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一種雙氫青蒿素的片劑及其制備方法.pdf

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一種 青蒿素 片劑 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201711280327.9

申請日:

20171205

公開號:

CN107982227A

公開日:

20180504

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/20,A61K31/366,A61K47/26,A61K47/36,A61K47/38,A61K47/32,A61P33/06,A61P35/00,A61P29/00,A61P9/06,A61P31/10,A61P33/00,A61P3/10,A61P11/00,A61P31/06,A61P37/02 主分類號: A61K9/20,A61K31/366,A61K47/26,A61K47/36,A61K47/38,A61K47/32,A61P33/06,A61P35/00,A61P29/00,A61P9/06,A61P31/10,A61P33/00,A61P3/10,A61P11/00,A61P31/06,A61P37/02
申請人: 昆藥集團股份有限公司
發明人: 黃照昌,王洪靜,曾濤,方芳,文納,張敏,李*
地址: 650106 云南省昆明市高新技術產業開發區科醫路166號
優先權: CN201711280327A
專利代理機構: 北京集佳知識產權代理有限公司 代理人: 劉偉;趙青朵
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201711280327.9

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法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明屬于醫藥技術領域,公開了一種雙氫青蒿素的片劑及其制備方法。本發明所述雙氫青蒿素的片劑由如下重量份原料組成:雙氫青蒿素4份?21份、乳糖9份?59份、微晶纖維素10份?50份、羧甲基淀粉鈉3份?30份、十二烷基硫酸鈉0份?3份、聚乙烯吡咯烷酮1份?5份、硬脂酸鎂0.1份?1份。本發明所述雙氫青蒿素的片劑的制備方法為雙氫青蒿素、乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、50%硬脂酸鎂混合后干法制粒;將所得顆粒與剩余50%硬脂酸鎂混合后壓片。與現有技術相比,本發明制備得到的雙氫青蒿素片劑雜質含量低,溶出度高,穩定性好,可更好地保證雙氫青蒿素片的安全性和有效性。

權利要求書

1.一種雙氫青蒿素的片劑,其特征在于,由如下重量份原料組成:2.根據權利要求1所述的片劑,其特征在于,由如下重量份原料組成:3.根據權利要求1所述的片劑,其特征在于,由如下重量份原料組成:4.一種雙氫青蒿素片劑的制備方法,其特征在于,包括以下步驟:1)雙氫青蒿素、乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、50%硬脂酸鎂混合后干法制粒;2)步驟1)所得顆粒與剩余50%硬脂酸鎂混合后壓片。5.根據權利要求4所述的制備方法,其特征在于,所述雙氫青蒿素粒徑為D<100μm。6.根據權利要求4所述的制備方法,其特征在于,混合制粒前還包括將乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂過60-120目篩的步驟。7.根據權利要求4所述的制備方法,其特征在于,所述干法制粒為低溫干法制粒。8.根據權利要求7所述的制備方法,其特征在于,所述低溫干法制粒過程中制粒設備壓輥循環水出水口溫度控制在2-20℃。9.根據權利要求8所述的制備方法,其特征在于,所述低溫干法制粒具體為加入干法制粒機中制粒,制粒過程中制粒設備壓輥循環水出水口溫度控制在2-20℃壓輥壓力為30-90kg,收集20-80目的干顆粒,顆粒量不低于總量的50%。10.權利要求4-9所述的制備方法制得的雙氫青蒿素片劑。

說明書

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域,具體涉及一種雙氫青蒿素的片劑及其制備方法。

背景技術

雙氫青蒿素是從青蒿(Herba Artemisiae Annuae)中提取分離出的抗瘧有效單體-青蒿素的衍生物,其化學名為(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-八氫-3,6,9-三甲基-3,12-橋氧-12H-吡喃并[4,3-j]-1,2-苯并二塞平-10(3H)-醇,分子式為C15H24O5,分子量為284.35,結構式如下。

