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一種含有重組人干擾素Α2B的凍干藥物組合物.pdf

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一種 含有 重組 干擾素 藥物 組合
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摘要
申請專利號:

CN201510823189.9

申請日:

20151123

公開號:

CN105310988B

公開日:

20180504

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/19,A61K38/21,A61K47/10,A61P31/12,A61P35/00,A61P37/04,A61K31/216 主分類號: A61K9/19,A61K38/21,A61K47/10,A61P31/12,A61P35/00,A61P37/04,A61K31/216
申請人: 哈藥集團生物工程有限公司
發明人: 牛國玲,龐睿,秦瑋瑩,陳玉軍,于俊清,楊忠亮,張崇遠,安文靜,黃婷婷,遇暢,楊明,張光玉
地址: 150025 黑龍江省哈爾濱市呼蘭區珠海路99號
優先權: CN201510823189A
專利代理機構: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 代理人: 王為;孟旭
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201510823189.9

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及一種含有重組人干擾素α2b(假單胞菌)的凍干藥物組合物本發明所述的凍干藥物組合物用以下成分制備而成:重組人干擾素α2b(假單胞菌)、甘露醇、白蛋白、綠原酸、丙二醇、注射用水。

權利要求書

1.一種含有源自假單胞菌的重組人干擾素α2b的凍干藥物組合物,所述藥物組合物,配方組成及制備方法如下:處方:每1000支,1ml/支制備方法:取適量室溫注射用水,加入物料、定容→攪拌混勻→調節pH值至6.5-7.5→0.22μm濾膜除菌過濾至澄明→灌裝→凍干→壓蓋→燈檢→包裝→成品。2.根據權利要求1所述的藥物組合物,所述藥物組合物,配方組成及制備方法如下:處方:每1000支,1ml/支制備方法:取適量室溫注射用水,加入物料、定容→攪拌混勻→調節pH值至6.5-7.5→0.22μm濾膜除菌過濾至澄明→灌裝→凍干→壓蓋→燈檢→包裝→成品。

說明書

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域,特別涉及一種含有重組人干擾素α2b(假單胞菌)的凍干藥物組合物。

背景技術

重組人干擾素α2b(rhIFNα2b)為一種具有廣譜抗病毒、抑制細胞增殖以及提高免疫功能作用的藥物。可以提高免疫功能包括增強巨噬細胞的吞噬功能,增強淋巴細胞對靶細胞的細胞毒性和天然殺傷性細胞的功能。主要用于:

1.治療某些病毒性疾病,如急慢性病毒性肝炎、帶狀皰疹、尖銳濕疣。

2.治療某些腫瘤,如毛細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、多發性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、惡性黑色素瘤、腎細胞癌、喉乳頭狀瘤、卡波氏肉瘤、卵巢癌、基底細胞癌、表面膀胱癌等。

重組人干擾素α2b的小鼠腹膜內及靜脈注射,給藥劑量分別為1.5×109IU/公斤和1.5×108IU/公斤,是人用治療量的105和104倍,未出現急性中毒癥狀,也無動物死亡。大鼠肌肉注射重組人干擾素α2b,劑量為1.5×107IU/公斤、1.5×106IU/公斤和1.5×105IU/公斤,每周5次,共6個月,大鼠一般情況、體重及行為均未見異常。家兔重復上述試驗,三個月中未見毒性反應,家兔的內臟器官的病理組織檢查未發現本品毒性造成的改變。

重組人干擾素α2b通過肌肉或皮下注射,血液濃度達峰時間為3.5-8小時,消除半衰期為4-12小時。腎臟分解代謝為干擾素主要消除途徑,而膽汁分泌與肝臟代謝的消除是重要途徑。肌肉注射或皮下注射的吸收超過80%。

現有重組人干擾素α2b的藥物制劑,包括凍干粉針和注射用溶液,均不同程度的均有血管刺激性,如局部疼痛等,為克服上述缺陷,部分廠家加入帶有麻醉成分止痛劑,但止痛劑會對部分心臟病和腦血管病人產生不良影響,因此難以產生滿意的效果。

發明內容:

本發明經過研究提供一種含有重組人干擾素α2b(假單胞菌)的凍干藥物組合 物,本發明所述的凍干藥物組合物用一下成分制備而成:重組人干擾素α2b(假單胞菌)、甘露醇、白蛋白、綠原酸、丙二醇、注射用水。

所述藥物組合物,配方組成及制備方法如下:

處方:每1000支(1ml/支)

制備方法:取適量室溫注射用水,加入物料、定容→攪拌混勻→調節pH值至6.5-7.5→0.22μm濾膜除菌過濾至澄明→灌裝→凍干→壓蓋→燈檢→包裝→成品。

優選的,本發明所述藥物組合物,配方組成及制備方法如下:

