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一種促進傷口愈合的金屬/水凝膠復合敷料及其制備方法.pdf

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一種 促進 傷口 愈合 金屬 凝膠 復合 敷料 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201810020842.1

申請日:

20180110

公開號:

CN107929805A

公開日:

20180420

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A61L26/00 主分類號: A61L26/00
申請人: 四川大學
發明人: 王云兵,胡雪豐,張婕妤,魯玉輝,王亞楠
地址: 610000 四川省成都市一環路南一段24號
優先權: CN201810020842A
專利代理機構: 成都天既明專利代理事務所(特殊普通合伙) 代理人: 李欽;彭立瓊
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201810020842.1

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明提供了一種促進傷口愈合的金屬/水凝膠復合敷料的制備方法,包括以下步驟:將導電的金屬箔片或金屬粉末表面通過偶聯劑處理;將處理過的導電金屬箔片或金屬粉末與水凝膠預凝膠體系復合;將復合后的水凝膠預凝膠體系通過化學或物理交聯,形成金屬/水凝膠復合敷料。本發明所制備的敷料是一種柔性導電材料,可對整個傷口區域進行刺激以促進傷口愈合,因而能有效解決目前電極刺激療法不適用大面積傷口以及無法對整個傷口區域進行均勻電刺激的不足。敷料中的水凝膠組分還能夠為傷口提供濕潤環境,吸收組織滲出液,進一步促進傷口愈合。因此,本發明涉及的金屬/水凝膠復合敷料在大面積燒傷和慢性創面等的治療上具有廣泛的應用價值。

權利要求書

1.一種促進傷口愈合的金屬/水凝膠復合敷料的制備方法,其特征在于,包括以下步驟:A、將導電的金屬箔片或金屬粉末表面通過偶聯劑處理;B、將處理過的導電金屬箔片或金屬粉末與水凝膠預凝膠體系復合;C、將步驟B中復合后的水凝膠預凝膠體系通過化學或物理交聯,形成金屬/水凝膠復合敷料。2.根據權利要求1所述的一種促進傷口愈合的金屬/水凝膠復合敷料的制備方法,其特征在于:所述步驟A中,金屬為鈦、鋁、鎂、鋅、銅、銀、鉑或金中的一種或多種。3.根據權利要求1所述的一種促進傷口愈合的金屬/水凝膠復合敷料的制備方法,其特征在于:所述步驟A中,金屬為人體內天然含有的金屬元素或生物惰性金屬。4.根據權利要求1所述的一種促進傷口愈合的金屬/水凝膠復合敷料的制備方法,其特征在于:所述步驟A中,在制備金屬-水凝膠復合之前,先在金屬進行表面引入反應性或極性基團。5.根據權利要求1所述的一種促進傷口愈合的金屬/水凝膠復合敷料的制備方法,其特征在于:所述步驟A中,所用的偶聯劑為甲基丙烯酰氧基硅烷類偶聯劑、乙烯基硅烷類偶聯劑、鄰苯二酚類偶聯劑或乙烯基硫醇類偶聯劑中的一種或多種。6.根據權利要求1所述的一種促進傷口愈合的金屬/水凝膠復合敷料的制備方法,其特征在于:所述步驟B中,水凝膠預凝膠體系包括丙烯酰胺類單體、含雙鍵的交聯劑、水溶性引發劑。7.根據權利要求1所述的一種促進傷口愈合的金屬/水凝膠復合敷料的制備方法,其特征在于:所述步驟C中,采用紫外光引發聚合的方式進行水凝膠預凝膠的交聯,反應時間為10‐100分鐘。8.根據權利要求1所述的一種促進傷口愈合的金屬/水凝膠復合敷料的制備方法,其特征在于:所述步驟C中,采用加熱引發聚合的方式進行水凝膠預凝膠的交聯,反應溫度為40‐90℃,反應時間為1‐20小時。9.根據權利要求1所述的一種促進傷口愈合的金屬/水凝膠復合敷料的制備方法,其特征在于:所述步驟C中,將得到的金屬/水凝膠復合敷料進行浸泡處理,浸泡時間為3‐10天。10.一種根據權利要求1-9任一所述促進傷口愈合的金屬/水凝膠復合敷料制備方法制得的金屬/水凝膠復合敷料。