隨著對雙氫青蒿素研究的不斷深入,發現其生物活性呈現多樣性。研究表明,雙氫青蒿素除具有確切的抗瘧活性外,還具有抗腫瘤、抗炎、抗纖維化、抗心律失常、抗真菌、抗孕、抗心律失常、抗寄生蟲、放療增敏作用、免疫調節、克服多種藥物的耐藥性等多種藥理活性,可治療糖尿病、肺結核等。

目前雙氫青蒿素主要為固體制劑。公開號為CN1092291A的中國專利公開了雙氫青蒿素制劑及制劑工藝,處方由雙氫青蒿素、淀粉、糖粉、淀粉漿、羧甲基淀粉組成。制備工藝為雙氫青蒿素20mg結晶研細,過120目篩,淀粉50mg,糖粉10mg分別過120目篩,上述細粉混合過篩三次,使之充分均勻。8%淀粉漿將混粉制成軟材,過20目尼龍篩制粒,濕顆粒60℃以下干燥后,加入干顆粒重量5%的羧甲基淀粉和0.5%硬脂酸鎂,過20目篩整粒,混勻。常規法壓片,外型白色圓片、每片重85.0mg。

上述方法中原料雙氫青蒿素采用研磨的方式研細,但是由于雙氫青蒿素的性質其非常難研細,而且在研磨過程會產生熱量,也會產生雜質,從而影響產品的安全性。雙氫青蒿素難溶于水,其粒徑對溶解度影響較大,雙氫青蒿素原料只是單純過120目篩,加工得的片劑在規定時間內溶出不充分,雖然符合《中國藥典》規定,30分鐘溶出不低于70%即可,但可能影響產品的有效性。另外由于雙氫青蒿素對溫度比較敏感,而該方法采用濕法制粒,制粒后需對濕顆粒進行干燥(一般干燥溫度不低于40℃),干燥過程產生的雜質可能影響產品的安全性。隨著雙氫青蒿素新的適應癥不斷地被開發,但現有的雙氫青蒿素固體制劑水平對其有諸多限制,不利于雙氫青蒿素片劑的開發利用。

發明內容

有鑒于此,本發明的目的在于針對現有技術的缺陷提供一種雙氫青蒿素的片劑及其制備方法,以克服上述雙氫青蒿素的片劑雜質含量高、溶出差問題。

為實現本發明的目的,本發明采用如下技術方案:

一種雙氫青蒿素的片劑,由如下重量份原料組成:

作為優選,所述雙氫青蒿素的片劑由如下重量份原料組成:

進一步,作為優選,所述雙氫青蒿素的片劑由如下重量份原料組成:

本發明還提供了一種雙氫青蒿素片劑的制備方法,包括以下步驟:

1)雙氫青蒿素、乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、50%硬脂酸鎂混合干法制粒;

2)步驟1)所得顆粒與剩余50%硬脂酸鎂混合后壓片。

本發明所述雙氫青蒿素片劑的制備方法首先將原料雙氫青蒿素與輔料中的乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和50%硬脂酸鎂經干法制粒制成顆粒。

本發明所述雙氫青蒿素片劑的制備方法在混合制粒前還包括對原料及輔料進行過篩的步驟。

作為優選,所述制備方法中所述雙氫青蒿素粒徑為D90<100μm。更優選為雙氫青蒿素粒徑為D90<50μm。最優選雙氫青蒿粒徑為D90<30μm。

所述輔料過篩具體為將乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂過60-120目篩。

作為優選,本發明所述雙氫青蒿素片劑的制備方法所述干法制粒為低溫干法制粒。

進一步的,所述低溫干法制粒優選制粒過程中制粒設備壓輥循環水出水口溫度控制在2-20℃。

在一些實施方案中,所述低溫干法制粒具體為加入干法制粒機中制粒,制粒過程中制粒設備壓輥循環水出水口溫度控制在2-20℃壓輥壓力為30-90kg,收集20-80目的干顆粒,顆粒量不低于總量的50%。