處方:每1000支(1ml/支)

制備方法:取適量室溫注射用水,加入物料、定容→攪拌混勻→調節pH值至6.5-7.5→0.22μm濾膜除菌過濾至澄明→灌裝→凍干→壓蓋→燈檢→包裝→成品。

本發明在研究重組人干擾素α2b(假單胞菌)注射劑過程中發現,綠原酸可以降低血管刺激性和局部疼痛,同時本發明經過篩選發現綠原酸的使用量在 7.5mg,該劑量不會產生任何的副作用,但可以起到輔助G-CSF的作用。

以下通過實驗數據說明本發明的有益效果:

血管刺激性實驗方法

選體重2.5~3.0kg、雌雄各半的大耳白家兔9只,隨機分四組,每組3只。分別設為實施例1樣品組、對比例1樣品組、已經上市的G-CSF注射液樣品組。分別于耳緣靜脈給予臨床使用濃度下的樣品,連續7天給藥,每天給藥前及給藥后48~96小時肉眼觀察動物和注射部位。末次給藥后48~96小時觀察期結束,取部分動物給藥部位組織切片進行病理學檢查。留下的動物根據受試物的特點和刺激性反應情況,繼續觀察14-21天再進行組織病理學檢查。

局部疼痛實驗方法

從自愿參加試驗研究的健康人中隨機抽取60例,男女各半,年齡25-55歲。隨機分為3組,每組20人。分別設為實施例1樣品組、對比例1樣品組、已經上市的G-CSF注射液樣品組。靜脈給予樣品后,觀察受試者的疼痛反應。采用Wong—Banker面部表情量表(FPS—R)進行評估,臉譜下標有0-5的數字,數字越大,表示疼痛強度越大。試驗結束后,采用SPSS11.5版軟件進行統計學處理,以P<0.05為差別有統計意義。

考察實施例1和對比例1以及已經上市的重組人干擾素α2b(假單胞菌)注射劑樣品的各項指標:

將樣品放置在25℃恒溫箱中,放置6個月,考察樣品的穩定性,結果如下:

實施例1樣品 對比例1樣品 放置6個月藥物生物學活性 99.65% 99.52% 放置6個月制劑的顏色 略發黃 無色

本發明在放置6個月的穩定性實驗中發現,實施例1樣品的顏色不同程度的變黃,可能是由于加入綠原酸所致,為此,發明人改進了配方,經過篩選發現,加入少量丙二醇可以避免溶液的顏色變黃,為此獲得了實施例2的本發明的優選配方

對比穩定性實驗

實施例1樣品 實施例2樣品 局部疼痛 有一點疼痛 有一點疼痛 放置6個月藥物生物學活性 100.7% 99.1% 放置6個月制劑的顏色 略發黃 無色

具體實施方式:

以下通過實施例進一步說明本發明,但不作為對本發明的限制。

實施例1

所述藥物組合物,配方組成及制備方法如下:

處方:每1000支(1ml/支)

制備方法:取適量室溫注射用水,加入物料、定容→攪拌混勻→調節pH值至 6.5-7.5→0.22μm濾膜除菌過濾至澄明→灌裝→凍干→壓蓋→燈檢→包裝→成品。

對比例1

所述藥物組合物,配方組成及制備方法如下:

處方:每1000支(1ml/支)

制備方法:取適量室溫注射用水,加入物料、定容→攪拌混勻→調節pH值至6.5-7.5→0.22μm濾膜除菌過濾至澄明→灌裝→凍干→壓蓋→燈檢→包裝→成品。

實施例2

本發明所述藥物組合物,配方組成及制備方法如下:

處方:每1000支(1ml/支)

制備方法:取適量室溫注射用水,加入物料、定容→攪拌混勻→調節pH值至6.5-7.5→0.22μm濾膜除菌過濾至澄明→灌裝→凍干→壓蓋→燈檢→包裝→成品。

實施例3

本發明所述藥物組合物,配方組成及制備方法如下:

處方:每1000支(1ml/支)

制備方法:取適量室溫注射用水,加入物料、定容→攪拌混勻→調節pH值至6.5-7.5→0.22μm濾膜除菌過濾至澄明→灌裝→凍干→壓蓋→燈檢→包裝→成品。

實施例4

本發明所述藥物組合物,配方組成及制備方法如下:

處方:每1000支(1ml/支)

制備方法:取適量室溫注射用水,加入物料、定容→攪拌混勻→調節pH值至6.5-7.5→0.22μm濾膜除菌過濾至澄明→灌裝→凍干→壓蓋→燈檢→包裝→成品。

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