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一種鹽酸曲美他嗪片及其制備方法.pdf

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一種 鹽酸 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201810004555.1

申請日:

20180103

公開號:

CN107982231A

公開日:

20180504

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/20,A61K31/495,A61K47/32,A61K47/04,A61P9/10 主分類號: A61K9/20,A61K31/495,A61K47/32,A61K47/04,A61P9/10
申請人: 江蘇吳中醫藥集團有限公司,江蘇吳中醫藥集團有限公司蘇州制藥廠
發明人: 王丹梅,王淑嘯,鄧銀來,宋利來,張永娥,袁衛東,臧建英,黃春榮
地址: 215124 江蘇省蘇州市東方大道988號江蘇吳中大廈15-18樓
優先權: CN201810004555A
專利代理機構: 北京三聚陽光知識產權代理有限公司 代理人: 張倩倩
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201810004555.1

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明屬于藥物制劑領域,具體涉及一種鹽酸曲美他嗪片及其制備方法。鹽酸曲美他嗪片包括以下原料:鹽酸曲美他嗪18?22重量份,填充劑58?67重量份,粘合劑4?5重量份,潤滑劑1.7?2.7重量份和潤濕劑8?13重量份。制備方法為:鹽酸曲美他嗪和填充劑過篩,制備得到過篩后的鹽酸曲美他嗪和過篩后的填充劑;分別取過篩后的鹽酸曲美他嗪、過篩后的填充劑和粘合劑,濕法混合均勻得到混料B;向混合物料B中加入潤濕劑,制粒,干燥,整粒,得顆粒劑;向顆粒劑中加入的潤滑劑總混、壓片,制得鹽酸曲美他嗪片,其質量符合標準而且在體內能夠被很好地吸收、分布及代謝,具有很好的臨床治療效果和安全性。

權利要求書

1.一種鹽酸曲美他嗪片,其特征在于,包括以下原料:鹽酸曲美他嗪18-22重量份,填充劑58-67重量份,粘合劑4-5重量份,潤滑劑1.7-2.7重量份和潤濕劑8-13重量份。2.根據權利要求1所述的鹽酸曲美他嗪片,其特征在于,所述粘合劑選自聚維酮K30、聚維酮K120、聚維酮K60和聚維酮K90。3.根據權利要求1或2所述的鹽酸曲美他嗪片,其特征在于,所述填充劑選自玉米淀粉和甘露醇中的至少一種;所述潤滑劑選自滑石粉和硬脂酸鎂中的至少一種;所述潤濕劑為純化水。4.根據權利要求1-3任一所述的鹽酸曲美他嗪片,其特征在于,包括以下原料:鹽酸曲美他嗪18-22重量份,甘露醇33-37質量份,玉米淀粉25-30質量份,聚維酮K1204-5重量份,滑石粉0.5-1.2質量份,硬脂酸鎂1.2-1.5質量份和純化水8-13重量份。5.根據權利要求1-4任一所述的鹽酸曲美他嗪片,其特征在于,所述鹽酸曲美他嗪片,還包括以下原料:包衣材料2.4-3重量份,包衣溶劑23.5-25.2重量份和濃度為0.05-006g/mL的拋光劑溶液,所述包衣材料為薄膜包衣預混劑,所述包衣溶劑為水,所述拋光劑為聚乙二醇6000。6.一種制備權利要求1-5任一所述的鹽酸曲美他嗪片的方法,其特征在于,包括如下步驟:(1)鹽酸曲美他嗪和填充劑過篩,制備得到過篩后的鹽酸曲美他嗪和過篩后的填充劑;(2)分別取選定重量份的所述過篩后的鹽酸曲美他嗪、所述過篩后的填充劑和粘合劑,得到混合物料A;(3)將所述混合物料A用濕法混合均勻,得到混料B;(4)向所述混合物料B中加入選定重量份的潤濕劑,制粒,干燥,整粒,得顆粒劑;(5)向所述顆粒劑中加入選定重量份的潤滑劑總混、壓片,制得鹽酸曲美他嗪片。7.根據權利要求6所述的制備鹽酸曲美他嗪片的方法,其特征在于,在步驟(5)之后還包括包衣和拋光的步驟。8.根據權利要求6或7所述的制備鹽酸曲美他嗪片的方法,其特征在于,所述干燥步驟中,進風溫度為70℃,出風溫度為37-38℃。9.根據權利要求7或8所述的制備鹽酸曲美他嗪片的方法,其特征在于,所述包衣步驟中,物料溫度為48-52℃,霧化壓力為0.5-0.7Mpa。10.根據權利要求7-9任一所述的制備鹽酸曲美他嗪片的方法,其特征在于,所述拋光步驟中,物料溫度為30-40℃,霧化壓力為0.5-0.7Mpa。

說明書

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域,具體涉及一種鹽酸曲美他嗪片及其制備方法。

背景技術

心絞痛是冠狀動脈供血不足,心肌急劇的暫時缺血與缺氧所引起的以發作性胸痛或胸部不適為主要表現的臨床綜合征。其是心臟缺血反射到身體表面所感覺的疼痛,心肌缺血時疼痛的發生機制為心肌無氧代謝中某些產物刺激心臟內傳入神經末梢所致。現有的抗心絞痛藥物包括硝酸酯類、腎上腺素受體抗拮抗劑藥、鈣通道阻滯藥和其它類抗心絞痛藥物。