本發明所述雙氫青蒿素片劑的制備方法步驟1)所得顆粒與剩余50%硬脂酸鎂混合后壓片制得雙氫青蒿素片劑。

本領域技術人員可以理解,本發明對壓片方法沒有限制,采用常規方法即可。該壓片工藝無特殊要求,常規壓片工藝即可滿足。

本發明還提供了上述制備方法制得的雙氫青蒿素片劑。

由上述技術方案可知,本發明提供了一種雙氫青蒿素的片劑及其制備方法。本發明所述雙氫青蒿素的片劑由如下重量份原料組成:雙氫青蒿素4份-21份、乳糖9份-59份、微晶纖維素10份-50份、羧甲基淀粉鈉3份-30份、十二烷基硫酸鈉0份-3份、聚乙烯吡咯烷酮1份-5份、硬脂酸鎂0.1份-1份。本發明所述雙氫青蒿素的片劑的制備方法為雙氫青蒿素、乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、50%硬脂酸鎂混合干法制粒;將所得顆粒與與剩余50%硬脂酸鎂混合后壓片。與現有技術相比,本發明制備得到的雙氫青蒿素片劑雜質含量低,溶出度高,穩定性好,可更好地保證雙氫青蒿素片的安全性和有效性。

附圖說明

為了更清楚地說明本發明實施例或現有技術中的技術方案,下面將對實施例或現有技術描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹。

圖1示不同原料粒徑對溶出的影響;

圖2示實施例5溶出曲線;其中系列1-6表示本實施例中6片雙氫青蒿素片的溶出行為;

圖3示實施例6溶出取曲線;其中系列1-6表示本實施例中6片雙氫青蒿素片的溶出行為;

圖4示實施例7溶出曲線;其中系列1-6表示本實施例中6片雙氫青蒿素片的溶出行為。

具體實施方式

本發明公開了一種雙氫青蒿素的片劑及其制備方法。本領域技術人員可以借鑒本文內容,適當改進工藝參數實現。特別需要指出的是,所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的,它們都被視為包括在本發明。本發明的方法及產品已經通過較佳實施例進行了描述,相關人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和范圍內對本文所述的方法進行改動或適當變更與組合,來實現和應用本發明技術。

為了進一步理解本發明,下面將結合本發明實施例,對本發明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述,顯然,所描述的實施例僅僅是本發明一部分實施例,而不是全部的實施例。基于本發明中的實施例,本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例,都屬于本發明保護的范圍。

如無特殊說明,本發明實施例中所涉及的試劑均為市售產品,均可以通過商業渠道購買獲得。其中所用主要試藥試劑及儀器設備如下:

試藥試劑:雙氫青蒿素,重慶華立武陵山制藥有限公司生產;乳糖,Foremost Farms USA生產;微晶纖維素,湖州展望藥業有限公司生產;羧甲淀粉鈉,湖州展望藥業有限公司生產;十二烷基硫酸鈉,湖州展望藥業有限公司生產;聚乙烯吡咯烷酮,BASF SE生產;硬脂酸鎂,湖州展望藥業有限公司生產;雙氫青蒿素對照品,中國藥品生物制品檢定所;乙醇(藥用),湖南爾康制藥,甲醇(色譜純),Merck公司;乙腈(色譜純),Merck公司;其余分析用試劑均為分析純。

儀器設備:料斗混合機(HBD-200),浙江迦南科技股份有限公司;干法制粒機(LGS150),北京國藥龍立科技有限公司;濕法混合制粒設備(HLSH2-6A),中航工業北京航空制造工程研究所;電熱鼓風箱(702-4),大連實驗設備廠;旋轉式壓片機(ZP-10A),北京國藥龍立科技有限公司;片劑硬度儀(YD-20KZ),天大天發科技有限公司;溶出試驗儀(RC1208D),天大天發科技有限公司;高效液相色譜儀(1260),Agilent公司;分析電子天平(CP225D),賽多利斯(Sartorius)公司。

