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一種基于超臨界流體技術的黏膜附著性聚合物載藥貼膜制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

CN201310229174.0

申請日:

2013.06.09

公開號:

CN103315980B

公開日:

2014.12.10

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 9/70申請日:20130609|||公開
IPC分類號: A61K9/70; A61K47/36 主分類號: A61K9/70
申請人: 浙江大學
發明人: 關怡新; 唐川; 姚善涇; 朱自強
地址: 310027 浙江省杭州市西湖區浙大路38號
優先權:
專利代理機構: 杭州求是專利事務所有限公司 33200 代理人: 張法高
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310229174.0

授權公告號:

103315980B||||||

法律狀態公告日:

2014.12.10|||2013.10.30|||2013.09.25

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明公開了一種基于超臨界流體技術的黏膜附著性聚合物載藥貼膜制備方法。將黏膜附著性聚合物溶液冷凍干燥形成黏膜附著性聚合物貼膜,將黏膜附著性聚合物貼膜置于超臨界流體載藥系統的高壓釜內,高壓釜中預先放入藥物,藥物與黏膜附著性聚合物貼膜不直接接觸,通入超臨界二氧化碳并與黏膜附著性聚合物貼膜充分作用,由于超臨界二氧化碳對藥物的溶解,將藥物浸漬到黏膜附著性聚合物貼膜中,泄壓后形成黏膜附著性聚合物載藥貼膜。本發明具有操作條件溫和、操作工藝簡單、過程穩定,無有機溶劑殘留,可應用于黏膜創傷的治療以及黏膜給藥。

權利要求書

權利要求書
1.   一種基于超臨界流體技術的黏膜附著性聚合物載藥貼膜制備方法,其特征在于包括如下步驟:
1)將黏膜附著性聚合物溶解于醋酸水溶液中形成質量體積比1~5%的黏膜附著性聚合物溶液,于培養皿中冷凍干燥后,得到黏膜附著性聚合物貼膜; 
2)將黏膜附著性聚合物貼膜包裹于濾紙中置于超臨界流體載藥系統的高壓釜內,高壓釜中預先放入藥物;
3)向高壓釜內通入二氧化碳,在溫度為40~70℃、壓力為8~30MPa、攪拌速度為60~200rpm和平衡時間大于2h的條件下二氧化碳達到超臨界狀態,藥物溶解于超臨界二氧化碳中,溶解有藥物的超臨界二氧化碳和黏膜附著性聚合物貼膜充分接觸達到藥物在黏膜附著性聚合物貼膜中的浸漬平衡,最后將高壓釜泄壓,藥物負載于黏膜附著性聚合物貼膜中得到黏膜附著性聚合物載藥貼膜;
所述超臨界流體載藥系統包括CO2鋼瓶(1)、冷卻器(2)、流量計(3)、高壓泵(4)、恒溫預熱器(5)、高壓釜(6)、機械攪拌器(7)、可控電加熱夾套(8)、壓力表(9)和泄壓閥(10);CO2鋼瓶(1)與冷卻器(2)、流量計(3)、高壓泵(4)、恒溫預熱器(5)、高壓釜(6)、泄壓閥(10)順次相連,高壓釜(6)周圍設有可控電加熱夾套(8),高壓釜(6)內設有機械攪拌器(7),高壓釜(6)上部與壓力表(9)相連。