鹽酸曲美他嗪又稱三甲氧芐嗪,為其它類抗心絞痛藥物,是通過降低游離酸的氧化速率,更有效的控制游離脂肪酸/葡萄糖氧化的供能平衡,減少高能磷酸鹽生成過程中對氧的需求,維持ATP的產生,維持缺血心肌細胞的能量代謝實現抗心絞痛的。與其他抗心絞痛相比,其不引起或引起最小的血流動力學變化,對缺血心肌有明顯的保護作用,所以又稱為心肌營養保護藥。

鹽酸曲美他嗪的制劑類型主要為片劑,片劑的質量控制指標主要包括重量差異、硬度、脆碎度、崩解時限和溶出度等,而作為臨床用藥,還需對片劑的溶出速度、體內的藥代動力學如藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)、達峰時間(Tmax)、達峰濃度(Cmax)和消除半衰期(t1/2)進行檢測,用于判斷其在體內的藥物吸收情況,而且還需進行安全性檢測,從而推測其是否能夠在臨床上使用。

而現有的專利文獻中報道的鹽酸曲美他嗪片僅符合質量標準。例如中國專利文獻CN105055352A公開了一種鹽酸曲美他嗪片及其制備方法,其由鹽酸曲美他嗪2.2-2.4重量份、填充劑6.0-6.2重量份、粘合劑0.4-0.5重量份、潤滑劑0.3-0.4重量份和潤濕劑1.2-1.4重量份制成,具體的制備方法為:(1)將鹽酸曲美他嗪過22目網篩;(2)稱取步驟(1)得到的鹽酸曲美他嗪、填充劑和粘合劑混合均勻;(3)加入潤濕劑,用18目網曬制粒、干燥、整粒;(4)加入潤滑劑總混后壓片,即得鹽酸曲美他嗪片。該方法解決了鹽酸曲美他嗪的可壓性較差的問題,且制備得到的鹽酸曲美他嗪片的重量、硬度、脆碎度、崩解時限等均符合片劑的質量標準,且具有一定的溶出度,但由于該文獻并未對藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)、達峰時間(Tmax)、達峰濃度(Cmax)、消除半衰期(t1/2)和安全性均未進行檢測,因此無法推測出其在體內的藥物吸收情況,進而不能得知其在臨床上的治療效果及安全性。

發明內容

因此,本發明要解決的技術問題在于克服現有技術中鹽酸曲美他嗪片僅能達到片劑的質量標準,而在體內的吸收、分布及排泄未知,無法推測其臨床治療效果的缺陷,從而提供了一種質量符合標準而且在體內能夠被很好地吸收、分布及代謝,因而具有很好的臨床治療效果和安全性的鹽酸曲美他嗪片,并進一步提供其制備方法。

本發明的技術方案如下:

第一方面,本發明提供一種鹽酸曲美他嗪片,包括以下原料:鹽酸曲美他嗪18-22重量份,填充劑58-67重量份,粘合劑4-5重量份,潤滑劑1.7-2.7重量份和潤濕劑8-13重量份。

優選的,所述粘合劑選自聚維酮K30、聚維酮K120、聚維酮K60和聚維酮K90。

所述填充劑選自玉米淀粉和甘露醇中的至少一種;所述潤滑劑選自滑石粉和硬脂酸鎂中的至少一種;所述潤濕劑為純化水。

優選的,本發明提供的上述鹽酸曲美他嗪片包括以下原料:鹽酸曲美他嗪18-22重量份,甘露醇33-37質量份,玉米淀粉25-30質量份,聚維酮K120 4-5重量份,滑石粉0.5-1.2質量份,硬脂酸鎂1.2-1.5質量份和純化水8-13重量份。

進一步優選的,所述鹽酸曲美他嗪片,還包括以下原料:包衣材料2.4-3重量份,包衣溶劑23.5-25.2重量份和濃度為0.05-0.06g/mL的拋光劑溶液。

所述包衣材料為薄膜包衣預混劑,所述包衣溶劑為水,所述拋光劑為聚乙二醇6000。

第二方面,本發明還提供一種制備如上所述的鹽酸曲美他嗪片的方法,包括如下步驟:(1)鹽酸曲美他嗪和填充劑過篩,制備得到過篩后的鹽酸曲美他嗪和過篩后的填充劑;(2)分別取選定重量份的過篩后的鹽酸曲美他嗪、過篩后的填充劑和粘合劑,得到混合物料A;(3)將所述混合物料A用濕法混合均勻,得到混料B;(4)向所述混合物料B中加入選定重量份的潤濕劑,制粒,干燥,整粒,得顆粒劑;(5)向所述顆粒劑中加入選定量的潤滑劑總混、壓片,制得鹽酸曲美他嗪片。

優選的,在步驟(5)之后還包括包衣和拋光的步驟。

所述干燥步驟中,進風溫度為70℃,出風溫度為37-38℃。

進一步優選的,所述包衣步驟中,物料溫度為48-52℃,霧化壓力為0.5-0.7Mpa。

所述拋光步驟中,物料溫度為30-40℃,霧化壓力為0.5-0.7Mpa。

本發明技術方案,具有如下優點:

1.本發明提供的鹽酸曲美他嗪片,包括鹽酸曲美他嗪18-22重量份,填充劑58-67重量份,粘合劑4-5重量份,潤滑劑1.7-2.7重量份和潤濕劑8-13重量份,以鹽酸曲美他嗪作為活性成分,以填充劑、粘合劑、潤滑劑和潤濕劑作為輔料,通過各成分之間的比例關系和相互之間的協同配合,可使制備得到的鹽酸曲美他嗪片的硬度、脆碎度、崩解時限符合質量標準,具有較好的溶出速度,且在體內動力學參數結果表明其在體內能夠被很好的吸收、分布和排泄,因而其具有很好的臨床治療效果;而且鹽酸曲美他嗪片的安全性評價結果表明,其具有良好的安全性,因而能夠作為臨床用藥使用。

2.本發明提供的采用聚維酮K120制備得到的鹽酸曲美他嗪片,相比于市售的“萬爽力”(配方中采用聚維酮K30),提高了在體內的藥代動力學參數AUC的值,表明在體內具有更好的生物利用度,進而具有更好的臨床治療效果。

3.本發明提供的鹽酸曲美他嗪片,采用純化水作為潤濕劑,原料易得或容易制備,降低了生產成本。

4.本發明提供的鹽酸曲美他嗪片的制備方法,溫度和壓力低,容易實現,且方法簡單,適合大規模生產。

附圖說明

為了更清楚地說明本發明具體實施方式,下面將對具體實施方式中所需要使用的附圖作簡單地介紹,顯而易見地,下面描述中的附圖是本實用新型的一些實施方式,對于本領域普通技術人員來講,在不付出創造性勞動的前提下,還可以根據這些附圖獲得其他的附圖。

圖1為實施例1制備得到的鹽酸曲美他嗪包衣片的溶出曲線圖;

圖2為實施例2制備得到的鹽酸曲美他嗪包衣片的溶出曲線圖;

圖3為實施例3制備得到的鹽酸曲美他嗪包衣片的溶出曲線圖;

圖4為實施例4制備得到的鹽酸曲美他嗪包衣片的溶出曲線圖;

圖5為實施例5制備得到的鹽酸曲美他嗪包衣片的溶出曲線圖;

圖6為實施例6制備得到的鹽酸曲美他嗪包衣片的溶出曲線圖;

圖7為實施例7制備得到的鹽酸曲美他嗪包衣片的溶出曲線圖;

圖8為實施例8制備得到的鹽酸曲美他嗪包衣片的溶出曲線圖;

圖9為受試試劑和參比制劑的血藥濃度曲線圖,其中T為受試試劑,R為參比制劑。

具體實施方式

下面將對本發明的技術方案進行清楚、完整地描述,顯然,所描述的實施例是本發明一部分實施例,而不是全部的實施例。基于本發明中的實施例,本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例,都屬于本發明保護的范圍。

玉米淀粉生產廠家為嘉興白浪;甘露醇為羅蓋特甘露醇,廠家為廣州市合誠化學有限公司;聚維酮K30為上海昌為醫藥輔料技術有限公司,滑石粉為廣西滑石工業公司;硬脂酸鎂為湖州展望藥業有限公司;聚乙烯吡咯烷酮K90(聚維酮K90)、聚維酮K120、聚維酮K60為上海昌為醫藥輔料科技有限公司;聚乙二醇6000為南京威爾化工。

實施例1

本實施例的鹽酸曲美他嗪包衣片,處方為:

制備工藝:

將鹽酸曲美他嗪過60目篩,甘露醇過50目篩,制備得到過篩后的鹽酸曲美他嗪和過篩后的甘露醇,稱取過篩后的鹽酸曲美他嗪20Kg,玉米淀粉28kg、4.5Kg聚維酮K120和過篩后的甘露醇35.15kg得到混和物料A,將混合物料A加入到濕法混合顆粒機料斗內,開啟鍋蓋,開啟攪拌I速按鈕,混合180s后,開啟Ⅱ速按鈕,混合180s,混合均勻得到混和物料B,隨后開啟攪拌I速,切碎Ⅱ速,打開濕法混合顆粒機上的加料漿閥,在蠕動泵的轉速為60rpm,濕法混合顆粒機霧化壓力為0.2Mpa的條件下,加入純化水10Kg,控制時間為10min;水加入完畢后Ⅱ檔攪拌60s出料,出料后過18目尼龍網制粒得到顆粒。

將得到的顆粒放入沸騰干燥機中,在進風溫度為70℃,出風溫度為37℃的條件下干燥,待水分含量為2%時,停止干燥,將烘干后的顆粒放入20目篩,頻率為60Hz的整粒機中進行整粒,得到顆粒劑,然后顆粒劑和硬質酸鎂1.35Kg,滑石粉1.0kg加入到混合機的料斗內,關閉頂蓋,將料斗推入混合提升機構,在6轉/分鐘的轉速下總混10分鐘,然后采用Φ6mm深弧沖模壓片得到鹽酸曲美他嗪片。