實施例1:干法制粒和濕法制粒對雙氫青蒿素片有關物質的影響

1.試驗方法

分別稱取處方量的原輔料,使雙氫青蒿素(D90<100μm)含10%,乳糖含35%,微晶纖維素含35%,羧甲基淀粉鈉含15%,十二烷基硫酸鈉含1.5%,聚乙烯吡咯烷酮含3%,硬脂酸鎂含0.5%,輔料均過80目篩。共稱取3份,分別按下述方法制粒:第一份以60kg的壓力進行干法制粒,制粒過程保持壓輥上出水口的穩定低于20℃(干壓制粒(一次));第二份,用75%乙醇為溶劑,采用濕法制粒,濕顆粒在45℃鼓風干燥(75%乙醇濕法);第三份,用50%乙醇為溶劑,采用濕法制粒,濕顆粒在45℃鼓風干燥(50%乙醇濕法)。記錄制粒時間,并取顆粒進行檢測。

(1)顆粒成型率:取顆粒100g,經20目篩整粒,手動篩分至80目篩中(篩下配有密合的接受容器),篩上加蓋,按水平方向旋轉振搖至少3分鐘,并不時在垂直方向輕叩篩,取篩上顆粒,稱定重量,計算其所占比例,即為顆粒成型率。

(2)休止角:指物料在水平面堆積形成的料堆表面與水平面之間的夾角。采用漏斗法,固定漏斗與桌面坐標紙的高度,將物料從漏斗緩緩加入,至物料堆積形成的圓錐體頂端與漏斗底端接觸,停止加料。量出此圓錐體高度與半徑,根據公式tanθ=h/r,計算休止角。

(3)堆密度:利用粉體密度測定儀(ELECTROLAB ETD-1020,India),測定堆密度。

(4)有關物質:

色譜條件:C18色譜柱(4.6mm×15cm,5μm);檢測波長216nm;柱溫25℃;以乙腈為流動相A,水為流動相B,按表1進行梯度洗脫;流速1ml/min。

表1 梯度洗脫程序

時間(分鐘) 流動相A(%) 流動相B(%) 1~30 40 60 30~50 40→100 60→0

有關物質測定法:取顆粒,研細,約4.5g,精密稱定,加甲醇50ml,超聲處理10分鐘使雙氫青蒿素溶解,濾過,取續濾液作為供試品溶液;精密量取上述供試品溶液5ml,置100ml量瓶中,加甲醇稀釋并定容至刻度,搖勻,作為對照溶液(5.0%)。照上述色譜條件及方法,精密吸取對照溶液10μl,注入高效液相色譜儀,記錄主峰面積;另精密吸取供試溶液10μl,注入色譜儀,記錄色譜圖。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰,將各雜質峰面積之和與對照溶液主峰面積比對,計算有關物質含量。

2.實驗結果

不同制粒方法對顆粒得率、流動性及有關物質的影響,結果見表2。

表2 不同制粒方法對顆粒得率、流動性及有關物質的影響

3.實驗結論

干法制粒所需時間最短,所得顆粒堆密度較大,休止角較小,流動性好;還可以避免高溫烘烤導致的有關物質增加。顆粒收率雖然較低,根據需要,可篩分細粉和顆粒,細粉反復壓制提高顆粒收率,進行3次制粒后,收率可達90%以上。

實施例2:雙氫青蒿素的粒徑對片劑溶出的影響

1.試驗方法

分別稱取處方量的原輔料,使雙氫青蒿素含10%,乳糖含35%,微晶纖維素含35%,羧甲基淀粉鈉含15%,十二烷基硫酸鈉含1.5%,聚乙烯吡咯烷酮含3%,硬脂酸鎂含0.5%。共稱取5份,分別按下述方法對原料雙氫青蒿素進行處理:第一份原料未過篩,第二份原料粉碎過120目篩(D90<125μm),第三份原料粒徑為D90<100μm,第四份原料粒徑為D90<50μm,第五份原料粒徑為D90<30μm,輔料均過80目篩。混合后均以60kg的壓力進行干法制粒,制粒后進行壓片,制粒和壓片的參數均一致。取壓制的雙氫青蒿素片,測定溶出度。