2.   根據權利要求1所述的一種基于超臨界流體技術的黏膜附著性聚合物載藥貼膜制備方法,其特征在于所述的黏膜附著性聚合物為殼聚糖或其衍生物。

3.   根據權利要求2所述的一種基于超臨界流體技術的黏膜附著性聚合物載藥貼膜制備方法,其特征在于所述的殼聚糖衍生物為殼聚糖鹽酸鹽、羧甲基殼聚糖或羥丙基殼聚糖。

4.   根據權利要求1所述的一種基于超臨界流體技術的黏膜附著性聚合物載藥貼膜制備方法,其特征在于所述的藥物為地塞米松、布洛芬或阿司匹林。

說明書

說明書一種基于超臨界流體技術的黏膜附著性聚合物載藥貼膜制備方法 
技術領域
本發明涉及一種基于超臨界流體技術的黏膜附著性聚合物載藥貼膜制備方法。
背景技術
近年來,隨著給藥方式研究的不斷深入,口腔粘膜給藥受到了人們越來越多的關注。口腔黏膜具有很多特點使其可以成為給藥位點,如黏膜下存在豐富的毛細血管,可避免首過效應及胃腸道消化,黏膜創傷后容易修復,病人順應性好等優點(Drug Development and Industrial Pharmacy, 2005, 31: 293?310)。口腔黏膜不僅能夠進行局部給藥,同時還可以進行全身性的給藥(European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2011, 77: 187?199)。傳統的口腔黏膜給藥劑型主要有片劑、水凝膠以及膏劑等,存在著易脫落及突釋等問題,造成劑量不準。黏膜附著性聚合物的使用可以有效避免這些缺點,并且使用具有生物相容性的黏膜附著聚合物不僅可以長時間附著在黏膜表面,而且對人體無毒無害,誤服后不會產生危險(Advanced Drug Delivery Reviews, 2005, 57: 1713?1723;Carbohydrate Polymers, 2009, 76: 501?508)。目前應用最廣的具有生物相容性的黏膜附著性聚合物為殼聚糖及其衍生物,殼聚糖及其衍生物具有良好的性能,原料簡單易得,材料本身具有一定抑菌性能,親水性好,有止血作用并能促進組織愈合等(Biotechnology Advances, 2011, 29:322?337)。因而,以殼聚糖或其衍生物作為基質,負載藥物制備成黏膜附著性聚合物載藥貼膜進行給藥有其他方法無可替代的優點,黏膜附著性聚合物載藥貼膜可以長時間停留在口腔內,劑量準確,病人順應性好,并且可以促進藥物的吸收與利用,在黏膜給藥方面展示出了良好的應用前景(Journal Controlled Release, 2004, 98: 269?279;Carbohydrate Polymers, 2012, 87: 581?588.)。
目前聚合物基質負載藥物的方法主要為液體溶液浸漬法(Journal of Controlled Release, 2006, 112:167?174)和直接混合法。這兩種方法雖然操作簡單,但都存在著一些缺點和不足,如有機溶劑用量大、產品中殘余的有機溶劑含量超標,需要后續產品純化過程等,極易造成蛋白類藥物的變性失活。隨著生活水平的日益提高,人們對臨床療效和安全性的要求越來越高,這種方法顯然已經難以滿足社會的需求。
利用超臨界流體技術制造、加工聚合物被認為是替代傳統聚合物加工技術的有效途徑之一。以超臨界流體技術為基礎的聚合物加工技術大致上可分為4類:(1)超臨界流體作為溶劑;(2)超臨界流體作為抗溶劑;(3)超臨界流體作為輔助分散相;(4)超臨界流體作為反應介質。這些基于超臨界流體技術的過程由于有機溶劑使用量少甚至不使用有機溶劑,溶劑殘留量低,具有環境友好、操作條件溫和、過程穩定和可控性好等諸多優點,受到人們的極大關注,在醫藥領域的應用越來越廣泛,是一種很有潛力的綠色工程技術。
