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帕羅西汀注射液及其制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

CN201310420660.0

申請日:

2013.09.16

公開號:

CN103536526B

公開日:

2014.12.24

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 9/08申請日:20130916|||公開
IPC分類號: A61K9/08; A61K31/4525; A61K47/12; A61K47/34; A61P25/24 主分類號: A61K9/08
申請人: 南通絲鄉絲綢有限公司
發明人: 金春來
地址: 226600 江蘇省海安縣城東鎮海防路33號
優先權:
專利代理機構: 北京同輝知識產權代理事務所(普通合伙) 11357 代理人: 劉洪勛
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310420660.0

授權公告號:

103536526B||||||

法律狀態公告日:

2014.12.24|||2014.03.12|||2014.01.29

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涉及帕羅西汀注射液,其由下述原料制成:25g帕羅西汀、14g酒石酸、11g檸檬酸、52g聚乙二醇800、2000ml注射用水;調pH至6.6~6.8。

權利要求書

權利要求書
1.  一種利福平注射液,其中活性成分為帕羅西汀。

2.  如權利要求1所述的帕羅西汀注射液,其由下述原料制成:25g帕羅西汀、14g酒石酸、11g檸檬酸、52g聚乙二醇800、2000ml注射用水;調pH至6.6~6.8。

3.  如權利要求1所述的帕羅西汀注射液的制備方法,其特征在于:
(1)取處方量的酒石酸和檸檬酸,加50%量的注射用水,加熱至50~55℃,攪拌使其溶解,取處方量的帕羅西汀加入溶液中,攪拌溶解后繼續攪拌15分鐘;
(2)取處方量的聚乙二醇800,加40%量的注射用水,攪拌15分鐘,用鹽酸調PH至3.0~3.5; 
(3)將1、2溶液合并,用PH調節劑,調PH至6.6~6.8,加注射用水至全量,加0.15%的針用活性炭,攪拌25分鐘,過濾脫碳,中間體檢查,合格后用0.22μm濾膜過濾除菌; 
(4)按規格分別灌入2ml的安瓿瓶中,充氮氣,熔封,121℃濕熱滅菌15分鐘,檢驗合格后,包裝。

說明書

說明書帕羅西汀注射液及其制備方法
技術領域
本發明涉及帕羅西汀注射液及其制備方法。 
背景技術
帕羅西汀( - ) 2paroxetine,是美國Glaxo Smith Kline公司研制開發,于1992年批準上市的抗抑郁癥藥物,通常作為藥物應用的為其鹽酸鹽。帕羅西汀可使突觸間隙中5-羥色胺(5-HT)濃度增高,發揮抗抑郁作用,對其他遞質作用較弱,對植物神經系統和心血管系統的影響較小,為選擇性中樞神經52羥色胺(52HT)再攝取抑制劑(SSRI)。臨床上主要用于治療抑郁癥,亦可治療強迫癥、驚恐障礙或社交焦慮障礙等疾病。目前,它與氟西汀、舍曲林并稱為世界三大抗抑郁癥藥物。目前帕羅西汀的劑型主要是片劑、微丸。CN1568987A公開了一種帕羅西汀滴丸,CN102525966A公開了一種帕羅西汀片劑。 
為了在劑型方面更適于患者的需要,除了口服片劑外,還需開發其他劑型。但是帕羅西汀在很多溶劑中的溶解度低,使得改變劑型的目的很難達到。 
發明內容
本發明提供一種穩定的帕羅西汀注射液及其制備方法,所述帕羅西汀注射液輔料較少,穩定性好,臨床使用安全性較高。 
本發明提供的技術方案是:帕羅西汀注射液,由下述原料制成:25g帕羅西汀、14g酒石酸、11g檸檬酸、52g聚乙二醇800、2000ml注射用水;調pH至6.6~6.8。 
其中酒石酸和檸檬酸在起到助溶劑的同時也起到了抗氧化劑的作用。 
本發明還提供了上述帕羅西汀注射液的制備方法: 
1、取處方量的酒石酸和檸檬酸,加50%量的注射用水,加熱至50~55℃,攪拌使其溶解,取處方量的帕羅西汀加入溶液中,攪拌溶解后繼續攪拌15分鐘。
2、取處方量的聚乙二醇800,加40%量的注射用水,攪拌15分鐘,用鹽酸(優選1mol/L的鹽酸)調PH至3.0~3.5。 
3、將1、2溶液合并,用PH調節劑(優選1mol/L的氫氧化鈉溶液)調PH至6.6~6.8,加注射用水至全量,加0.15%的針用活性炭,攪拌25分鐘,過濾脫碳,中間體檢查,合格后用0.22μm濾膜過濾除菌。 
4、按規格分別灌入2ml的安瓿瓶中,充氮氣,熔封,121℃濕熱滅菌15分鐘,檢驗合格后,包裝。 
發明人吃驚地發現,使用特定量的酒石酸和檸檬酸的組合作為助溶劑,并且特定量的使用聚乙二醇800而不是其他分子量的聚乙二醇作為注射液支持劑,制備得到的帕羅西汀注射液穩定性高,有關物質含量少。并且,本發明的帕羅西汀注射液輔料較少,穩定性好,臨床使用安全性較高。 
具體實施方式
以下試驗進一步說明本發明: 
助溶劑的考察
帕羅西汀的溶解需要酸性助溶劑,我們對幾種助溶劑進行考察。各取1g帕羅西汀加入事先分別用各種助溶劑調PH值為6.6~6.8左右的200ml水中。在60℃放置10天,考察帕羅西汀含量的變化,結果見表1:
表1

