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一種化合物在增加血小板濃度藥物中的用途.pdf

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一種 化合物 增加 血小板 濃度 藥物 中的 用途
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摘要
申請專利號:

CN201610203629.5

申請日:

20160331

公開號:

CN105769866B

公開日:

20180504

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/4709,A61P7/04 主分類號: A61K31/4709,A61P7/04
申請人: 南通江海港建設工程有限公司
發明人: 劉麗華,史金姐,辛振果
地址: 226000 江蘇省南通市海門經濟技術開發區廣州路999號
優先權: CN201610203629A
專利代理機構: 東營雙橋專利代理有限責任公司 代理人: 劉東亮
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201610203629.5

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種化合物在增加血小板濃度藥物中的用途,該化合物CAS號為1884166?75?9,該化合物能夠增加正常和失血小鼠血小板濃度,該化合物單獨或與CAS號為1884166?77?1的化合物聯用,都能夠增加失血小鼠血小板濃度。

權利要求書

1.一種化合物在制備增加血小板濃度藥物中的用途,所述化合物結構如式(Ⅱ)所示:式(Ⅱ)。2.權利要求1所述的式(Ⅱ)在制備增加失血性血小板濃度藥物中的用途。3.權利要求1所述的式(Ⅱ)和式(Ⅲ)聯用在制備增加血小板濃度藥物中的用途,所述式(Ⅲ)結構式為:式(Ⅲ)。4.權利要求1所述的式(Ⅱ)和權利要求3所述的式(Ⅲ)聯用在制備增加失血性血小板濃度藥物中的用途。5.一種增加血小板濃度的片劑,其特征是,活性成分為權利要求1所述的式(Ⅱ)。6.一種增加血小板濃度的片劑,其特征是,活性成分為權利要求1所述的式(Ⅱ)和權利要求3所述的式(Ⅲ)。

說明書

技術領域

本發明涉及化合物的新用途,尤其涉及一種化合物在增加血小板濃度藥物中的用途。

背景技術

本發明涉及的化合物式(Ⅰ)CAS號為1884166-76-0,化合物式(Ⅱ)CAS號為1884166-75-9,化合物式(Ⅲ)CAS號為1884166-77-1,上述三個化合物是2016年3月18日發表在Journal of the American Chemical Society上的篇名為A General Method for Aminoquinoline-Directed,Copper-Catalyzed sp2 C-H Bond Amination,作者為James Roane and Olafs Daugulis的新化合物,同時公開了上述三個化合物的合成方法。化合物式(Ⅳ)CAS號為402954-20-5的結構及制備方法在WO2010099166和WO2014089378中公開。上述四個化合物的結構式如下:

式(Ⅰ):

式(Ⅱ):

式(Ⅲ):

式(Ⅳ):

本發明涉及的式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)和式(Ⅳ)在增加血小板濃度藥物中的用途屬于首次公開。