將2.7Kg薄膜包衣預混劑02N650000溶于24.3Kg的純化水中制得固含量為10%的包衣液,在轉速為10rpm的蠕動泵的作用下將包衣液輸入到包衣機中,鹽酸曲美他嗪片在轉速為4rpm,進風溫度為65℃,鹽酸曲美他嗪片溫度為48℃,霧化壓力為0.5Mpa的條件下進行包衣,包衣增重3%后停止噴灑,隨后在進風溫度為25℃條件下將包衣后的鹽酸曲美他嗪片降溫至30℃,采用0.05g/mL的聚乙二醇6000在蠕動泵轉速為5rpm,包衣機霧化壓力為0.5Mpa進行拋光得到終產品。

實施例2

本實施例的鹽酸曲美他嗪包衣片,處方為:

制備工藝為:

將鹽酸曲美他嗪過60目篩,甘露醇過50目篩,制備得到過篩后的鹽酸曲美他嗪和過篩后的甘露醇,稱取過篩后的鹽酸曲美他嗪18Kg,玉米淀粉25kg、5Kg聚維酮K120和過篩后的甘露醇37kg得到混和物料A,將混合物料A加入到濕法混合顆粒機料斗內,開啟鍋蓋,開啟攪拌I速按鈕,混合180s后,開啟Ⅱ速按鈕,混合180s,混合均勻得到混和物料B,隨后開啟攪拌I速,切碎Ⅱ速,打開濕法混合顆粒機上的加料漿閥,在蠕動泵的轉速為60rpm,霧化壓力為0.3Mpa的條件下加入純化水8Kg,控制時間為10min;水加入完畢后Ⅱ檔攪拌60s出料,出料后過18目尼龍網制粒得到顆粒。

將得到的顆粒放入沸騰干燥機中,在進風溫度為70℃,出風溫度為38℃的條件下干燥,待水分含量為4%時,停止干燥,將烘干后的顆粒放入20目篩,頻率為60Hz的整粒機中進行整粒,得到顆粒劑,然后將顆粒劑和硬質酸鎂1.5Kg,滑石粉0.5kg加入到混合機的料斗內,關閉頂蓋,將料斗推入混合提升機構,在6轉/分鐘的轉速下總混10分鐘,然后采用Φ6mm深弧沖模壓片得到鹽酸曲美他嗪片。

將3Kg薄膜包衣預混劑02N650000溶于23.5Kg的純化水中制得固含量為11.3%的包衣液,在轉速為12rpm的蠕動泵的作用下將包衣液輸入到包衣機,鹽酸曲美他嗪片在轉速為7rpm,進風溫度為75℃,鹽酸曲美他嗪片溫度為52℃,霧化壓力為0.7Mpa的條件下進行包衣,包衣增重2%后停止噴灑,隨后在進風溫度為37℃條件下將包衣后的鹽酸曲美他嗪片降溫至40℃,采用0.06g/mL的聚乙二醇6000在蠕動泵轉速為7rpm,包衣機霧化壓力為0.7Mpa進行拋光得到終產品。

實施例3

本實施例的鹽酸曲美他嗪包衣片,處方為:

制備工藝:

將鹽酸曲美他嗪過60目篩,甘露醇過50目篩,制備得到過篩后的鹽酸曲美他嗪和過篩后的甘露醇,稱取過篩后的鹽酸曲美他嗪22Kg,玉米淀粉30kg、4.0Kg聚維酮K120和過篩后的甘露醇33kg得到混和物料A,將混合物料A加入到濕法混合顆粒機料斗內,開啟鍋蓋,開啟攪拌I速按鈕,混合180s后,開啟Ⅱ速按鈕,混合180s,混合均勻得到混和物料B,隨后開啟攪拌I速,切碎Ⅱ速,打開濕法混合顆粒機上的加料漿閥,在蠕動泵的轉速為60rpm,濕法混合顆粒機霧化壓力為0.2Mpa的條件下,加入純化水13Kg,控制時間為10min;水加入完畢后Ⅱ檔攪拌60s出料,出料后過18目尼龍網制粒得到顆粒。

將得到的顆粒放入沸騰干燥機中,在進風溫度為70℃,出風溫度為37℃的條件下干燥,待水分含量為2%時,停止干燥,將烘干后的顆粒放入20目篩,頻率為60Hz的整粒機中進行整粒,得到顆粒劑,然后顆粒劑和硬質酸鎂1.2Kg,滑石粉1.2kg加入到混合機的料斗內,關閉頂蓋,將料斗推入混合提升機構,在6轉/分鐘的轉速下總混10分鐘,然后采用Φ6mm深弧沖模壓片得到鹽酸曲美他嗪片。

將2.4Kg薄膜包衣預混劑02N650000溶于25.2Kg的純化水中制得固含量為8.7%的包衣液,在轉速為10rpm的蠕動泵的作用下將包衣液輸入到包衣機中,鹽酸曲美他嗪片在轉速為4rpm,進風溫度為65℃,鹽酸曲美他嗪片溫度為48℃,霧化壓力為0.5Mpa的條件下進行包衣,包衣增重3%后停止噴灑,隨后在進風溫度為25℃條件下將包衣后的鹽酸曲美他嗪片降溫至30℃,采用0.055g/mL的聚乙二醇6000在蠕動泵轉速為5rpm,包衣機霧化壓力為0.5Mpa進行拋光得到終產品。