試驗結果表面,60℃放置10天后,各種助溶劑溶解的帕羅西汀含量都有明顯下降,但用酒石酸和檸檬酸組合物做助溶劑的樣品含量下降明顯較小。
進一步的研究我們意外發現特定量的酒石酸和檸檬酸和聚乙二醇800的聯合使用對提高帕羅西汀的質量穩定性起到了意想不到的顯著效果。 
實施例1: 
帕羅西汀: 25g
酒石酸和檸檬酸: 14g 酒石酸+11g檸檬酸
聚乙二醇800:  52g
PH調節劑:適量
注射用水:    2000ml
工藝:
1、取處方量的酒石酸和檸檬酸,加50%注射用水,加熱至50~55℃,攪拌使其溶解,取處方量的帕羅西汀加入溶液中,攪拌溶解后繼續攪拌15分鐘。
2、取處方量的聚乙二醇800,加40%注射用水,攪拌15分鐘,用鹽酸調pH至3.0~3.5。 
3、將1、2溶液合并,用pH調節劑(氫氧化鈉溶液)調pH至6.6~6.8,加注射用水至全量,加0.15%的針用活性炭,攪拌25分鐘,過濾脫碳,中間體檢查,合格后用0.22μm濾膜過濾除菌,按規格分別灌入2ml的安瓿瓶中,充氮氣,熔封,121℃濕熱滅菌15分鐘,檢驗合格后,包裝。 
對照實施例1: 
帕羅西汀: 25g
酒石酸和檸檬酸: 14g酒石酸+11g檸檬酸
PH調節劑:適量
注射用水:    2000ml
工藝:
1、取處方量的酒石酸和檸檬酸,加80%注射用水,加熱至50~55℃,攪拌使其溶解,取處方量的帕羅西汀加入溶液中,攪拌溶解后繼續攪拌15分鐘。
2、用pH調節劑(氫氧化鈉溶液)調PH至6.6~6.8,加注射用水至全量,加0.15%的針用活性炭,攪拌25分鐘,過濾脫碳,中間體檢查,合格后用0.22μm濾膜過濾除菌,按規格分別灌入2ml的安瓿瓶中,充氮氣,熔封,121℃濕熱滅菌15分鐘,檢驗合格后,包裝。 
對照實施例2: 
帕羅西汀: 25g
聚乙二醇800:  52g
pH調節劑:適量
注射用水:    2000ml
工藝:
1、取處方量的聚乙二醇800,加80%注射用水,攪拌15分鐘,用鹽酸調pH至3.0~3.5。取處方量的帕羅西汀加入溶液中,攪拌溶解后繼續攪拌15分鐘。
2、用pH調節劑(氫氧化鈉溶液)調PH至6.6~6.8,加注射用水至全量,加0.15%的針用活性炭,攪拌25分鐘,過濾脫碳,中間體檢查,合格后用0.22μm濾膜過濾除菌,按規格分別灌入2ml的安瓿瓶中,充氮氣,熔封,121℃濕熱滅菌15分鐘,檢驗合格后,包裝。 
對照實施例3: 
帕羅西汀: 25g
酒石酸和檸檬酸: 14g 酒石酸+11g檸檬酸
聚乙二醇6000:  52g
PH調節劑:適量
注射用水:    2000ml
工藝:
1、取處方量的酒石酸和檸檬酸,加50%注射用水,加熱至50~55℃,攪拌使其溶解,取處方量的帕羅西汀加入溶液中,攪拌溶解后繼續攪拌15分鐘。
2、取處方量的聚乙二醇6000,加40%注射用水,攪拌15分鐘,用鹽酸調pH至3.0~3.5。 
3、將1、2溶液合并,用pH調節劑(氫氧化鈉溶液)調pH至6.6~6.8,加注射用水至全量,加0.15%的針用活性炭,攪拌25分鐘,過濾脫碳,中間體檢查,合格后用0.22μm濾膜過濾除菌,按規格分別灌入2ml的安瓿瓶中,充氮氣,熔封,121℃濕熱滅菌15分鐘,檢驗合格后,包裝。 