發明內容

本發明的目的在于提供式(Ⅰ)在增加血小板濃度藥物中的用途;式(Ⅱ)在增加血小板濃度藥物中的用途;式(Ⅲ)在增加血小板濃度藥物中的用途。

所述式(Ⅰ)在增加失血性血小板濃度藥物中的用途。

所述式(Ⅱ)在增加失血性血小板濃度藥物中的用途。

所述式(Ⅲ)在增加失血性血小板濃度藥物中的用途。

所述式(Ⅰ)能夠增加正常小鼠血小板濃度。

所述式(Ⅱ)能夠增加正常小鼠血小板濃度,維持效力短于所述式(Ⅰ)。

所述式(Ⅲ)對正常小鼠血小板濃度的影響不明顯。

所述式(Ⅳ)對正常小鼠血小板濃度的影響不明顯。

所述式(Ⅰ)能夠增加失血小鼠血小板濃度。

所述式(Ⅱ)能夠增加失血小鼠血小板濃度,維持效力短于所述式(Ⅰ)。

所述式(Ⅲ)能夠增加失血小鼠血小板濃度,但起效慢于所述式(Ⅰ)、所述式(Ⅱ),維持效力時間長。

所述式(Ⅳ)對失血小鼠血小板濃度的影響不明顯。

所述式(Ⅰ)和所述式(Ⅲ)聯用在增加血小板濃度藥物中的用途。

所述式(Ⅱ)和所述式(Ⅲ)聯用在增加血小板濃度藥物中的用途。

所述式(Ⅰ)和所述式(Ⅲ)聯用在增加失血性血小板濃度藥物中的用途。

所述式(Ⅱ)和所述式(Ⅲ)聯用在增加失血性血小板濃度藥物中的用途。

所述式(Ⅰ)0.2mg/kg和所述式(Ⅲ)1mg/kg聯合用藥明顯增加失血小鼠血小板濃度,維持效力時間長,不會引起失血小鼠血小板濃度過高。

所述式(Ⅱ)0.3mg/kg和所述式(Ⅲ)1mg/kg聯合用藥明顯增加失血小鼠血小板濃度,維持效力時間長,不會引起失血小鼠血小板濃度過高。

一種增加血小板濃度的片劑,由式(Ⅰ)或式(Ⅱ)或式(Ⅲ)或式(Ⅳ)為活性成分添加輔料壓制而成。

一種增加血小板濃度的片劑,由式(Ⅰ)和式(Ⅲ)為活性成分添加輔料壓制而成。

一種增加血小板濃度的片劑,由式(Ⅱ)和式(Ⅲ)為活性成分添加輔料壓制而成。

本發明涉及的式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)和式(Ⅳ)在增加血小板濃度藥物中的用途屬于首次公開。

具體實施方式

以下通過實施例對本發明作進一步詳細的說明,但本發明的保護范圍不受具體實施例的任何限制,而是由權利要求加以限定。

實施例1:本發明所涉及化合物的制備:

本發明涉及的式(Ⅰ)、式(Ⅱ)和式(Ⅲ)的制備方法發表在Journal of the American Chemical Society上的篇名為AGeneral Method for Aminoquinoline-Directed,Copper-Catalyzed sp2 C-H Bond Amination,作者為James Roane and Olafs Daugulis。文中式(Ⅰ)純度為86%,式(Ⅱ)純度為66%,式(Ⅲ)為64%,分別經過常規的硅膠柱層析,采用石油醚/乙酸乙酯作為流動相進行洗脫,采用薄層板對洗脫液進行點板跟蹤,收集對應洗脫液,旋轉蒸發儀干燥后,液相分析式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)純度都可達到99%以上。

實施例2:本發明所涉及化合物片劑的制備:

一種增加血小板濃度藥物,由式(Ⅰ)或式(Ⅱ)或式(Ⅲ)或式(Ⅳ)為活性成分添加輔料壓制而成。使用下述成分制備了片劑:

將各組分混合并壓制成片劑,每片重200mg。

實施例3:本發明所涉及化合物片劑的制備:

一種增加血小板濃度藥物,使用下述成分制備了片劑:

將各組分混合并壓制成片劑,每片重200mg。

下面通過藥效學實驗來進一步說明其藥物活性。

一、對正常小鼠外周血血小板濃度的影響

方法:Balb/c小鼠6~8周齡,80只,18-22g雄性,濰坊醫學院實驗動物中心,下同,按體重分為8組,分別為式(Ⅰ)1mg/kg組和2mg/kg組、式(Ⅱ)1mg/kg組和2mg/kg組、式(Ⅲ)1mg/kg組和2mg/kg組、式(Ⅳ)1mg/kg組和2mg/kg組,連續灌胃給藥4天。于給藥前、給藥后1天、3天、7天、14天割尾取血20ul,采用日本SysmexCorporation公司的XT-1800i全自動五分類血細胞分析儀檢測。

