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一種艾普拉唑腸溶膠囊及其制備方法.pdf

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一種 普拉 溶膠 及其 制備 方法
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申請專利號:

CN201010610964.X

申請日:

20101223

公開號:

CN102552256A

公開日:

20120711

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有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/4439,A61K9/48,A61K47/32,A61K47/36,A61K47/38,A61P1/04 主分類號: A61K31/4439,A61K9/48,A61K47/32,A61K47/36,A61K47/38,A61P1/04
申請人: 麗珠醫藥集團股份有限公司
發明人: 侯雪梅,金鑫,陳喬柏,張麗
地址: 519020 廣東省珠海經濟特區拱北桂花北路132號
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法律狀態類型:

摘要

本發明提供一種艾普拉唑腸溶膠囊及其制備方法,該腸溶膠囊包含腸溶微丸和藥學上可接受的膠囊輔料,所述腸溶微丸包含微丸芯、載藥層、隔離層和腸溶包衣層,所述載藥層包含艾普拉唑或其藥學上可接受的鹽和穩定劑。本發明的艾普拉唑制成腸溶微丸膠囊具有良好的耐酸力;處方中不含有抗酸劑、表面活性劑、有機溶劑和疏水性物質等屏障物質,更有利于人體健康和安全;服用后微丸可廣泛、均勻地分布在腸道內,劑量傾出分散化,藥物在腸道表面分布面積增大,因此可減少或消除藥物對腸道的刺激性,提高藥物生物利用度;服用此劑型時,可將膠囊中的內容物倒出來直接服用,因此也適合吞咽有困難的患者及嬰幼兒患者服用。

權利要求書

1.一種腸溶膠囊,該腸溶膠囊包含腸溶微丸和藥學上可接受的膠囊輔料,所述腸溶微丸包含微丸芯、載藥層、隔離層和腸溶包衣層,所述載藥層包含艾普拉唑或其藥學上可接受的鹽和穩定劑。2.根據權利要求1所述的腸溶膠囊,其特征在于,所述艾普拉唑的藥學上可接受的鹽為艾普拉唑鈉、艾普拉唑鎂、艾普拉唑鋰、艾普拉唑鉀、艾普拉唑鋅和/或艾普拉唑鈣。3.根據權利要求1或2所述的腸溶膠囊,其特征在于,所述穩定劑選自氧化鎂、氫氧化鎂、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀和氫氧化鋁中的一種或幾種,優選鎂的氧化物作為穩定劑,即氧化鎂或氫氧化鎂;優選地,所述穩定劑與艾普拉唑或其藥學上可接受的鹽的重量之比0.5~5∶1。4.根據權利要求1至3中任一項所述的腸溶膠囊,其特征在于,所述微丸芯包含一種或幾種選自淀粉、微晶纖維素和蔗糖的基質;所述微丸芯的粒徑優選為0.1-2毫米,更優選為0.5-1.5毫米。5.根據權利要求1至4中任一項所述的腸溶膠囊,其特征在于,所述載藥層還包含一種或幾種選自羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和藻酸鈉的成膜劑;優選地,所述成膜劑與微粒芯的重量比為2~10∶98~90。6.根據權利要求1至5中任一項所述的腸溶膠囊,其特征在于,所述隔離層包含一種或幾種選自羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和藻酸鈉的成膜劑;一種或幾種選自氧化鎂、氫氧化鎂、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀和氫氧化鋁的穩定劑;以及任選的增塑劑,例如檸檬酸三乙酯和/或聚乙二醇;任選的遮光劑,例如二氧化鈦;任選的抗粘劑,例如滑石粉;優選地,所述穩定劑與成膜劑的重量之比為5~50∶100;優選地,所述成膜劑的重量為微丸芯重量的3-15%。7.根據權利要求1至6中任一項所述的腸溶膠囊,其特征在于,所述腸溶衣層可以包含一種或幾種選自蟲膠、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯等聚乙烯類、甲基丙烯酸共聚物等丙烯酸樹脂類、羧甲乙纖維素等纖維素類,醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲纖維素酞酸醋、羥丙甲纖維素醋酸琥珀酸酯等纖維素酯類、歐巴代等的腸溶包衣材料;以及任選的一種或幾種選自增塑劑、抗粘劑、潤滑劑和遮光劑的添加劑。8.根據權利要求1至7中任一項所述的腸溶膠囊的制備方法,該制備方法包括以下步驟:(1)將腸溶微丸封裝于膠囊中;(2)任選地,將步驟(1)制得的膠囊包覆薄膜衣或糖衣。9.根據權利要求8所述的制備方法,其特征在于,所述腸溶微丸的制備方法可以包括以下步驟:(1)以離心造粒法或流化床法在微丸芯上包覆包含艾普拉唑或其藥學上可接受的鹽和穩定劑的載藥層;(2)在微丸芯上包覆隔離層;(3)在包覆隔離層的微丸芯上包覆腸溶包衣層。