說明書

技術領域

本發明涉及一種促進傷口愈合的金屬/水凝膠復合敷料及其制備方法。

背景技術

慢性傷口通常指愈合時間超過12周或者愈合后易復發的傷口。慢性傷口因其高發病率、高患病率、難以有效治療等特點已成為一個威脅人類健康的嚴重問題。即使在美國這樣的發達國家,慢性傷口的患者也高達650萬,每年用于治療慢性傷口的費用超過250億美元。隨著人口老齡化的趨勢,慢性傷口的病人數量在可以預見的將來還將顯著增長,相關的治療護理費用也將逐年增加。目前,臨床上對于慢性傷口處理的方法主要還是以應用傷口敷料為主,輔以其它治療手段如清創術、負壓治療和高壓氧治療等。然而,臨床實踐表明,這種常規的處理手段對慢性傷口的治療效果仍不理想。因此,開發針對慢性傷口的安全有效的新型治療手段已成為當前醫學治療領域亟待解決的一個重要問題。

人體細胞內外分布著不同種類的離子,離子的跨膜移動形成了細胞水平上的生物電流。人體皮膚的上皮層受到破壞的瞬間會產生內源性的電場,并在傷口處形成小于1mA的傷口電流。傷口電流對于傷口愈合有重要作用。研究發現,當對傷口施加一個與傷口電流大小相當的外加電流時,會加速傷口愈合,阻斷傷口電流在傷口處的傳導則會導致傷口愈合過程的延緩或停止。

基于傷口電流對傷口愈合的促進作用,人們開始研究使用電刺激的方法來治療慢性傷口。盡管相關的機理有待進一步明確,但目前已經一致公認電刺激對多種傷口以及傷口愈合的不同階段,都有促進愈合的作用。到目前為止,相關的臨床試驗中還未發現電刺激會對人體產生明顯的毒副作用,只發現有可能會造成一些輕微的皮疹和皮膚刺激。除了患有惡性腫瘤或者體內植入了電子設備的病人,電刺激幾乎可以適用于其他所有病人而不受年齡性別等因素的限制。目前,電刺激療法促進傷口愈合在美國已被許多保險公司納入醫療保險,顯示了其良好的臨床應用前景。

然而,目前的電刺激治療方案均為非常簡單地直接使用放置在傷口附近的電極對傷口施加電信號。由于人體皮膚阻抗較大(約10MΩ/cm2),這種方式不適用于面積較大的傷口,且無法對整個傷口區域進行均勻地刺激。

發明內容

本發明的目的是提供一種促進傷口愈合的金屬/水凝膠復合敷料及其制備方法,以解決現有電極刺激療法無法適用于大面積傷口以及無法對整個傷口區域進行均勻的電刺激這一關鍵難題。

為了達到上述目的,本發明采用了下列技術方案:

一種促進傷口愈合的金屬/水凝膠復合敷料及其制備方法,包括以下步驟:

A、將導電的金屬箔片或金屬粉末表面通過偶聯劑處理;

B、將處理過的導電金屬箔片或金屬粉末與水凝膠預凝膠體系復合;

C、將步驟B中復合后的水凝膠預凝膠體系通過化學或物理交聯,形成金屬/水凝膠復合敷料。敷料中以金屬箔片材料作為導電組分,可以對整個傷口區域進行均勻地刺激,可以克服目前電極療法的不足。敷料中的水凝膠組分還能能夠為傷口提供濕潤環境,吸收組織滲出液,能進一步促進傷口愈合。

作為優選方式,所述步驟A中,金屬為鈦、鋁、鎂、鋅、銅、銀、鉑或金中的一種或多種。

作為優選方式,所述步驟A中,金屬為人體內天然含有的金屬元素或生物惰性金屬。

作為優選方式,所述步驟B中,在制備金屬-水凝膠復合之前,先在金屬表面引入反應性或極性基團。現有金屬材料與水凝膠材料的結合較弱,容易分離。為了實現金屬/水凝膠復合敷料的制備,本發明還提供了一種新型的金屬表面改性方法,使用末端含有極性基團或雙鍵的偶聯劑對金屬表面進行預處理,能夠實現金屬箔片與水凝膠材料的緊密結合,滿足敷料使用的要求。

作為優選方式,所述步驟A中,所用的偶聯劑選自甲基丙烯酰氧基硅烷類偶聯劑(如KH570等)、乙烯基硅烷類偶聯劑(如A171等)、鄰苯二酚類偶聯劑(如多巴胺等)或乙烯基硫醇類偶聯劑(如2‐丙烯‐1‐硫醇等)中的一種或多種。

作為優選方式,所述步驟B中,水凝膠預凝膠體系包括丙烯酰胺類單體(如丙烯酰胺等)、含雙鍵的交聯劑(如N,N‐亞甲基二丙烯酰胺等),水溶性光引發劑(如2959等)或水溶性熱引發劑(如過硫酸銨)等。