表1對正常小鼠外周血血小板濃度的影響

結果:式(Ⅰ)兩個劑量組在給藥后第1天、第3天能夠明顯增加正常小鼠血小板濃度,而且在給藥后第7天和第14天小鼠血小板濃度持續增加。

式(Ⅱ)兩個劑量組在給藥后第1天、第3天能夠明顯增加正常小鼠血小板濃度,在給藥后第7天小鼠血小板濃度持續增加,給藥后第14天下降到正常值。

式(Ⅲ)兩個劑量組在給藥后第1天、第3天、第7天和第14天均未明顯增加。

式(Ⅳ)兩個劑量組在給藥后第1天、第3天、第7天和第14天均未明顯增加。

說明式(Ⅰ)和式(Ⅱ)能夠增加正常小鼠血小板濃度。式(Ⅲ)和式(Ⅳ)對正常小鼠血小板濃度影響較小。

二、對失血小鼠外周血血小板濃度的影響

方法:Balb/c小鼠6~8周齡,80只,18-22g雄性,濰坊醫學院實驗動物中心,下同,按體重分為4組,分別為式(Ⅰ)1mg/kg組、式(Ⅱ)1mg/kg組、式(Ⅲ)1mg/kg組、式(Ⅳ)1mg/kg組,每只小鼠從眼眶靜脈放血0.5ml,24h后割尾取血20ul,然后連續灌胃給藥4天。于給藥前、給藥后1天、3天、7天、14天割尾取血20ul,采用日本SysmexCorporation公司的XT-1800i全自動五分類血細胞分析儀檢測。

表2對失血小鼠外周血血小板濃度的影響

結果:式(Ⅰ)兩個劑量組在給藥后第1天、第3天能夠明顯增加失血小鼠血小板濃度,而且在給藥后第7天、第14天小鼠血小板濃度持續增加。

式(Ⅱ)兩個劑量組在給藥后第1天、第3天能夠明顯增加失血小鼠血小板濃度,在給藥后第7天小鼠血小板濃度持續增加,給藥后第14天較給藥后第7天下降。

式(Ⅲ)兩個劑量組在給藥后第1天對失血小鼠血小板濃度影響較小,給藥后第3天能夠明顯增加失血小鼠血小板濃度,第7天和第14天能夠維持失血小鼠血小板濃度大體恒定。

式(Ⅳ)兩個劑量組在給藥后第1天、第3天、第7天和第14天失血小鼠血小板濃度均未明顯增加。

說明式(Ⅰ)、式(Ⅱ)和式(Ⅲ)能夠增加失血小鼠血小板濃度。式(Ⅳ)對失血小鼠血小板濃度影響較小。

三、聯合用藥對失血小鼠外周血血小板濃度的影響

方法:Balb/c小鼠6~8周齡,20只,18-22g雄性,濰坊醫學院實驗動物中心,下同,按體重分為2組,組一為式(Ⅰ)0.2mg/kg+式(Ⅲ)1mg/kg,組二為式(Ⅱ)0.3mg/kg+式(Ⅲ)1mg/kg,每只小鼠從眼眶靜脈放血0.5ml,24h后割尾取血20ul,然后連續灌胃給藥4天。于給藥前、給藥后1天、3天、7天、14天割尾取血20ul,采用日本SysmexCorporation公司的XT-1800i全自動五分類血細胞分析儀檢測。

表3聯合用藥對失血小鼠外周血血小板濃度的影響

結果:式(Ⅰ)和式(Ⅲ)聯合用藥在給藥后第1天失血小鼠血小板濃度明顯增加,給藥后第3天增加到正常水平,給藥后第7天、第14天小鼠血小板濃度維持在正常水平。未引起失血小鼠血小板濃度過高。

式(Ⅱ)和式(Ⅲ)聯合用藥在給藥后第1天失血小鼠血小板濃度明顯增加,給藥后第3天增加到正常水平,給藥后第7天、第14天小鼠血小板濃度維持在正常水平。未引起失血小鼠血小板濃度過高。

說明式(Ⅰ)和式(Ⅲ)聯合用藥既發揮了式(Ⅰ)快速增加血小板濃度優勢,又發揮了式(Ⅲ)維持血小板濃度在正常值的優勢,兩者相互配合,使血小板濃度增加又不至于使血小板濃度過高。

說明式(Ⅱ)和式(Ⅲ)聯合用藥既發揮了式(Ⅱ)快速增加血小板濃度優勢,又發揮了式(Ⅲ)維持血小板濃度在正常值的優勢,兩者相互配合,使血小板濃度增加又不至于使血小板濃度過高。

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