超臨界流體技術制備負載藥物的黏膜附著性聚合物貼膜過程中,超臨界二氧化碳作為溶劑,其對藥物有溶解作用。溶解了藥物的超臨界二氧化碳與黏膜附著性聚合物貼膜在高壓釜內充分接觸達到浸漬平衡,由于超臨界二氧化碳具有較強的擴散性,藥物隨超臨界二氧化碳進入到黏膜附著性聚合物貼膜中,隨著泄壓過程中壓力的下降,二氧化碳對藥物的溶解作用減弱,藥物保留在黏膜附著性聚合物貼膜中,最終得到負載藥物的黏膜附著性聚合物貼膜。與液體溶液浸漬法相比,超臨界溶液浸漬法(Supercritical Solution Impregnation, SSI)過程效率更高,超臨界二氧化碳對聚合物的溶脹作用加速了浸漬過程,而且二氧化碳與藥物分子形成混合物,二元混合物的擴散系數大大提高,二氧化碳進入聚合物基質的同時,將溶解于其中的藥物分子傳遞到聚合物基質,從而進一步提高了浸漬效率。SSI過程中的二氧化碳溫度和壓力均會影響藥物在黏膜附著性聚合物貼膜中的負載,可以通過調節過程操作條件實現不同的藥物負載量以滿足過程需要。
發明內容
本發明的目的是提供一種基于超臨界流體技術的黏膜附著性聚合物載藥貼膜制備方法。
基于超臨界流體技術的黏膜附著性聚合物載藥貼膜制備方法包括如下步驟:
1)將黏膜附著性聚合物溶解于醋酸水溶液中形成質量體積比1~5%的黏膜附著性聚合物溶液,于培養皿中冷凍干燥后,得到黏膜附著性聚合物貼膜; 
2)將黏膜附著性聚合物貼膜包裹于濾紙中置于超臨界流體載藥系統的高壓釜內,高壓釜中預先放入藥物;
3)向高壓釜內通入二氧化碳,在溫度為40~70℃、壓力為8~30MPa、攪拌速度為60~200rpm和平衡時間大于2h的條件下二氧化碳達到超臨界狀態,藥物溶解于超臨界二氧化碳中,溶解有藥物的超臨界二氧化碳和黏膜附著性聚合物貼膜充分接觸達到藥物在黏膜附著性聚合物貼膜中的浸漬平衡,最后將高壓釜泄壓,藥物負載于黏膜附著性聚合物貼膜中得到黏膜附著性聚合物載藥貼膜;
所述超臨界流體載藥系統包括CO2鋼瓶、冷卻器、流量計、高壓泵、恒溫預熱器、高壓釜、機械攪拌器、可控電加熱夾套、壓力表和泄壓閥;CO2鋼瓶與冷卻器、流量計、高壓泵、恒溫預熱器、高壓釜、泄壓閥順次相連,高壓釜周圍設有可控電加熱夾套,高壓釜內設有機械攪拌器,高壓釜上部與壓力表相連。
所述的黏膜附著性聚合物為殼聚糖或其衍生物。所述的殼聚糖衍生物為殼聚糖鹽酸鹽、羧甲基殼聚糖或羥丙基殼聚糖。所述的藥物為地塞米松、布洛芬或阿司匹林。
本發明采用了多種生物相容性黏膜附著性聚合物制備黏膜貼膜,并利用超臨界二氧化碳對藥物的溶解作用進行藥物負載,以解決現有載藥黏膜貼膜易脫落、釋放性能差的缺點,同時避免了載藥過程中的有機溶劑殘留、藥物流失及失活,成品質量難以保證等問題。本發明具有溶劑殘留低、操作工藝簡單、操作條件溫和,藥物損失少甚至不損失、藥物活性保持完整等優點。
附圖說明
圖1為超臨界流體黏膜附著性聚合物貼膜載藥系統結構示意圖;
圖2為實施例1中所制得的黏膜附著性聚合物載藥貼膜截面的電子掃描顯微鏡照片;
圖3為實施例1中所制得的黏膜附著性聚合物載藥貼膜的釋放曲線。
具體實施方式
基于超臨界流體技術的黏膜附著性聚合物載藥貼膜制備方法包括如下步驟:
1)將黏膜附著性聚合物溶解于醋酸水溶液中形成質量體積比1~5%的黏膜附著性聚合物溶液,于培養皿中冷凍干燥后,得到黏膜附著性聚合物貼膜; 