作為優選方式,所述步驟C中,采用紫外光引發聚合的方式進行水凝膠預凝膠的交聯,反應時間為10‐100分鐘。

作為優選方式,所述步驟C中,采用加熱引發聚合的方式進行水凝膠預凝膠的交聯,反應溫度為40‐90℃,反應時間為1‐20小時。

作為優選方式,所述步驟C中,采用浸泡的方式去除未反應的單體與引發劑,浸泡時間為3‐10天。

由于采用上述技術方案,本發明取得了以下有益效果:

1.本發明適用范圍廣,不需使用具有特殊晶型、超純的金屬材料,降低了生產成本。

2.本發明過程簡單、易操作,未使用有機溶劑,工藝流程綠色環保。

3.本發明制備的金屬/水凝膠導電敷料,能夠對整個傷口區域進行電刺激,能有效克服當前電極療法不適用于大面積傷口和無法對整個傷口進行均勻的刺激的問題,有效促進傷口愈合。

4.本發明制備的金屬/水凝膠導電敷料,可以在電刺激的同時為傷口提供潤濕的環境,從而進一步促進傷口愈合。

5.本發明制備的金屬/水凝膠導電敷料,可以適用糖尿病性潰瘍、創傷性潰瘍、壓力性潰瘍等現有技術難以治愈的慢性傷口。

附圖說明

圖1為本發明箔片/水凝膠復合敷料的結構示意圖。

圖2為鋁箔/水凝膠復合敷料的細胞毒性結果圖。

圖3為鋁箔/水凝膠復合敷料的大鼠傷口愈合結果圖。

圖4為金屬粉末/水凝膠復合敷料的結構示意圖。

圖5為鐵粉/水凝膠復合敷料的細胞毒性結果圖。

圖6為金箔/水凝膠復合敷料的細胞毒性結果圖。

圖7為金箔/水凝膠復合敷料的大鼠傷口愈合結果圖。

圖8為銅粉/水凝膠復合敷料的細胞毒性結果圖。

圖9為銀箔/水凝膠復合敷料的細胞毒性結果圖。

圖10為銀箔/水凝膠復合敷料的大鼠傷口愈合結果圖。

附圖標記:1為水凝膠、2為金屬箔片、3為導線、4為金屬粉末。

具體實施方式

下面結合附圖,對本發明作詳細的說明。

為了使本發明的目的、技術方案及優點更加清楚明白,以下結合附圖及實施例,對本發明進行進一步詳細說明。應當理解,此處所描述的具體實施例僅用以解釋本發明,并不用于限定本發明。

實施例1:一種促進傷口愈合的金屬/水凝膠復合敷料及其制備方法,包括以下步驟:

1)將20wt%丙烯酰胺、1wt%N,N-亞甲基二丙烯酰胺和0.1wt%光引發劑2959溶解在PBS溶液中,制成水凝膠預凝膠體系。

2)將鋁箔裁剪成長條狀試樣,依次使用二氯甲烷、丙酮、乙醇、去離子水超聲清洗30分鐘以上,除去表面污垢。

3)在步驟2)中得到的清潔鋁條表面涂覆一層1wt%KH570溶液,反應時間1小時。反應結束后,將表面處理過的鋁條放入模具中。

4)將步驟1)中配置的水凝膠預凝膠加入步驟3)所描述的模具中,在紫外光下交聯20分鐘,制備金屬/水凝膠復合敷料。

5)將該金屬/水凝膠復合敷料在無菌PBS溶液中浸泡3-10天,以去除未反應的單體和引發劑。

制備的金屬/水凝膠復合敷料的示意圖如圖1所示。

制備導電水凝膠后,采用體外細胞實驗測試其細胞毒性。將小鼠成纖維細胞L929以5×105個/cm2的密度種植在24孔板上,培養24小時。細胞毒性測試采用浸提液法進行測試:將制備的導電水凝膠在DMEM細胞培養液(含10%胎牛血清、10mg/ml鏈霉素和10000U青霉素)中浸泡24小時。使用浸提液繼續培養細胞24小時,對照組細胞使用DMEM細胞培養液培養。細胞毒性使用MTT法測定。如圖2所示,浸提液組與對照組的細胞活性無顯著性差別,表明此金屬/水凝膠復合敷料無細胞毒性。