說明書

技術領域

本發明涉及一種包含質子泵抑制劑的腸溶膠囊及其制備方法,具體涉及一種包含艾普拉唑或其藥學上可接受的鹽的腸溶膠囊及其制備方法。

背景技術

艾普拉唑(Ilaprazole)是韓國一洋制藥株式會社研制、麗珠醫藥有限公司開發上市的最新一代質子泵抑制劑,廣泛地用于與各種酸相關的消化道疾病,如十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎等。與其它PPI相比,艾普拉唑是目前臨床使用劑量最小的質子泵抑制劑,其抑酸和愈合潰瘍的活性最強;半衰期長,夜間抑制胃酸分泌作用最強,能減少夜間酸突破(NAB)的發生率,增強療效;經上市后臨床應用,能夠治療其它進口藥如耐信、洛賽克、波利特等無效的病人,具有替代作用,能夠填補國內空白,達到國際先進水平;不經CYP2C19酶代謝,與洛賽克、耐信等其它拉唑的代謝途徑不同,臨床試驗也證實對不同代謝型患者,其治療無個體差異。上述優點使艾普拉唑有望成為PPI市場中核心產品。

艾普拉唑在酸性和中性介質中不太穩定,在胃酸中易被破壞,故目前國內及國際臨床上使用的均是腸溶片。腸溶片劑為單劑量藥物,其腸溶效果的重現性不好,容易造成局部濃度過高對腸道刺激,個別片劑產品在制備上的失誤或缺陷會導致整體制劑的釋藥行為改變,影響臨床療效。此外,艾普拉唑的穩定性還受到光、濕度、熱、有機溶劑(即使是痕量)的影響。因此通過處方工藝的調整克服原料上述缺點,制備穩定性好、生物利用度高的艾普拉唑制劑顯得至關重要。

微丸是指直徑約為1mm,一般不超過2.5mm的小球狀口服制劑。將微丸進一步灌入膠囊后具有很多優點:(1)服用后,微丸可廣泛、均勻地分布在胃腸道內,藥物在胃腸表面分布面積增大,使藥物生物利用度提高,而減少或消除藥物對胃腸道的刺激性;(2)微丸在胃腸道的吸收一步不受胃排空的影響,吸收均勻,個體間生物利用度差異較小;(3)微丸的釋藥行為是組成一個劑量的各個小丸釋藥行為的總和,個別小丸在制備上的失誤或缺陷不致對整體制劑的釋藥行為產生嚴重影響,釋藥規律的重現性、一致性優于片劑;(4)工藝學上有流動性好,不易碎等。

而普通腸溶膠囊制劑其腸溶性質取決于空白腸溶膠囊殼,而空白膠囊殼的腸溶性質波動較大,直接影響產品的腸溶性和產品質量的穩定性。將艾普拉唑及其鹽制備成腸溶微丸,再進一步裝入普通膠囊中,可以從根本上改變這種狀況,達到用工藝技術來控制產品的腸溶效果,而不是靠空白膠囊殼來控制腸溶效果的目的。并且,即使偶爾被病人不慎咬破膠囊,也不影響其整體腸溶性。服用此劑型時,可將膠囊中的內容物倒出來直接服用,因此也適合吞咽有困難的患者及嬰幼兒患者服用。