實施例4

本實施例的鹽酸曲美他嗪包衣片,處方為:

制備工藝:

將鹽酸曲美他嗪過60目篩,甘露醇過50目篩,制備得到過篩后的鹽酸曲美他嗪和過篩后的甘露醇,稱取過篩后的鹽酸曲美他嗪21Kg,玉米淀粉27kg、4.7Kg聚維酮K120和過篩后的甘露醇36kg得到混和物料A,將混合物料A加入到濕法混合顆粒機料斗內,開啟鍋蓋,開啟攪拌I速按鈕,混合180s后,開啟Ⅱ速按鈕,混合180s,混合均勻得到混和物料B,隨后開啟攪拌I速,切碎Ⅱ速,打開濕法混合顆粒機上的加料漿閥,在蠕動泵的轉速為60rpm,濕法混合顆粒機霧化壓力為0.2Mpa的條件下,加入純化水9Kg,控制時間為10min;水加入完畢后Ⅱ檔攪拌60s出料,出料后過18目尼龍網制粒得到顆粒。

將得到的顆粒放入沸騰干燥機中,在進風溫度為70℃,出風溫度為37℃的條件下干燥,待水分含量為2%時,停止干燥,將烘干后的顆粒放入20目篩,頻率為60Hz的整粒機中進行整粒,得到顆粒劑,然后顆粒劑和硬質酸鎂1.4Kg,滑石粉0.7kg加入到混合機的料斗內,關閉頂蓋,將料斗推入混合提升機構,在6轉/分鐘的轉速下總混10分鐘,然后采用Φ6mm深弧沖模壓片得到鹽酸曲美他嗪片。

將2.5Kg薄膜包衣預混劑02N650000溶于24Kg的純化水中制得固含量為9.4%的包衣液,在轉速為10rpm的蠕動泵的作用下將包衣液輸入到包衣機中,鹽酸曲美他嗪片在轉速為4rpm,進風溫度為65℃,鹽酸曲美他嗪片溫度為48℃,霧化壓力為0.5Mpa的條件下進行包衣,包衣增重3%后停止噴灑,隨后在進風溫度為25℃條件下將包衣后的鹽酸曲美他嗪片降溫至30℃,采用0.053g/mL的聚乙二醇6000在蠕動泵轉速為5rpm,包衣機霧化壓力為0.5Mpa進行拋光得到終產品。

實施例5

本實施例的鹽酸曲美他嗪包衣片,處方為:

制備工藝:

將鹽酸曲美他嗪過60目篩,甘露醇過50目篩,制備得到過篩后的鹽酸曲美他嗪和過篩后的甘露醇,稱取過篩后的鹽酸曲美他嗪19Kg,玉米淀粉29kg、4.2Kg聚維酮K120和過篩后的甘露醇32kg得到混和物料A,將混合物料A加入到濕法混合顆粒機料斗內,開啟鍋蓋,開啟攪拌I速按鈕,混合180s后,開啟Ⅱ速按鈕,混合180s,混合均勻得到混和物料B,隨后開啟攪拌I速,切碎Ⅱ速,打開濕法混合顆粒機上的加料漿閥,在蠕動泵的轉速為60rpm,濕法混合顆粒機霧化壓力為0.2Mpa的條件下,加入純化水11Kg,控制時間為10min;水加入完畢后Ⅱ檔攪拌60s出料,出料后過18目尼龍網制粒得到顆粒。

將得到的顆粒放入沸騰干燥機中,在進風溫度為70℃,出風溫度為37℃的條件下干燥,待水分含量為2%時,停止干燥,將烘干后的顆粒放入20目篩,頻率為60Hz的整粒機中進行整粒,得到顆粒劑,然后顆粒劑和硬質酸鎂1.3Kg,滑石粉1.1kg加入到混合機的料斗內,關閉頂蓋,將料斗推入混合提升機構,在6轉/分鐘的轉速下總混10分鐘,然后采用Φ6mm深弧沖模壓片得到鹽酸曲美他嗪片。

將2.8Kg薄膜包衣預混劑02N650000溶于25Kg的純化水中制得固含量為10.1%的包衣液,在轉速為10rpm的蠕動泵的作用下將包衣液輸入到包衣機中,鹽酸曲美他嗪片在轉速為4rpm,進風溫度為65℃,鹽酸曲美他嗪片溫度為48℃,霧化壓力為0.5Mpa的條件下進行包衣,包衣增重3%后停止噴灑,隨后在進風溫度為25℃條件下將包衣后的鹽酸曲美他嗪片降溫至30℃,采用0.05g/mL的聚乙二醇6000在蠕動泵轉速為5rpm,包衣機霧化壓力為0.5Mpa進行拋光得到終產品。

實施例6

本實施例的鹽酸曲美他嗪包衣片,處方為:

制備工藝:

將鹽酸曲美他嗪過60目篩,甘露醇過50目篩,制備得到過篩后的鹽酸曲美他嗪和過篩后的甘露醇,稱取過篩后的鹽酸曲美他嗪20Kg,玉米淀粉28kg、4.5Kg聚維酮K60和過篩后的甘露醇35.15kg得到混和物料A,將混合物料A加入到濕法混合顆粒機料斗內,開啟鍋蓋,開啟攪拌I速按鈕,混合180s后,開啟Ⅱ速按鈕,混合180s,混合均勻得到混和物料B,隨后開啟攪拌I速,切碎Ⅱ速,打開濕法混合顆粒機上的加料漿閥,在蠕動泵的轉速為60rpm,濕法混合顆粒機霧化壓力為0.2Mpa的條件下,加入純化水10Kg,控制時間為10min;水加入完畢后Ⅱ檔攪拌60s出料,出料后過18目尼龍網制粒得到顆粒。

