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一種利伐沙班軟膠囊制劑及其制備工藝.pdf

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一種 利伐沙班 軟膠囊 制劑 及其 制備 工藝
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摘要
申請專利號:

CN201711455515.0

申請日:

20171228

公開號:

CN107982267A

公開日:

20180504

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/5377,A61K9/48,A61K47/14,A61P7/02 主分類號: A61K31/5377,A61K9/48,A61K47/14,A61P7/02
申請人: 佛山市騰瑞醫藥科技有限公司
發明人: 歐澤桂
地址: 528000 廣東省佛山市禪城區張槎一路127號1座2層P12
優先權: CN201711455515A
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201711455515.0

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法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種利伐沙班軟膠囊制劑,包括軟膠囊和內容物,內容物處方為:利伐沙班原料0.2g~1.0g;辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯200g~250g;聚甘油油酸酯30g~60g;中鏈甘油三酸酯50g~100g;2,6?二叔丁基對甲酚0.02g~0.05g。本發明的利伐沙班軟膠囊,可以顯著提高溶出5分鐘的累積溶出度,提高主藥在前時間段的溶出效率;具有良好的穩定性,產品外觀質量良好。

權利要求書

1.一種利伐沙班軟膠囊制劑,包括軟膠囊和內容物,其特征在于:所述內容物處方為:利伐沙班原料0.2g~1.0g;辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯200g~250g;聚甘油油酸酯30g~60g;中鏈甘油三酸酯50g~100g;2,6-二叔丁基對甲酚0.02g~0.05g。2.如權利要求1所述的軟膠囊制劑,其特征在于:所述內容物處方為:利伐沙班原料0.8g;辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g~240g;聚甘油油酸酯40g~50g;中鏈甘油三酸酯60g~90g;2,6-二叔丁基對甲酚0.03g~0.04g。3.如權利要求1所述的軟膠囊制劑,其特征在于:所述內容物處方為:利伐沙班原料1.2g;辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g;聚甘油油酸酯45g;中鏈甘油三酸酯75g;2,6-二叔丁基對甲酚0.035g。4.如權利要求1所述的軟膠囊制劑,其特征在于:所述內容物處方為:利伐沙班原料1.5g;辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯235g;聚甘油油酸酯48g;中鏈甘油三酸酯78g;2,6-二叔丁基對甲酚0.04g。5.如權利要求1所述的軟膠囊制劑,其特征在于,所述軟膠囊的處方為:明膠140mg~180mg;甘油70mg~100mg;黃氧化鐵0.1mg~0.4mg;二氧化鈦1mg~3mg。6.如權利要求5所述的軟膠囊制劑,其特征在于,所述軟膠囊的處方為:明膠160mg;甘油80mg;黃氧化鐵0.29mg;二氧化鈦2mg。7.如權利要求5所述的軟膠囊制劑,其特征在于,所述軟膠囊的處方為:明膠152mg;甘油92mg;黃氧化鐵0.35mg;二氧化鈦2.5mg。8.制備權利要求1~7中任一利伐沙班軟膠囊制劑的工藝,包括以下步驟:(1)制備內容物:取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻,升溫后加入處方量的利伐沙班原料藥和2,6-二叔丁基對甲酚,繼續攪拌均勻后降至室溫,得到內容物;(2)制備軟膠囊:取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻,然后加入過篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻,然后加入明膠并加熱升溫至60℃~80℃;繼續攪拌至明膠完全溶解;明膠溶解后開啟真空使膠液脫氣,脫氣完畢后降溫;(3)制丸:使用軟膠囊劑將內容物填充至軟膠囊內部,定型、干燥,得到含藥軟膠囊。9.如權利要求8所述的制備工藝,其特征在于:所述辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻,升溫至40℃后加入利伐沙班原料藥和2,6-二叔丁基對甲酚。10.如權利要求8所述的制備工藝,其特征在于:所述含藥軟膠囊的囊皮水分為8%~12%。