發明內容

因此,本發明的目的是提供一種包含艾普拉唑或其藥學上可接受的鹽的腸溶膠囊。本發明的艾普拉唑制成腸溶微丸膠囊具有良好的耐酸力;處方中不含有抗酸劑、表面活性劑、有機溶劑和疏水性物質等屏障物質,更有利于人體健康和安全;即使偶爾被病人不慎咬破膠囊,也不影響其整體腸溶性;服用后微丸可廣泛、均勻地分布在腸道內,劑量傾出分散化,藥物在腸道表面分布面積增大,因此可減少或消除藥物對腸道的刺激性,提高藥物生物利用度;服用此劑型時,可將膠囊中的內容物倒出來直接服用,因此也適合吞咽有困難的患者及嬰幼兒患者服用。

用于實現上述目的的技術方案如下:

一種腸溶膠囊,該腸溶膠囊包含腸溶微丸,所述腸溶微丸包含微丸芯、載藥層、隔離層和腸溶包衣層,所述載藥層包含艾普拉唑或其藥學上可接受的鹽和穩定劑。

在上述腸溶膠囊中,艾普拉唑的藥學上可接受的鹽可以為艾普拉唑鈉、艾普拉唑鋰、艾普拉唑鉀、艾普拉唑鋅、艾普拉唑鈣和/或艾普拉唑鎂。結構式如下式1-6所示:

式1艾普拉唑納

式2艾普拉唑鎂

式3艾普拉唑鉀

式4艾普拉唑鋰

式5艾普拉唑鈣

式6艾普拉唑鋅

在上述腸溶膠囊中,穩定劑可以選自氧化鎂、氫氧化鎂、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀和氫氧化鋁中的一種或幾種,優選鎂的氧化物作為穩定劑,即氧化鎂或氫氧化鎂。優選地,穩定劑與艾普拉唑或其藥學上可接受的鹽的重量之比0.5~5∶1。

在上述腸溶膠囊中,微丸芯可以包含一種或幾種選自淀粉、微晶纖維素和蔗糖的基質;微丸芯的粒徑優選為0.1-2毫米,更優選為0.5-1.5毫米。

在上述腸溶膠囊中,載藥層還可以包含一種或幾種選自羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和藻酸鈉的成膜劑;優選地,成膜劑與基質的重量比為2~10∶98~90。

在上述腸溶膠囊中,隔離層可以包含一種或幾種選自羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和藻酸鈉等的成膜劑;一種或幾種選自氧化鎂、氫氧化鎂、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀和氫氧化鋁的穩定劑;以及任選的增塑劑,例如檸檬酸三乙酯和/或聚乙二醇;任選的遮光劑,例如二氧化鈦;任選的抗粘劑,例如滑石粉。其中,優選地,穩定劑與成膜劑的重量之比為5~50∶100。成膜劑的重量可以為微丸芯的重量的3~15%。

在上述腸溶膠囊中,腸溶衣層可以包含一種或幾種選自蟲膠、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯等聚乙烯類、甲基丙烯酸共聚物(I號、II號、III號)等丙烯酸樹脂類、羧甲乙纖維素等纖維素類,醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲纖維素酞酸醋、羥丙甲纖維素醋酸琥珀酸酯等纖維素酯類、歐巴代等的腸溶包衣材料;以及任選的一種或幾種選自增塑劑、抗粘劑、潤滑劑和遮光劑的添加劑。

本發明還提供了上述腸溶膠囊的制備方法,該方法包括以下步驟:

(1)將上述腸溶微丸封裝于膠囊中;