將得到的顆粒放入沸騰干燥機中,在進風溫度為70℃,出風溫度為37℃的條件下干燥,待水分含量為2%時,停止干燥,將烘干后的顆粒放入20目篩,頻率為60Hz的整粒機中進行整粒,得到顆粒劑,然后顆粒劑和硬質酸鎂1.35Kg,滑石粉1.0kg加入到混合機的料斗內,關閉頂蓋,將料斗推入混合提升機構,在6轉/分鐘的轉速下總混10分鐘,然后采用Φ6mm深弧沖模壓片得到鹽酸曲美他嗪片。

將2.7Kg薄膜包衣預混劑02N650000溶于24.3Kg的純化水中制得固含量為10%的包衣液,在轉速為10rpm的蠕動泵的作用下將包衣液輸入到包衣機中,鹽酸曲美他嗪片在轉速為4rpm,進風溫度為65℃,鹽酸曲美他嗪片溫度為48℃,霧化壓力為0.5Mpa的條件下進行包衣,包衣增重3%后停止噴灑,隨后在進風溫度為25℃條件下將包衣后的鹽酸曲美他嗪片降溫至30℃,采用0.05g/mL的聚乙二醇6000在蠕動泵轉速為5rpm,包衣機霧化壓力為0.5Mpa進行拋光得到終產品。

實施例7

本實施例的鹽酸曲美他嗪包衣片,處方為:

制備工藝:

將鹽酸曲美他嗪過60目篩,甘露醇過50目篩,制備得到過篩后的鹽酸曲美他嗪和過篩后的甘露醇,稱取過篩后的鹽酸曲美他嗪20Kg,玉米淀粉28kg、4.5Kg聚維酮K90和過篩后的甘露醇35.15kg得到混和物料A,將混合物料A加入到濕法混合顆粒機料斗內,開啟鍋蓋,開啟攪拌I速按鈕,混合180s后,開啟Ⅱ速按鈕,混合180s,混合均勻得到混和物料B,隨后開啟攪拌I速,切碎Ⅱ速,打開濕法混合顆粒機上的加料漿閥,在蠕動泵的轉速為60rpm,濕法混合顆粒機霧化壓力為0.2Mpa的條件下,加入純化水10Kg,控制時間為10min;水加入完畢后Ⅱ檔攪拌60s出料,出料后過18目尼龍網制粒得到顆粒。

將得到的顆粒放入沸騰干燥機中,在進風溫度為70℃,出風溫度為37℃的條件下干燥,待水分含量為2%時,停止干燥,將烘干后的顆粒放入20目篩,頻率為60Hz的整粒機中進行整粒,得到顆粒劑,然后顆粒劑和硬質酸鎂1.35Kg,滑石粉1.0kg加入到混合機的料斗內,關閉頂蓋,將料斗推入混合提升機構,在6轉/分鐘的轉速下總混10分鐘,然后采用Φ6mm深弧沖模壓片得到鹽酸曲美他嗪片。

將2.7Kg薄膜包衣預混劑02N650000溶于24.3Kg的純化水中制得固含量為10%的包衣液,在轉速為10rpm的蠕動泵的作用下將包衣液輸入到包衣機中,鹽酸曲美他嗪片在轉速為4rpm,進風溫度為65℃,鹽酸曲美他嗪片溫度為48℃,霧化壓力為0.5Mpa的條件下進行包衣,包衣增重3%后停止噴灑,隨后在進風溫度為25℃條件下將包衣后的鹽酸曲美他嗪片降溫至30℃,采用0.05g/mL的聚乙二醇6000在蠕動泵轉速為5rpm,包衣機霧化壓力為0.5Mpa進行拋光得到終產品。

實施例8

本實施例的鹽酸曲美他嗪包衣片,處方為:

制備工藝:

將鹽酸曲美他嗪過60目篩,甘露醇過50目篩,制備得到過篩后的鹽酸曲美他嗪和過篩后的甘露醇,稱取過篩后的鹽酸曲美他嗪20Kg,玉米淀粉28kg、4.5Kg聚維酮K30和過篩后的甘露醇35.15kg得到混和物料A,將混合物料A加入到濕法混合顆粒機料斗內,開啟鍋蓋,開啟攪拌I速按鈕,混合180s后,開啟Ⅱ速按鈕,混合180s,混合均勻得到混和物料B,隨后開啟攪拌I速,切碎Ⅱ速,打開濕法混合顆粒機上的加料漿閥,在蠕動泵的轉速為60rpm,濕法混合顆粒機霧化壓力為0.2Mpa的條件下,加入純化水10Kg,控制時間為10min;水加入完畢后Ⅱ檔攪拌60s出料,出料后過18目尼龍網制粒得到顆粒。