2)將黏膜附著性聚合物貼膜包裹于濾紙中置于超臨界流體載藥系統的高壓釜內,高壓釜中預先放入藥物,且藥物與黏膜附著性聚合物貼膜不直接接觸;
3)向高壓釜內通入二氧化碳,在溫度為40~70℃、壓力為8~30MPa、攪拌速度為60~200rpm和平衡時間大于2h的條件下二氧化碳達到超臨界狀態,藥物溶解于超臨界二氧化碳中,溶解有藥物的超臨界二氧化碳和黏膜附著性聚合物貼膜充分接觸達到藥物在黏膜附著性聚合物貼膜中的浸漬平衡,最后將高壓釜泄壓,藥物負載于黏膜附著性聚合物貼膜中得到黏膜附著性聚合物載藥貼膜;
所述超臨界流體載藥系統包括CO2鋼瓶1、冷卻器2、流量計3、高壓泵4、恒溫預熱器5、高壓釜6、機械攪拌器7、可控電加熱夾套8、壓力表9和泄壓閥10;CO2鋼瓶1與冷卻器2、流量計3、高壓泵4、恒溫預熱器5、高壓釜6、泄壓閥10順次相連,高壓釜6周圍設有可控電加熱夾套8,高壓釜6內設有機械攪拌器7,高壓釜6上部與壓力表9相連(見圖1)。
所述的黏膜附著性聚合物為殼聚糖或其衍生物。所述的殼聚糖衍生物為殼聚糖鹽酸鹽、羧甲基殼聚糖或羥丙基殼聚糖。所述的藥物為地塞米松、布洛芬或阿司匹林。
實施例1:負載布洛芬的殼聚糖黏膜貼膜的制備
首先將殼聚糖(122mpa.s,脫乙酰度90%)溶解于醋酸水溶液中形成質量體積比1%的殼聚糖溶液,所得溶液于培養皿中經過冷凍干燥,得到殼聚糖黏膜貼膜。將制備的黏膜貼膜包裹于濾紙中置于高壓釜內,高壓釜中預先放入2g布洛芬,布洛芬與黏膜貼膜不直接接觸。用冷卻槽將二氧化碳鋼瓶流出的氣體二氧化碳冷卻成液體,高壓泵壓力設定為8MPa,二氧化碳由高壓泵輸送至高壓釜,高壓釜加熱夾套設定溫度40℃,二氧化碳在高壓釜中達到超臨界狀態,啟動攪拌器,轉速設定為60rpm,系統平衡2h。浸漬結束后,關閉攪拌器,關閉二氧化碳鋼瓶、冷卻槽、高壓泵和加熱夾套,緩慢泄壓,打開高壓釜取出濾紙內的黏膜貼膜,得到負載布洛芬的殼聚糖黏膜貼膜。殼聚糖黏膜貼膜載藥量為7.8%。載藥殼聚糖黏膜貼膜的截面形貌如圖2所示,載藥殼聚糖黏膜貼膜的釋放行為如圖3所示。
為了分析制備的黏膜貼膜的附著性能,將負載布洛芬的殼聚糖黏膜貼膜裁剪成直徑10mm的圓片附著在兔離體口腔黏膜上固定于燒杯壁,浸沒于250ml的pH為6.8的PBS緩沖液中,在37℃下以120rpm速率攪拌,測定負載布洛芬的殼聚糖黏膜貼膜的附著時間。實施例1中制備的負載布洛芬的殼聚糖黏膜貼膜附著時間為90min。
實施例2:負載布洛芬的殼聚糖黏膜貼膜的制備
首先將殼聚糖(186mpa.s,脫乙酰度95%)溶解于醋酸水溶液中形成質量體積比3%的殼聚糖溶液,所得溶液于培養皿中經過冷凍干燥,得到殼聚糖黏膜貼膜。將制備的殼聚糖黏膜貼膜包裹于濾紙中置于高壓釜內,高壓釜中預先放入2g布洛芬,布洛芬與殼聚糖黏膜貼膜不直接接觸。用冷卻槽將二氧化碳鋼瓶流出的氣體二氧化碳冷卻成液體,高壓泵壓力設定為30MPa,二氧化碳由高壓泵輸送至高壓釜,高壓釜加熱夾套設定溫度40℃,二氧化碳在高壓釜中達到超臨界狀態,啟動攪拌器,轉速設定為200rpm,系統平衡4h。浸漬結束后,關閉攪拌器,關閉二氧化碳鋼瓶、冷卻槽、高壓泵和加熱夾套,緩慢泄壓,打開高壓釜取出濾紙內的殼聚糖黏膜貼膜,得到負載布洛芬的殼聚糖黏膜貼膜。殼聚糖黏膜貼膜載藥量為20.9%,附著時間為90min。
實施例3:負載地塞米松的殼聚糖鹽酸鹽黏膜貼膜的制備