(2)任選地,將步驟(1)制得的膠囊包覆薄膜衣或糖衣。

在上述制備方法中,腸溶微丸的制備方法可以包括以下步驟:

(1)以離心造粒法或流化床法在微丸芯上包覆包含艾普拉唑或其藥學上可接受的鹽和穩定劑的載藥層,可使用離心式包衣造粒機、流化床包衣制粒機或無孔高效薄膜包衣鍋制備;

(2)將成膜材料、穩定劑、抗粘劑等輔料配成混懸液,再噴包于上述含藥微丸芯上,包覆隔離層,可使用離心式包衣造粒機、流化床包衣制粒機或無孔高效薄膜包衣鍋制備;

(3)將腸溶材料、增塑劑、抗粘劑等輔料配成腸溶包衣液,再噴包于包覆隔離層的微丸芯上,包覆腸溶包衣層,可使用離心式包衣造粒機、流化床包衣制粒機或無孔高效薄膜包衣鍋制備。

本發明的艾普拉唑制成腸溶微丸膠囊具有良好的耐酸力;處方中不含有抗酸劑、表面活性劑、有機溶劑和疏水性物質等屏障物質,更有利于人體健康和安全;即使偶爾被病人不慎咬破膠囊,也不影響其整體腸溶性;服用后微丸可廣泛、均勻地分布在腸道內,劑量傾出分散化,藥物在腸道表面分布面積增大,因此可減少或消除藥物對腸道的刺激性,提高藥物生物利用度;服用此劑型時,可將膠囊中的內容物倒出來直接服用,因此也適合吞咽有困難的患者及嬰幼兒患者服用。

具體實施方式

下面結合具體實施方式對本發明進行進一步的詳細描述,給出的實施例僅為了闡明本發明,而不是為了限制本發明的范圍。

實施例1:離心造粒法制備包覆艾普拉唑鈉載藥層的微丸

表1含有艾普拉唑鈉的微丸的處方

??物料 ??量(g) ??空白微丸芯(0.2-0.3mm) ??400 ??艾普拉唑鈉 ??29 ??氫氧化鈉 ??29 ??聚乙烯吡咯烷酮(PVP?K30) ??50 ??水

5%(m/m)聚乙烯吡咯烷酮水溶液的配制:稱取PVP50g,溶于25%(v/v)乙醇水溶液中。稱取5%(m/m)PVP溶液400g,加入處方量氫氧化鈉,調節pH至約12,再稱取艾普拉唑鈉溶于其中。稱取空白微丸芯(蔗糖丸芯)500g倒入料鍋中,開啟主機,調節主機轉速、風量、噴氣壓力、噴液速率,噴入配制好的含藥溶液。藥液噴完后,繼續噴空白的PVP粘合劑,約5分鐘后微丸被包上一層PVP后出料。微丸于40℃烘箱干燥約4小時。具體操作參數如表2所示。制得淺黃色微丸499.1g,收率為98.2%,于烘箱干燥(40℃)。

表2離心造粒操作參數

??參數 ??控制 ??主機轉速(r/min) ??120-200 ??熱風溫度(℃) ??40-55 ??噴氣壓力(MPa) ??0.12-0.24 ??噴漿速度(r/min) ??10-15 ??藥丸溫度(℃) ??25-35 ??鼓風流量(L/min) ??10-14 ??噴氣流量(L/min) ??15-25

實施例2:離心造粒法制備包覆艾普拉唑鎂載藥層的微丸

表3含有艾普拉唑鎂的微丸的處方

??物料 ??量(g) ??空白微丸芯(0.5-0.6mm) ??280 ??艾普拉唑鎂 ??40 ??氧化鎂 ??160 ??甘露醇 ??160 ??羧甲基淀粉鈉 ??10 ??微粉硅膠 ??4 ??氫氧化鈉 ??0.4 ??5%(m/m)PVP?K30