溶出度測定:色譜條件:C18色譜柱(4.6mm×15cm,5μm);乙腈-水(40∶60)為流動相,流速1ml/min;檢測波長216nm;柱溫25℃。測定法:取本品,照溶出度測定法(《中國藥典》溶出度測定法第二法),以0.25%十二烷基硫酸鈉水溶液250ml為溶出介質,溫度為37℃±0.5℃,轉速為100轉/min,依法操作,經30分鐘時,取溶液2ml,濾過,取續濾液作為供試品溶液;另取雙氫青蒿素對照品適量,精密稱定,加甲醇溶解并制成每1ml中含1mg的溶液,搖勻,作為對照品溶液。分別精密量取對照品溶液10μl和供試品溶液100μl,注入液相色譜儀,記錄峰面積,按外標法以峰面積計算每片的溶出度。2.實驗結果

不同粒徑的雙氫青蒿素壓制的片劑溶出度測定結果見表3。溶出曲線見圖1。

表3 不同粒徑的溶出度測定結果(%)(n=6)

時間/min 未處理 D90<125μm D90<100μm D90<50μm D90<30μm 5 12.36 18.24 19.47 23.95 34.71 10 43.82 63.24 72.92 75.97 83.92 15 59.53 75.33 84.41 89.38 90.83 20 64.17 84.28 90.05 91.45 93.66 30 75.39 86.18 91.71 96.74 98.47 45 74.41 88.01 91.63 93.67 100.66

3.實驗結論

雙氫青蒿素原料的粒徑對雙氫青蒿素片的溶出影響較大,粒徑越小溶出越快,且溶出較充分。

實施例3:不同壓力制得的顆粒對雙氫青蒿素片質量的影響

1.試驗方法

分別稱取處方量的原輔料,使雙氫青蒿素(D90<100μm)含10%,乳糖含35%,微晶纖維素含35%,羧甲基淀粉鈉含15%,十二烷基硫酸鈉含1.5%,聚乙烯吡咯烷酮含3%,硬脂酸鎂含0.5%,輔料均過80目篩。共稱取5份,混合后進行干法制粒,第一份壓輥壓力為30kg,第二份壓輥壓力為40kg,第三份壓輥壓力為60kg,第四份壓輥壓力為80kg,第五份壓輥壓力為90kg。取顆粒進行顆粒收率、堆密度和休止角檢測。所得顆粒再進行壓片。所得的片劑進行硬度和溶出度檢測。

顆粒收率、堆密度、休止角、溶出度(30分鐘)檢測同實施例1和2,硬度檢測在片劑硬度儀中進行檢測。

2.實驗結果

不同壓力制得的顆粒的收率、休止角、堆密度及片劑的硬度和溶出測定結果見表4。

表4 不同壓力制得的顆粒對雙氫青蒿素片質量的影響

壓輥壓力(kg) 顆粒得率(%) 休止角(°) 堆密度(g·mL-1) 硬度(N) 溶出度(%) 30 39.5 35.2 0.579 41.9 89.8 40 48.7 34.1 0.601 42.7 88.7 60 54.7 33.6 0.634 42.9 90.3 80 58.1 32.9 0.662 43.4 90.6 90 60.2 31.4 0.679 29.6 85.3

3.實驗結論

在進行干法制粒時,當壓輥的壓力小于40kg時,所得顆粒的堆密度較小,休止角較大,顆粒流動性差,不利于壓片。當壓輥的壓力大于80kg時,所得顆粒的堆密度較大,休止角較小,顆粒流動性好,但進行壓片時,片的硬度較低,溶出也較低,可能是壓輥的壓力增大后,導致顆粒的可壓性較差。

實施例4:不同顆粒收率對雙氫青蒿素片溶出的影響

1.試驗方法

分別稱取處方量的原輔料,使雙氫青蒿素(D90<100μm)含10%,乳糖含35%,微晶纖維素含35%,羧甲基淀粉鈉含15%,十二烷基硫酸鈉含1.5%,聚乙烯吡咯烷酮含3%,硬脂酸鎂含0.5%,輔料均過80目篩。共稱取5份,混合后進行干法制粒,第一份進行一次制粒,第二份進行二次制粒,第三份進行三次制粒,第四份進行四次制粒,第五份進行五次制粒,制粒參數均一致。取顆粒進行顆粒收率、堆密度和休止角檢測。所得顆粒再進行壓片。所得的片劑進行溶出度檢測。