將得到的顆粒放入沸騰干燥機中,在進風溫度為70℃,出風溫度為37℃的條件下干燥,待水分含量為2%時,停止干燥,將烘干后的顆粒放入20目篩,頻率為60Hz的整粒機中進行整粒,得到顆粒劑,然后顆粒劑和硬質酸鎂1.35Kg,滑石粉1.0kg加入到混合機的料斗內,關閉頂蓋,將料斗推入混合提升機構,在6轉/分鐘的轉速下總混10分鐘,然后采用Φ6mm深弧沖模壓片得到鹽酸曲美他嗪片。

將2.7Kg薄膜包衣預混劑02N650000溶于24.3Kg的純化水中制得固含量為10%的包衣液,在轉速為10rpm的蠕動泵的作用下將包衣液輸入到包衣機中,鹽酸曲美他嗪片在轉速為4rpm,進風溫度為65℃,鹽酸曲美他嗪片溫度為48℃,霧化壓力為0.5Mpa的條件下進行包衣,包衣增重3%后停止噴灑,隨后在進風溫度為25℃條件下將包衣后的鹽酸曲美他嗪片降溫至30℃,采用0.05g/mL的聚乙二醇6000在蠕動泵轉速為5rpm,包衣機霧化壓力為0.5Mpa進行拋光得到終產品。

實施例9

本實施例的鹽酸曲美他嗪片,處方為:

制備工藝:

將鹽酸曲美他嗪過60目篩,甘露醇過50目篩,制備得到過篩后的鹽酸曲美他嗪和過篩后的甘露醇,稱取過篩后的鹽酸曲美他嗪20Kg,玉米淀粉28kg、4.5Kg聚維酮K120和過篩后的甘露醇35.15kg得到混和物料A,將混合物料A加入到濕法混合顆粒機料斗內,開啟鍋蓋,開啟攪拌I速按鈕,混合180s后,開啟Ⅱ速按鈕,混合180s,混合均勻得到混和物料B,隨后開啟攪拌I速,切碎Ⅱ速,打開濕法混合顆粒機上的加料漿閥,在蠕動泵的轉速為60rpm,濕法混合顆粒機霧化壓力為0.2Mpa的條件下加入純化水10Kg,控制時間為10min;水加入完畢后Ⅱ檔攪拌60s出料,出料后過18目尼龍網制粒得到顆粒。

將得到的顆粒放入沸騰干燥機中,在進風溫度為70℃,出風溫度為37℃的條件下干燥,待水分含量為2%時,停止干燥,將烘干后的顆粒放入20目篩,頻率為60Hz的整粒機中進行整粒,得到顆粒劑,然后將顆粒劑和硬質酸鎂1.35Kg,滑石粉1.0k加入到混合機的料斗內,關閉頂蓋,將料斗推入混合提升機構,在6轉/分鐘的轉速下總混10分鐘,然后采用Φ6mm深弧沖模壓片得得到鹽酸曲美他嗪片。

實驗例1質量標準實驗

對實施例1-9得到的鹽酸曲美他嗪片按照2015年版《中國藥典》第二部第939-940頁進行質量標準實驗,具體結果見表1。

表1

樣品來源 重量差異 硬度(Kg) 脆碎度(%) 崩解時限(min) 實施例1 ±4.3% 2.63 0.35 3 實施例2 ±5.2% 2.84 0.32 5 實施例3 ±5.7% 2.83 0.32 5 實施例4 ±5.1% 2.45 0.30 4 實施例5 ±4.5% 3.01 0.41 5 實施例6 ±4.9% 2.72 0.28 5 實施例7 ±4.6% 2.95 0.36 3 實施例8 ±5.1% 2.82 0.25 4 實施例9 ±5.9% 2.85 0.36 3

由表1可知,實施例1-9制備得到的鹽酸曲美他嗪片均具有很好的質量。

分別對實施例1-8得到鹽酸曲美他嗪包衣片按照2015年《中國藥典》第二部第939頁進行溶出度測試,其結果如附圖1-8所示:

由圖1可知,實施例1制備得到的鹽酸曲美他嗪包衣片在15min的溶出度為80%,在30min的溶出度為99%;

由圖2可知,實施例2制備得到的鹽酸曲美他嗪包衣片在15min的溶出度為75%,在30min的溶出度為90%;

由圖3可知,實施例3制備得到的鹽酸曲美他嗪包衣片在15min的溶出度為82%,在30min的溶出度為89%;

由圖4可知,實施例4制備得到的鹽酸曲美他嗪包衣片在15min的溶出度為76%,在30min的溶出度為91%;

由圖5可知,實施例5制備得到的鹽酸曲美他嗪包衣片在15min的溶出度為82%,在30min的溶出度為91%;

由圖6可知,實施例6制備得到的鹽酸曲美他嗪包衣片在15min的溶出度為78%,在30min的溶出度為92%;

由圖7可知,實施例7制備得到的鹽酸曲美他嗪包衣片在15min的溶出度為83%,在30min的溶出度為91%;

由圖8可知,實施例8制備得到的鹽酸曲美他嗪包衣片在15min的溶出度為77%,在30min的溶出度為90%;