對照實施例4: 
帕羅西汀: 25g
酒石酸:   25g 
聚乙二醇800:  52g
PH調節劑:適量
注射用水:    2000ml
工藝:
1、取處方量的酒石酸,加50%注射用水,加熱至50~55℃,攪拌使其溶解,取處方量的帕羅西汀加入溶液中,攪拌溶解后繼續攪拌15分鐘。
2、取處方量的聚乙二醇800,加40%注射用水,攪拌15分鐘,用鹽酸調pH至3.0~3.5。 
3、將1、2溶液合并,用pH調節劑(氫氧化鈉溶液)調pH至6.6~6.8,加注射用水至全量,加0.15%的針用活性炭,攪拌25分鐘,過濾脫碳,中間體檢查,合格后用0.22μm濾膜過濾除菌,按規格分別灌入2ml的安瓿瓶中,充氮氣,熔封,121℃濕熱滅菌15分鐘,檢驗合格后,包裝。 
對照實施例5: 
帕羅西汀: 25g
乳酸:        25g 
聚乙二醇800:  52g
PH調節劑:適量
注射用水:    2000ml
工藝:
1、取處方量的酒石酸,加50%注射用水,加熱至50~55℃,攪拌使其溶解,取處方量的帕羅西汀加入溶液中,攪拌溶解后繼續攪拌15分鐘。
2、取處方量的聚乙二醇800,加40%注射用水,攪拌15分鐘,用鹽酸調pH至3.0~3.5。 
3、將1、2溶液合并,用pH調節劑(氫氧化鈉溶液)調pH至6.6~6.8,加注射用水至全量,加0.15%的針用活性炭,攪拌25分鐘,過濾脫碳,中間體檢查,合格后用0.22μm濾膜過濾除菌,按規格分別灌入2ml的安瓿瓶中,充氮氣,熔封,121℃濕熱滅菌15分鐘,檢驗合格后,包裝。 
對照實施例6: 
帕羅西汀: 25g
酒石酸和檸檬酸: 15g 酒石酸+15g檸檬酸
聚乙二醇800:  30g
PH調節劑:適量
注射用水:    2000ml
工藝:
1、取處方量的酒石酸和檸檬酸,加50%注射用水,加熱至50~55℃,攪拌使其溶解,取處方量的帕羅西汀加入溶液中,攪拌溶解后繼續攪拌15分鐘。
2、取處方量的聚乙二醇800,加40%注射用水,攪拌15分鐘,用鹽酸調pH至3.0~3.5。 
3、將1、2溶液合并,用pH調節劑(氫氧化鈉溶液)調pH至6.6~6.8,加注射用水至全量,加0.15%的針用活性炭,攪拌25分鐘,過濾脫碳,中間體檢查,合格后用0.22μm濾膜過濾除菌,按規格分別灌入2ml的安瓿瓶中,充氮氣,熔封,121℃濕熱滅菌15分鐘,檢驗合格后,包裝。 
將上述7個實施例制得的產品放置于60℃恒溫恒濕箱中,于第5、10天取樣檢定,結果與0天比較: 
有關物質、含量按高效液相色譜法測定(見表2)。
表2 

結果表明:實施例1與對照實施例1-6比較, pH、有關物質、含量穩定性有明顯的優勢,酒石酸和檸檬酸和聚乙二醇800的聯合使用較單獨使用有明顯的優勢。
將本發明實施例1制備的帕羅西汀注射液和對照實施例1-6進行長期穩定性考察(25℃±2℃,RH 60%±10%),結果見表3: 
表3



結果表明:本發明制備的帕羅西汀注射液(實施例1)和對照實施例1-7相比,質量穩定性有顯著的提高。

關 鍵 詞:
帕羅西汀 注射液 及其 制備 方法
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