說明書

技術領域

本發明涉及藥物制劑技術領域,具體涉及到一種利伐沙班軟膠囊制劑及其制備工藝。

背景技術

利伐沙班(Rivaroxaban)是全球第一個口服的直接Xa因子抑制劑,由拜耳/強生公司研制開發。2008年10月,在加拿大和歐盟獲得批準上市,商品名為Xarelto.2009年3月,美國FDA顧問委員會同意了利伐沙班臨床數據具有良好效益-風險比。目前,利伐沙班已經在加拿大、歐盟、南美、中國、澳大利亞等多個國家和地區獲得注冊批準,2009年下半年已在中國舉行了上市會,商品名為拜瑞妥。

作用機制

Xa因子是凝血酶形成的內外源通路的共同交叉點,通過利伐沙班選擇性抑制Xa因子阻斷凝血酶生成的爆炸樣放大效應,更高效、安全地抑制血栓形成。研究顯示,該藥能競爭性、選擇性地直接抑制Xa因子,也能抑制凝血酶原酶復合體。

藥動學

給藥后起效迅速,給藥后2.5~4.0h達到血漿峰濃度 (Cmax)。該藥生物利用度高,其終末半衰期為5.7~9.2h。食物可以增加利伐沙班的吸收。利伐沙班主要經以下途徑排泄:66%通過腎臟途徑,其中約36%以原型從尿中排出;還有28%經糞便/膽汁排泄。

臨床特點:

肝素和華法林等在長期的臨床試驗和臨床應用確立了其傳統抗凝藥物的地位。但肝素為胃腸外給藥,依從性差,不適合長期使用。華法林與多種食物和藥物相互作用,治療范圍窄,需要定期監測。與肝素和華法林相比,利伐沙班作為口服制劑,只需每日服用一次即可達到治療效果,具有服用方便、起效迅速、可顯著減少靜脈血栓的發生,且不增加出血發生率,不但具有無需調整劑量、無需常規監測的方便,而且與食品和藥物幾乎不發生相互作用,可同時服用,安全性較高等特點,未來銷售市場前景非常可觀。

發明內容

本發明的目的是提供一種利伐沙班軟膠囊制劑。

為達上述目的,本發明的一個實施例中提供了一種利伐沙班軟膠囊制劑,包括軟膠囊和內容物,內容物處方為:

利伐沙班原料0.2g~1.0g;

辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯200g~250g;

聚甘油油酸酯30g~60g;

中鏈甘油三酸酯50g~100g;

2,6-二叔丁基對甲酚0.02g~0.05g。

本發明的一個優選方案中,內容物處方為:

利伐沙班原料0.2g;

辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g~240g;

聚甘油油酸酯40g~50g;

中鏈甘油三酸酯60g~90g;

2,6-二叔丁基對甲酚0.03g~0.04g。

本發明的一個優選方案中,內容物處方為:

利伐沙班原料0.4g;

辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g;

聚甘油油酸酯45g;

中鏈甘油三酸酯75g;

2,6-二叔丁基對甲酚0.03g。

本發明的一個優選方案中,內容物處方為:

利伐沙班原料0.8g;

辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯230g;

聚甘油油酸酯45g;

中鏈甘油三酸酯75g;

2,6-二叔丁基對甲酚0.04g。

本發明的一個優選方案中,軟膠囊的處方為:

明膠140mg~180mg;

甘油70mg~100mg;

黃氧化鐵0.1mg~0.4mg;

二氧化鈦1mg~3mg。

本發明的一個優選方案中,軟膠囊的處方為:

明膠160mg;

甘油80mg;

黃氧化鐵0.29mg;

二氧化鈦2mg。

本發明的一個優選方案中,軟膠囊的處方為:

明膠150mg;

甘油90mg;

黃氧化鐵0.35mg;

二氧化鈦2.5mg。

本發明的另一個目的是提高一種制備利伐沙班軟膠囊制劑的工藝,包括以下步驟:

(1)制備內容物:取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻,升溫后加入處方量的利伐沙班原料藥和2,6-二叔丁基對甲酚,繼續攪拌均勻后降至室溫,得到內容物;

(2)制備軟膠囊:取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻,然后加入過篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻,然后加入明膠并加熱升溫至60℃~80℃;繼續攪拌至明膠完全溶解;明膠溶解后開啟真空使膠液脫氣,脫氣完畢后降溫;