之后,以糖尿病大鼠為動物模型測試制備的金屬/水凝膠復合敷料對慢性傷口愈合的促進作用。實驗使用SD大鼠(體重200g左右),尾靜脈注射鏈脲霉素(每天45mg/kg)直至大鼠空腹血糖值高于16.7mmol/l。在大鼠背部脊柱兩側切割兩個傷口(1cm×1cm),并將兩個傷口分為電極刺激組和敷料電刺激組。電極刺激組使用電極對傷口進行電刺激,敷料電刺激組使用金屬/水凝膠導電敷料進行電刺激。每天使用0.1mA的直流電刺激1小時。傷口面積使用透明計算紙測定。如圖3所示,使用金屬/水凝膠導電敷料進行電刺激比使用電極進行電刺激對于傷口愈合的促進作用更加明顯。

實施例2:一種促進傷口愈合的金屬/水凝膠復合敷料及其制備方法,包括以下步驟:

1)將15wt%丙烯酰胺、3wt%N,N-亞甲基二丙烯酰胺和3wt%過硫酸銨溶解在PBS溶液中,制成水凝膠預凝膠體系。

2)將鐵粉依次使用二氯甲烷、丙酮、乙醇、去離子水超聲清洗30分鐘,除去表面污垢。

3)將清洗后的鐵粉置于2wt%的A171溶液中,反應0.5-5小時。將反應液離心得到表面活化的鐵粉

4)將10wt%的鐵粉加入步驟1)所得的水凝膠預凝膠體系中。

5)加熱至60℃,反應10小時,制備金屬/水凝膠復合敷料。

6)將該金屬/水凝膠復合敷料在無菌PBS溶液中浸泡3-10天,以去除未反應的單體和引發劑。

制備的金屬/水凝膠復合敷料的示意圖如圖4所示。

使用四探針測試儀測試金屬/水凝膠復合敷料的導電性,制備的金屬/水凝膠復合敷料的電導率為8S/cm。制備導電水凝膠后,采用體外細胞實驗測試其細胞毒性。將小鼠成纖維細胞L929以5×105個/cm2的密度種植在24孔板上,培養24小時。細胞毒性測試采用浸提液法進行測試:將制備的導電水凝膠在DMEM細胞培養液(含10%胎牛血清、10mg/ml鏈霉素和10000U青霉素)中浸泡24小時。使用浸提液繼續培養細胞24小時,對照組細胞使用DMEM細胞培養液培養。細胞毒性使用MTT法測定。如圖5所示,浸提液組與對照組的細胞活性無顯著性差別,表明此金屬/水凝膠復合敷料無細胞毒性。

實施例3:一種促進傷口愈合的金屬/水凝膠復合敷料及其制備方法,包括以下步驟:

1)將25wt%丙烯酰胺、5wt%N,N-亞甲基二丙烯酰胺和4wt%光引發劑2959溶解在PBS溶液中,制成水凝膠預凝膠體系。

2)將金箔裁剪成長條狀試樣,依次使用二氯甲烷、丙酮、乙醇、去離子水超聲清洗30分鐘,除去表面污垢。

3)在步驟2)中得到的清潔金箔表面涂覆一層2.5%2‐丙烯‐1‐硫醇溶液,反應時間3小時。反應結束后,將表面處理過的金箔放入模具中。

4)將步驟1)中配置的水凝膠預凝膠加入步驟3)所描述的模具中,在紫外光下交聯10分鐘,制備金屬/水凝膠復合敷料。

5)將該金屬/水凝膠復合敷料在無菌PBS溶液中浸泡3-10天,以去除未反應的單體和引發劑。

制備導電水凝膠后,采用體外細胞實驗測試其細胞毒性。將小鼠成纖維細胞L929以5×105個/cm2的密度種植在24孔板上,培養24小時。細胞毒性測試采用浸提液法進行測試:將制備的導電水凝膠在DMEM細胞培養液(含10%胎牛血清、10mg/ml鏈霉素和10000U青霉素)中浸泡24小時。使用浸提液繼續培養細胞24小時,對照組細胞使用DMEM細胞培養液培養。細胞毒性使用MTT法測定。如圖6所示,浸提液組與對照組的細胞活性無顯著性差別,表明此金屬/水凝膠復合敷料無細胞毒性。

之后,以糖尿病大鼠為動物模型測試制備的金屬/水凝膠復合敷料對慢性傷口愈合的促進作用。實驗使用SD大鼠(體重200g左右),尾靜脈注射鏈脲霉素(每天45mg/kg)直至大鼠空腹血糖值高于16.7mmol/l。在大鼠背部脊柱兩側切割兩個傷口(1cm×1cm),并將兩個傷口分為電極刺激組和敷料電刺激組。電極刺激組使用電極對傷口進行電刺激,敷料電刺激組使用金屬/水凝膠導電敷料進行電刺激。每天使用0.1mA的直流電刺激1小時。傷口面積使用透明計算紙測定。如圖7所示,使用金屬/水凝膠導電敷料進行電刺激比使用電極進行電刺激對于傷口愈合的促進作用更加明顯。

