姆、微晶纖維素、碳酸氫鈉、精氨酸、聚乳酸混合均勻,加入水混合均勻,干法制粒,再加入硬脂酸鎂,混合均勻,壓成1000片即得。

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