原料、輔料處理:氧化鎂、甘露醇過篩100目,稱取處方量的微粉硅膠與氧化鎂、甘露醇、CMS-Na混合均勻備用。粘合劑的配制:5%PVP溶液的配制:稱取PVP50g,溶于95%(v/v)乙醇水溶液中。稱取處方量的艾普拉唑鈉和氫氧化鈉加入一定量的5%PVP溶液中攪拌溶解。稱取處方量空白微丸芯(微晶纖維素丸芯)倒入料鍋中,開啟主機,調節主機轉速、風量、噴氣壓力、噴液速率,噴入配制好的含藥溶液。將混合好的輔料粉末倒入料斗中,藥液噴完后,啟動供粉機,供粉速度與噴漿速度協調,使微丸溫度合適。撒粉完畢后再讓微丸在鍋中運轉3-5分鐘后,出料。含藥微丸于40℃烘箱干燥約4小時。制得微丸611.8g,收率為93.5%。

實施例3:離心造粒法制備包覆艾普拉唑鋰載藥層的微丸

表4含有艾普拉唑鋰的微丸的處方

??物料 ??量(g) ??空白微丸芯(0.7-0.9mm) ??280 ??艾普拉唑鋰 ??40 ??氫氧化鎂 ??200 ??預膠化淀粉 ??160 ??低取代纖維素鈉 ??10 ??滑石粉 ??4 ??5%(m/m)HPMC

原料、輔料處理:氫氧化鎂、預膠化淀粉過篩100目,稱取處方量的滑石粉與氫氧化鎂、預膠化淀粉、低取代纖維素鈉混合均勻備用。粘合劑的配制:5%HPMC溶液的配制:稱取HPMC50g,溶于95%(v/v)乙醇水溶液中。稱取處方量的艾普拉唑鋰和氫氧化鎂加入一定量的5%HPMC溶液中攪拌溶解。稱取處方量空白微丸芯(微晶纖維素丸芯)倒入料鍋中,開啟主機,調節主機轉速、風量、噴氣壓力、噴液速率,噴入配制好的含藥溶液。將混合好的輔料粉末倒入料斗中,藥液噴完后,啟動供粉機,供粉速度與噴漿速度協調,使微丸溫度合適。撒粉完畢后再讓微丸在鍋中運轉3-5分鐘后,出料。含藥微丸于40℃烘箱干燥約4小時。制得微丸663.5g,收率為95.6%。

實施例4:流化床制備包覆艾普拉唑鉀載藥層的微丸

表5含有艾普拉唑鉀的微丸的處方

??物料 ??量 ??空白微丸芯 ??300克 ??羥丙基甲基纖維素5cp ??10克 ??MgO ??3克 ??艾普拉唑鉀 ??30克 ??80%(v/v)乙醇水溶液 ??850克

取空白微丸芯(蔗糖丸芯)Φ0.25-0.3μm,用50目和60目分別篩分,取50-60目之間的微丸進行上藥。上藥溶液粘度為13.22cp。操作參數如表6所示。制得淺黃色小丸310.8g,收率為90.6%。

表6工藝參數

實施例5:流化床制備包覆艾普拉唑鈣載藥層的微丸

表7含有艾普拉唑鈣的微丸的處方

??物料 ??質量(g) ??糖丸(0.25-0.3mm) ??100 ??艾普拉唑鈉 ??9.0 ??氧化鎂 ??7.8 ??羥丙基甲基纖維素E5 ??5 ??水 ??88 ??總量 ??109.8

將羥丙基甲基纖維素(HPMC)用少量熱水或乙醇分散,再加入適量水溶解;將氧化鎂與剩余量的水混合,再加入上述HPMC溶液,混合,用4%(m/v)氫氧化鈉水溶液調pH=11.0,加入艾普拉唑鈉,過100目篩。主要操作參數為:物料溫度:26-28℃;進風溫度:上限40℃;噴液速度:14-20rpm;風機頻率:30-40。制得淺黃色小丸115.6g,收率為94.9%。