首先將殼聚糖鹽酸鹽(105mpa.s,脫乙酰度85%)溶解于醋酸水溶液中形成質量體積比5%的殼聚糖鹽酸鹽溶液,所得溶液于培養皿中經過冷凍干燥,得到殼聚糖鹽酸鹽黏膜貼膜。將制備的殼聚糖鹽酸鹽黏膜貼膜包裹于濾紙中置于高壓釜內,高壓釜中預先放入2g地塞米松,地塞米松與殼聚糖鹽酸鹽黏膜貼膜不直接接觸。用冷卻槽將二氧化碳鋼瓶流出的氣體二氧化碳冷卻成液體,高壓泵壓力設定為8MPa,二氧化碳由高壓泵輸送至高壓釜,高壓釜加熱夾套設定溫度70℃,二氧化碳在高壓釜中達到超臨界狀態,啟動攪拌器,轉速設定為100rpm,系統平衡6h。浸漬結束后,關閉攪拌器,關閉二氧化碳鋼瓶、冷卻槽、高壓泵和加熱夾套,緩慢泄壓,打開高壓釜取出濾紙內的殼聚糖鹽酸鹽黏膜貼膜,得到負載地塞米松的殼聚糖鹽酸鹽黏膜貼膜。殼聚糖鹽酸鹽黏膜貼膜載藥量為0.09%,附著時間為60min。
實施例4:負載阿司匹林的羧甲基殼聚糖黏膜貼膜的制備
首先將羧甲基殼聚糖(136mpa.s,脫乙酰度90%)溶解于醋酸水溶液中形成質量體積比4%的羧甲基殼聚糖溶液,所得溶液于培養皿中經過冷凍干燥,得到羧甲基殼聚糖黏膜貼膜。將制備的羧甲基殼聚糖黏膜貼膜包裹于濾紙中置于高壓釜內,高壓釜中預先放入2g阿司匹林,阿司匹林與羧甲基殼聚糖黏膜貼膜不直接接觸。用冷卻槽將二氧化碳鋼瓶流出的氣體二氧化碳冷卻成液體,高壓泵壓力設定為30MPa,二氧化碳由高壓泵輸送至高壓釜,高壓釜加熱夾套設定溫度60℃,二氧化碳在高壓釜中達到超臨界狀態,啟動攪拌器,轉速設定為150rpm,系統平衡2h。浸漬結束后,關閉攪拌器,關閉二氧化碳鋼瓶、冷卻槽、高壓泵和加熱夾套,緩慢泄壓,打開高壓釜取出濾紙內的羧甲基殼聚糖黏膜貼膜,得到負載阿司匹林的羧甲基殼聚糖黏膜貼膜。羧甲基殼聚糖黏膜貼膜載藥量為3.6%,附著時間為60min。
實施例5:負載地塞米松的殼聚糖黏膜貼膜的制備
首先將殼聚糖(122mpa.s,脫乙酰度90%)溶解于醋酸水溶液中形成質量體積比2%的殼聚糖溶液,所得溶液于培養皿中經過冷凍干燥,得到殼聚糖黏膜貼膜。將制備的殼聚糖黏膜貼膜包裹于濾紙中置于高壓釜內,高壓釜中預先放入2g地塞米松,地塞米松與殼聚糖黏膜貼膜不直接接觸。用冷卻槽將二氧化碳鋼瓶流出的氣體二氧化碳冷卻成液體,高壓泵壓力設定為8MPa,二氧化碳由高壓泵輸送至高壓釜,高壓釜加熱夾套設定溫度70℃,二氧化碳在高壓釜中達到超臨界狀態,啟動攪拌器,轉速設定為60rpm,系統平衡2h。浸漬結束后,關閉攪拌器,關閉二氧化碳鋼瓶、冷卻槽、高壓泵和加熱夾套,緩慢泄壓,打開高壓釜取出濾紙內的殼聚糖黏膜貼膜,得到負載地塞米松的殼聚糖黏膜貼膜。殼聚糖黏膜貼膜載藥量為1.1%,附著時間為90min。
實施例6:負載阿司匹林的羥丙基殼聚糖黏膜貼膜的制備
首先將羥丙基殼聚糖(186mpa.s,脫乙酰度95%)溶解于醋酸水溶液中形成質量體積比5%的殼聚糖溶液,所得溶液于培養皿中經過冷凍干燥,得到殼聚糖黏膜貼膜。將制備的羥丙基殼聚糖黏膜貼膜包裹于濾紙中置于高壓釜內,高壓釜中預先放入2g阿司匹林,阿司匹林與羥丙基殼聚糖黏膜貼膜不直接接觸。用冷卻槽將二氧化碳鋼瓶流出的氣體二氧化碳冷卻成液體,高壓泵壓力設定為20MPa,二氧化碳由高壓泵輸送至高壓釜,高壓釜加熱夾套設定溫度50℃,二氧化碳在高壓釜中達到超臨界狀態,啟動攪拌器,轉速設定為200rpm,系統平衡8h。浸漬結束后,關閉攪拌器,關閉二氧化碳鋼瓶、冷卻槽、高壓泵和加熱夾套,緩慢泄壓,打開高壓釜取出濾紙內的羥丙基殼聚糖黏膜貼膜,得到負載阿司匹林的羥丙基殼聚糖黏膜貼膜。羥丙基殼聚糖黏膜貼膜載藥量為5.2%,附著時間為60min。

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