實施例4:一種促進傷口愈合的金屬/水凝膠復合敷料及其制備方法,包括以下步驟:

1)將20wt%丙烯酰胺、3wt%N,N-亞甲基二丙烯酰胺和5wt%過硫酸銨溶解在PBS溶液中,制成水凝膠預凝膠體系。

2)將銅粉依次使用二氯甲烷、丙酮、乙醇、去離子水超聲清洗30分鐘,除去表面污垢。

3)將清洗后的銅粉置于3wt%的多巴胺溶液中,反應3小時。將反應液離心得到表面活化的銅粉

4)將10wt%的銅粉加入步驟1)所得的水凝膠預凝膠體系中。

5)加熱至60℃,反應10小時,制備金屬/水凝膠復合敷料。

6)將該金屬/水凝膠復合敷料在無菌PBS溶液中浸泡3天以上,以去除未反應的單體和引發劑。

使用四探針測試儀測試金屬/水凝膠復合敷料的導電性,制備的金屬/水凝膠復合敷料的電導率為10S/cm。制備導電水凝膠后,采用體外細胞實驗測試其細胞毒性。將小鼠成纖維細胞L929以5×105個/cm2的密度種植在24孔板上,培養24小時。細胞毒性測試采用浸提液法進行測試:將制備的導電水凝膠在DMEM細胞培養液(含10%胎牛血清、10mg/ml鏈霉素和10000U青霉素)中浸泡24小時。使用浸提液繼續培養細胞24小時,對照組細胞使用DMEM細胞培養液培養。細胞毒性使用MTT法測定。如圖8所示,浸提液組與對照組的細胞活性無顯著性差別,表明此金屬/水凝膠復合敷料無細胞毒性。

實施例5:一種促進傷口愈合的金屬/水凝膠復合敷料及其制備方法,包括以下步驟:

1)將20wt%丙烯酰胺、3wt%N,N-亞甲基二丙烯酰胺和1wt%光引發劑2959溶解在PBS溶液中,制成水凝膠預凝膠體系。

2)將金箔裁剪成長條狀試樣,依次使用二氯甲烷、丙酮、乙醇、去離子水超聲清洗30分鐘,除去表面污垢。

3)在步驟2)中得到的清潔鋁條表面涂覆一層2wt%KH570溶液,反應時間4小時。反應結束后,將表面處理過的鋁條放入模具中。

4)將步驟1)中配置的水凝膠預凝膠加入步驟3)所描述的模具中,在紫外光下交聯10分鐘,制備金屬/水凝膠復合敷料。

5)將該金屬/水凝膠復合敷料在無菌PBS溶液中浸泡3天以上,以去除未反應的單體和引發劑。

制備導電水凝膠后,采用體外細胞實驗測試其細胞毒性。將小鼠成纖維細胞L929以5×105個/cm2的密度種植在24孔板上,培養24小時。細胞毒性測試采用浸提液法進行測試:將制備的導電水凝膠在DMEM細胞培養液(含10%胎牛血清、10mg/ml鏈霉素和10000U青霉素)中浸泡24小時。使用浸提液繼續培養細胞24小時,對照組細胞使用DMEM細胞培養液培養。細胞毒性使用MTT法測定。如圖9所示,浸提液組與對照組的細胞活性無顯著性差別,表明此金屬/水凝膠復合敷料無細胞毒性。

之后,以糖尿病大鼠為動物模型測試制備的金屬/水凝膠復合敷料對慢性傷口愈合的促進作用。實驗使用SD大鼠(體重200g左右),尾靜脈注射鏈脲霉素(每天45mg/kg)直至大鼠空腹血糖值高于16.7mmol/l。在大鼠背部脊柱兩側切割兩個傷口(1cm×1cm),并將兩個傷口分為電極刺激組和敷料電刺激組。電極刺激組使用電極對傷口進行電刺激,敷料電刺激組使用金屬/水凝膠導電敷料進行電刺激。每天使用0.1mA的直流電刺激1小時。傷口面積使用透明計算紙測定。如圖10所示,使用金屬/水凝膠導電敷料進行電刺激比使用電極進行電刺激對于傷口愈合的促進作用更加明顯。

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