實施例6:流化床包覆隔離層

表8隔離層處方

??物料 ??量 ??HPMC?5cp ??15克 ??滑石粉 ??50克 ??80%(v/v)乙醇水溶液 ??535克 ??含活性成分的微丸芯 ??300克

取實施例4制備的含有活性成分的微丸芯,過40目篩網篩分。隔離層溶液需調節pH值至10.5以上再進行包衣,隔離層溶液粘度為15.24cp,操作參數如表9所示。制得微丸347g,收率為95.1%。

表9工藝參數

實施例7:流化床包覆隔離層

表10隔離層處方

??物料 ??質量(g) ??含活性成分的微丸芯 ??120 ??HPMC?E5 ??9.6 ??二氧化鈦 ??2 ??檸檬酸三乙酯 ??1.0 ??氧化鎂 ??1.0 ??水 ??133 ??總量 ??146.6

將HPMC用少量熱水或乙醇分散,再加入適量水溶解;將二氧化鈦、氧化鎂與剩余量的水混合,再加入上述HPMC溶液和TEC、混合,用4%(m/v)氫氧化鈉水溶液調節pH=11.0,過100目篩。取實施例5制得的含有活性成分的微丸芯120g包覆隔離層。主要操作參數為:物料溫度:30℃以下;進風溫度:31-33℃;噴液速度:14-22rpm;風機頻率:30-40。制得微丸127.4g,收率為95.4%。

實施例8:流化床包覆腸溶包衣

表11腸溶包衣處方

取實施例6制得的包覆隔離層的微丸350g,用40目篩網篩分,然后包覆腸溶包衣。操作參數如表12所示。制得白色腸溶微丸481.6g,收率為96.2%。

表12工藝參數

實施例9:流化床包覆腸溶包衣

表13腸溶包衣處方

向L30D-55中加入4%(m/v)氫氧化鈉水溶液6.5mL,在攪拌下加入TEC;將GMS、Tween?80用適量熱水(80℃以上)溶解后,3400rpm下均質,補足剩余的水。待溶液溫度降至室溫,將該溶液在攪拌下加到配好的L30D-55溶液中,過100目篩。取實施例7制得的微丸進行包覆腸溶包衣操作,主要操作參數為:物料溫度:27-29℃;進風溫度:31-32℃;噴液速度:14-31rpm;風機頻率:30-40。制得淺黃色小丸179.3g,收率為99.9%。

實施例10:將腸溶微丸灌裝于膠囊中

采用2號空心膠囊,使用全自動膠囊填充機GFK400(德國BOSCH),2號模具進行膠囊填充,機速5000-7000粒/小時,填充好的膠囊經過膠囊拋光機除去表面浮粉后,密封備用之類。

實施例11:釋放度測定

取實施例8制得的微丸,按照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第二法),采用溶出度測定法第一法裝置,轉速為每分鐘100轉。酸中釋放量檢測:以氯化鈉的鹽酸溶液(取氯化鈉2.0g,加鹽酸7.0mL,加水至1000mL,調pH值為1.2)900mL為釋放介質。依法操作,經120分鐘時,取溶液10mL,濾過,取續濾液作為供試品溶液,測定,計算釋放量,不得高于標示量的10%,觀察微丸是否變色,用下述異丙醇-磷酸鹽緩沖液介質洗滌后,以異丙醇-磷酸鹽緩沖液(取0.2mol/L磷酸二氫鉀250mL,0.2mol/L氫氧化鈉118mL,混合,加水至1000mL,調pH為6.8。)(體積比=30∶70)900mL為釋放介質,依法操作,經45分鐘時取溶液10mL,濾過,取續濾液作為供試品溶液,測定。計算釋放量,不得低于標示量的75%。

做過兩批次檢測,結果如下:

表14艾普拉唑鈉腸溶小丸膠囊溶出度結果

實施例12:釋放度測定

取實施例9制得的微丸,按照實施例11中描述的方法測定釋放度,結果如下:

表15艾普拉唑鈉腸溶小丸膠囊溶出度結果

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