顆粒收率、堆密度、休止角、溶出度(30分鐘)檢測同實施例1和2,硬度檢測在片劑硬度儀中進行檢測。

2.實驗結果

不同顆粒收率對片劑的硬度及溶出度測定結果見表5。

表5 不同顆粒收率對雙氫青蒿素片溶出的影響

制粒次數 顆粒得率(%) 休止角(°) 堆密度(g·mL-1) 硬度(N) 溶出度(%) 1 49.2 32.8 0.664 45.7 93.7 2 73.8 31.4 0.673 44.6 91.6 3 85.8 30.7 0.689 43.5 92.3 4 92.5 31.3 0.674 42.7 91.8 5 94.7 30.6 0.694 43.2 90.4

3.實驗結論

在進行干法制粒時,當壓輥的壓力不小于40kg時,進行一次制粒所得顆粒的收率均大于50%,進行第二次、第三次、第四次和第五次制粒時,顆粒收率增加比較明顯,但顆粒流動性及片劑的硬度和溶出度改善不明顯。

實施例5:

分別稱取處方量的原輔料,使雙氫青蒿素(D90<100μm)含10%,乳糖含35%,微晶纖維素含35%,羧甲基淀粉鈉含15%,十二烷基硫酸鈉含1.5%,聚乙烯吡咯烷酮含3%,硬脂酸鎂含0.5%。乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮過60目篩。將上述原輔料及總量50%的硬脂酸鎂加入混合機料斗中混合。將上述混合后物料在干法制粒機進行干法制粒,壓輥壓力為40Kg。將上述制得顆粒、剩余細粉與50%硬脂酸鎂加入混合機中混合,混合后進行壓片。

實施例6:

分別稱取處方量的原輔料,使雙氫青蒿素(D90<30μm)含15%,乳糖含35%,微晶纖維素含30%,羧甲基淀粉鈉含15%,十二烷基硫酸鈉含2%,聚乙烯吡咯烷酮含2.2%,硬脂酸鎂含0.8%。乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮過80目篩。將上述原輔料及總量50%的硬脂酸鎂加入混合機料斗中混合。將上述混合后物料在干法制粒機進行干法制粒,壓輥壓力為60Kg,篩分后,細粉進行二次制粒。將上述制得顆粒、剩余細粉與50%硬脂酸鎂加入混合機中混合,混合后進行壓片。

實施例7:

分別稱取處方量的原輔料,使雙氫青蒿素(D90<50μm)含18%,乳糖含50%,微晶纖維素含20%,羧甲基淀粉鈉含7%,十二烷基硫酸鈉含1%,聚乙烯吡咯烷酮含3.8%,硬脂酸鎂含0.2%。乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮過120目篩。將上述原輔料及總量50%的硬脂酸鎂加入混合機料斗中混合。將上述混合后物料在干法制粒機進行干法制粒,壓輥壓力為80Kg。將上述制得顆粒、剩余細粉與50%硬脂酸鎂加入混合機中混合,混合后進行壓片。

實施例8:

分別稱取處方量的原輔料,使雙氫青蒿素(D90<100μm)含5%,乳糖含60%,微晶纖維素含20%,羧甲基淀粉鈉含10%,十二烷基硫酸鈉含2.4%,聚乙烯吡咯烷酮含2%,硬脂酸鎂含0.6%。乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮過60目篩。將上述原輔料及總量50%的硬脂酸鎂加入混合機料斗中混合。將上述混合后物料在干法制粒機進行干法制粒,壓輥壓力為50Kg。將上述制得顆粒、剩余細粉與50%硬脂酸鎂加入混合機中混合,混合后進行壓片。

實施例9:

分別稱取處方量的原輔料,使雙氫青蒿素(D90<30μm)含20%,乳糖含18%,微晶纖維素含50%,羧甲基淀粉鈉含3%,十二烷基硫酸鈉含3%,聚乙烯吡咯烷酮含5%,硬脂酸鎂含1%。乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮過80目篩。將上述原輔料及總量50%的硬脂酸鎂加入混合機料斗中混合。將上述混合后物料在干法制粒機進行干法制粒,壓輥壓力為70Kg,篩分后,細粉進行二次制粒,二次制粒后再進行篩分,細粉進行第三次制粒。將上述制得顆粒、剩余細粉與50%硬脂酸鎂加入混合機中混合,混合后進行壓片。