由此可知,實施例1制備得到的鹽酸曲美他嗪包衣片在15min的溶出度較好,在30min的溶出度最好,表明實施例1制備得到的鹽酸曲美他嗪包衣片的溶出度最好。

實驗例2生物等效性實驗

對實施例1制備得到的鹽酸曲美他嗪包衣片和“萬爽力”(處方中聚維酮為聚維酮K30)進行了生物等效性實驗。

實驗過程具體如下:本實驗采用單中心、隨機、開放、單次給藥、兩周期、二交叉試驗設計。研究目標人群為中國健康受試者,所有可能參加研究的受試者均簽署知情同意書后,方可進入篩選期(D-7~D-1),并根據入排標準進行篩選合格性評估。符合入選標準且不符合任一排除標準的受試者在給藥前一天(D-1)入住I期臨床試驗病房并進行基線數據檢查,核查入選排除標準后,符合要求的受試者方可接受研究藥物。

研究入選12例健康成年受試者,男女各半。受試者在基線篩查確認合格后,按照入組的先后順序分配隨機號,并按照相應的給藥序列接受相應的研究藥物。研究分兩個周期進行,所有受試者在前一周期給藥后均需間隔5天的清洗期,方可開始下一周期的研究。每個周期所有受試者須在給藥前一天晚上禁食過夜至少10h,次日晨起空腹以240mL常溫水送服受試制劑(T)或參比制劑(R)。給藥時,研究者必須指導受試者不要咀嚼藥品,而是整個吞服。服藥后要檢查口腔和盛藥容器,以確保藥物的完全服用,每周期清洗期為5天,方可接受下一個周期的研究藥物。在試驗當天空腹狀態下,使用240mL溫水送服研究藥物。受試者在服藥前1h和服藥后1h內禁止飲水,給藥后約4h和10h分別進食午餐和晚餐。給藥時,研究者必須指導受試者不要咀嚼藥品,而是整個吞服。具體給藥方案如表2:

表2

受試者在服藥前1h至服藥后1h內禁止飲水(除研究藥物給藥時給予的240mL常溫水)。

試驗期間安全性評價指標包括生命體征、實驗室檢查(血常規、尿常規、血生化、凝血)、體格檢查、心電圖、不良事件發生率。于給藥前1h及給藥后4h、8h、12h、24h和48h監測受試者生命體征。收集和記錄試驗過程中的不良事件及合并用藥信息。

所有受試者均須在每個周期服藥前0h(-30min內)及服藥后0.25h、0.50h、1.00h、1.50h、1.75h、2.00h、2.25h、2.50h、3.00h、4.00h、5.00h、6.00h、8.00h、12.00h、24.00h、36.00h、48.00h共18個取樣點各采集靜脈血3ml至肝素鈉(Heparin-Na)真空采血管中,分離血漿,用于檢測曲美他嗪的濃度。在采血后1h內以4℃,2600g×10min離心,并立即取500uL血漿至待測管,剩余血漿移至備份管,全部凍存于-60℃以下冰箱冷凍。用于曲美他嗪血藥濃度分析。12例受試者均完成整個試驗。

其中受試試劑為實施例1得到的鹽酸曲美他嗪包衣片,給藥方法:口服,給藥劑量:20mg。

參比制劑為“萬爽力”,規格:20mg/片,含量:99.3%,批號:974453,Les Laboratoires Servier Industrie公司生產。有效期至2018年6月,遮光,密封保存。給藥方法:口服,給藥劑量:20mg。

采用液相色譜串聯質譜(LC-MS/MS)法檢測血漿中鹽酸曲美他嗪的藥物濃度。藥代動力學結果如表3-6所示,不良事件列表如表6所示如下:

表3空腹服用受試試劑的濃度(單位:ng/mL,n=12)

表3空腹服用受試試劑的濃度(單位:ng/mL,n=12)(續)

表4空腹服用參比試劑的濃度(單位:ng/mL,n=12)

表4空腹服用參比試劑的濃度(單位:ng/mL,n=12)(續)

表5受試者單次空腹口服鹽酸曲美他嗪包衣片受試試劑和參比試劑的藥動學參數

表6受試者單次空腹口服鹽酸曲美他嗪片受試制劑T和參比制劑的藥動學參數分析

表7不良事件列表

由表3-表6可知,實施例1制備得到的鹽酸曲美他嗪包衣片和“萬爽力”的等效性結果為:受試試劑/參比制劑Cmax、AUC0-t、AUC0-∞均數的比值分別為108.3%、104.8%、104.6%,其90%置信區間分別為99.1%~112.3%、97.5%~105.0%、97.6%~105.1%,可見AUC0-t、AUC0-∞、Cmax均落在80.00%~125.00%之間,表明兩種制劑具有生物等效性。

由表7可知,安全評價結果為,受試者空腹服用受試試劑和參比制劑具有良好的安全性。

由圖9可知,實施例1制備得到的鹽酸曲美他嗪包衣片相比于參比制劑,其在體內的Cmax、AUC大于參比制劑,表明其在體內的生物利用度更好。

顯然,上述實施例僅僅是為清楚地說明所作的舉例,而并非對實施方式的限定。對于所屬領域的普通技術人員來說,在上述說明的基礎上還可以做出其它不同形式的變化或變動。這里無需也無法對所有的實施方式予以窮舉。而由此所引伸出的顯而易見的變化或變動仍處于本發明創造的保護范圍之中。

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