(3)制丸:使用軟膠囊劑將內容物填充至軟膠囊內部,定型、干燥,得到含藥軟膠囊。

本發明的一個優選方案中,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻,升溫至40℃后加入利伐沙班原料藥和2,6-二叔丁基對甲酚。

本發明的一個優選方案中,含藥軟膠囊的囊皮水分為8%~12%。

本發明的聚甘油油酸酯購買于法國嘉法獅的產品聚甘油油酸酯。

綜上所述,本發明具有以下優點:

本發明的利伐沙班軟膠囊,可以顯著提高溶出5分鐘的累積溶出度,提高主藥在前時間段的溶出效率;具有良好的穩定性,產品外觀質量良好。其次本發明通過對組分的優化選擇,降低了丙二醇對主藥遷移、穩定性、溶出度和生物利用性的不良影響。

具體實施方式

實施例1

利伐沙班軟膠囊制劑內容物處方:

利伐沙班原料0.2g;辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g;

聚甘油油酸酯4g;中鏈甘油三酸酯7g;

2,6-二叔丁基對甲酚0.03g。

軟膠囊處方:

明膠160mg;甘油80mg;

黃氧化鐵0.29mg;二氧化鈦2mg。

制備方法:

(1)制備內容物:取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻,升溫到40℃后加入處方量的利伐沙班原料藥和2,6-二叔丁基對甲酚,繼續攪拌1h至均勻后降至室溫,得到內容物;

(2)制備軟膠囊:取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻,然后加入過80目篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻,然后加入明膠并加熱升溫至70℃;繼續攪拌1h至明膠完全溶解后停止攪拌;明膠溶解后開啟真空保持真空袋-0.09Mpa使膠液脫氣30min,脫氣完畢后降溫60℃,靜置24h后備用;

(3)制丸:軟膠囊機進行調試后對噴體進行加熱;調整轉模壓力,以剛好壓出膠丸為宜,避免壓力過大會損壞模具。進行裝量調節,取樣檢測壓出膠丸的夾縫質量、外觀、內容物重,及時做出調整,直至符合要求為止;開啟滾筒,將壓制的膠丸定型;將壓制的膠丸在滾筒定型后取出,置于30℃,RH50%以下的環境中干燥,并隨時取樣檢測囊皮水分,當囊皮水分在8%~12%時,停止干燥。

實施例2

利伐沙班軟膠囊制劑內容物處方:

利伐沙班原料0.4g;辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯225g;

聚甘油油酸酯50g;中鏈甘油三酸酯72g;

2,6-二叔丁基對甲酚0.032g。

軟膠囊處方:

明膠160mg;甘油80mg;

黃氧化鐵0.25mg;二氧化鈦2.2mg。

制備方法:

(1)制備內容物:取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻,升溫到40℃后加入處方量的利伐沙班原料藥和2,6-二叔丁基對甲酚,繼續攪拌1h至均勻后降至室溫,得到內容物;

(2)制備軟膠囊:取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻,然后加入過80目篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻,然后加入明膠并加熱升溫至70℃;繼續攪拌1h至明膠完全溶解后停止攪拌;明膠溶解后開啟真空保持真空袋-0.09Mpa使膠液脫氣30min,脫氣完畢后降溫60℃,靜置24h后備用;

(3)制丸:軟膠囊機進行調試后對噴體進行加熱;調整轉模壓力,以剛好壓出膠丸為宜,避免壓力過大會損壞模具。進行裝量調節,取樣檢測壓出膠丸的夾縫質量、外觀、內容物重,及時做出調整,直至符合要求為止;開啟滾筒,將壓制的膠丸定型;將壓制的膠丸在滾筒定型后取出,置于30℃,RH50%以下的環境中干燥,并隨時取樣檢測囊皮水分,當囊皮水分在8%~12%時,停止干燥。

實施例3

利伐沙班軟膠囊制劑內容物處方:

利伐沙班原料0.6g;辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g;

聚甘油油酸酯42g;中鏈甘油三酸酯72g;

軟膠囊處方:

明膠161mg;甘油85mg;

黃氧化鐵0.27mg;二氧化鈦2mg。

制備方法:

(1)制備內容物:取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻,升溫到40℃后加入處方量的利伐沙班原料藥繼續攪拌1h至均勻后降至室溫,得到內容物;

(2)制備軟膠囊:取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻,然后加入過80目篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻,然后加入明膠并加熱升溫至70℃;繼續攪拌1h至明膠完全溶解后停止攪拌;明膠溶解后開啟真空保持真空袋-0.09Mpa使膠液脫氣30min,脫氣完畢后降溫60℃,靜置24h后備用;

(3)制丸:軟膠囊機進行調試后對噴體進行加熱,控制溫度在35℃;調整轉模壓力,以剛好壓出膠丸為宜,避免壓力過大會損壞模具。進行裝量調節,取樣檢測壓出膠丸的夾縫質量、外觀、內容物重,及時做出調整,直至符合要求為止;開啟滾筒,將壓制的膠丸定型;將壓制的膠丸在滾筒定型后取出,置于30℃,RH50%以下的環境中干燥,并隨時取樣檢測囊皮水分,當囊皮水分在8%~12%時,停止干燥。

實施例4

利伐沙班軟膠囊制劑內容物處方:

利伐沙班原料0.8g;辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯211g;

聚甘油油酸酯41g;中鏈甘油三酸酯71g;

丁基羥基茴香醚BHA0.032g。

軟膠囊處方:

明膠160mg;甘油85mg;

黃氧化鐵0.28mg;二氧化鈦2mg。

制備方法:

(1)制備內容物:取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻,升溫到40℃后加入處方量的利伐沙班原料藥和丁基羥基茴香醚BHA繼續攪拌1h至均勻后降至室溫,得到內容物;

(2)制備軟膠囊:取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻,然后加入過80目篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻,然后加入明膠并加熱升溫至70℃;繼續攪拌1h至明膠完全溶解后停止攪拌;明膠溶解后開啟真空保持真空袋-0.09Mpa使膠液脫氣30min,脫氣完畢后降溫60℃,靜置24h后備用;

(3)制丸:軟膠囊機進行調試后對噴體進行加熱;調整轉模壓力,以剛好壓出膠丸為宜,避免壓力過大會損壞模具。進行裝量調節,取樣檢測壓出膠丸的夾縫質量、外觀、內容物重,及時做出調整,直至符合要求為止;開啟滾筒,將壓制的膠丸定型;將壓制的膠丸在滾筒定型后取出,置于30℃,RH50%以下的環境中干燥,并隨時取樣檢測囊皮水分,當囊皮水分在8%~12%時,停止干燥。

實施例5

利伐沙班軟膠囊制劑內容物處方:

利伐沙班原料1.0g;辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯225g;

聚甘油油酸酯46g;中鏈甘油三酸酯72g;

焦亞硫酸鈉0.034g。

軟膠囊處方:

明膠160mg;甘油85mg;

黃氧化鐵0.28mg;二氧化鈦2mg。

制備方法:

(1)制備內容物:取處方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中鏈甘油三酸酯攪拌均勻,升溫到40℃后加入處方量的利伐沙班原料藥和焦亞硫酸鈉,繼續攪拌1h至均勻后降至室溫,得到內容物;

(2)制備軟膠囊:取處方量的甘油加入水置于化膠罐中攪拌混合均勻,然后加入過80目篩的二氧化鈦和黃氧化鐵混合均勻,然后加入明膠并加熱升溫至70℃;繼續攪拌1h至明膠完全溶解后停止攪拌;明膠溶解后開啟真空保持真空袋-0.09Mpa使膠液脫氣30min,脫氣完畢后降溫60℃,靜置24h后備用;

(3)制丸:軟膠囊機進行調試后對噴體進行加熱,控制溫度在35℃;調整轉模壓力,以剛好壓出膠丸為宜,避免壓力過大會損壞模具。進行裝量調節,取樣檢測壓出膠丸的夾縫質量、外觀、內容物重,及時做出調整,直至符合要求為止;開啟滾筒,將壓制的膠丸定型;將壓制的膠丸在滾筒定型后取出,置于30℃,RH50%以下的環境中干燥,并隨時取樣檢測囊皮水分,當囊皮水分在8%~12%時,停止干燥。

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