實施例10:

分別稱取處方量的原輔料,使雙氫青蒿素(D90<50μm)含8%,乳糖含14%,微晶纖維素含45%,羧甲基淀粉鈉含30%,十二烷基硫酸鈉含1.9%,聚乙烯吡咯烷酮含1%,硬脂酸鎂含0.1%。乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮過120目篩。將上述原輔料及總量50%的硬脂酸鎂加入混合機料斗中混合。將上述混合后物料在干法制粒機進行干法制粒,壓輥壓力為45Kg。將上述制得顆粒、剩余細粉與50%硬脂酸鎂加入混合機中混合,混合后進行壓片。

實施例11:

分別稱取處方量的原輔料,使雙氫青蒿素(D90<50μm)含11.1%,乳糖含36.7%,微晶纖維素含33.3%,羧甲基淀粉鈉含13.9%,十二烷基硫酸鈉含1.7%,聚乙烯吡咯烷酮含2.7%,硬脂酸鎂含0.6%。乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮過60目篩。將上述原輔料及總量50%的硬脂酸鎂加入混合機料斗中混合。將上述混合后物料在干法制粒機進行干法制粒,壓輥壓力為55Kg。將上述制得顆粒、剩余細粉與50%硬脂酸鎂加入混合機中混合,混合后進行壓片。

實施例12:

分別稱取處方量的原輔料,使雙氫青蒿素(D90<30μm)含20%,乳糖含11.4%,微晶纖維素含50%,羧甲基淀粉鈉含17%聚乙烯吡咯烷酮含1%,硬脂酸鎂含0.6%。乳糖、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮過80目篩。將上述原輔料及總量50%的硬脂酸鎂加入混合機料斗中混合。將上述混合后物料在干法制粒機進行干法制粒,壓輥壓力為65Kg。將上述制得顆粒、剩余細粉與50%硬脂酸鎂加入混合機中混合,混合后進行壓片。

實施例13:

按照上述方法對實施例5-12制得的顆粒的休止角、堆密度及片劑的硬度、有關物質含量和溶出度進行測定,結果見表6。

表6 實施例5-12顆粒及片劑質量檢測結果

實施例 休止角(°) 堆密度(g·mL-1) 硬度(N) 片劑有關物質含量(%) 溶出度(%) 5 35.8 0.544 49.4 0.10 94.13 6 32.7 0.578 48.6 0.20 97.61 7 34.5 0.675 40.7 0.15 95.23 8 33.9 0.578 47.8 0.29 94.67 9 32.1 0.671 41.9 0.32 100.33 10 32.6 0.574 47.5 0.31 97.98 11 33.4 0.598 46.3 0.27 96.74 12 31.6 0.631 42.7 0.20 96.52

由表6可知,在低溫條件下干法制粒,再壓片,制得的雙氫青蒿素片劑雜質含量較低、溶出較好,便于工業化生產。且原料藥粒徑越小,表面活性劑十二烷基硫酸鈉用量越大,雙氫青蒿素片溶出越完全。

實施例14:樣品穩定性考察

為了進一步證實本發明的處方工藝穩定、可控,選取實施例5、實施例6和實施例7的樣品,按《中國藥典》要求,進行加速和長期試驗,試驗結果表明,均符合質量標準要求,加速試驗結果見表7,長期試驗結果見表8-10。

實施例5-7的溶出曲線見圖2-4。

表7 實施例5-7加速試驗結果

表8 實施例5長期24個月的試驗結果

表9 實施例6長期24個月的試驗結果

表10 實施例7長期24個月的試驗結果

上述加速試驗和長期試驗結果表明,本發明所述雙氫青蒿素的片劑穩定性好。

以上所述僅是本發明的優選實施方式,應當指出,對于本技術領域的普通技術人員來說,在不脫離本發明原理的前提下,還可以做出若干改進和潤飾,這些改進和潤飾也應視為本發明的保護范圍。

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