鬼佬大哥大
  • / 13
  • 下載費用:30 金幣  

一種黃連總生物堿陰道用凝膠劑.pdf

關 鍵 詞:
一種 黃連 生物堿 陰道 凝膠
  專利查詢網所有資源均是用戶自行上傳分享,僅供網友學習交流,未經上傳用戶書面授權,請勿作他用。
摘要
申請專利號:

CN201510253600.3

申請日:

20150515

公開號:

CN104922235B

公開日:

20180504

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K36/718,A61K36/748,A61K9/06,A61P15/02,A61P31/10,A61K31/37,A61K31/704,A61K31/715 主分類號: A61K36/718,A61K36/748,A61K9/06,A61P15/02,A61P31/10,A61K31/37,A61K31/704,A61K31/715
申請人: 浙江中醫藥大學
發明人: 石森林,丁美紅,寧玉梅
地址: 310053 浙江省杭州市濱江區濱文路548號
優先權: CN201510253600A
專利代理機構: 杭州杭誠專利事務所有限公司 代理人: 尉偉敏
PDF完整版下載: PDF下載
法律狀態
申請(專利)號:

CN201510253600.3

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種黃連總生物堿陰道用凝膠劑,由以下質量百分比計的原料組分混合制成:黃連生物堿6%~24%,凝膠基質0.05%~30%,保濕劑0.5%~45%,pH緩沖液余量。優選的,本發明還提供了一種黃連總生物堿陰道用原位凝膠劑,由以下質量百分比計的原料組分混合制成:黃連總生物堿3%~12%,蛇床子素1%~4%,蘆薈多糖1%~4%,白花蛇舌草總黃酮1%~4%,原位凝膠基質0.05%~50%,保濕劑0.5%~21%,pH緩沖液余量。本發明作為局部用藥,使藥效集中于陰道局部,避免了口服用藥所造成的首過效應及肝臟、腎臟毒性,也延長了藥物在陰道內的滯留時間,達到提高治療效果的目的。

權利要求書

1.一種黃連總生物堿陰道用原位凝膠劑,其特征在于:由以下質量百分比計的原料組分混合制成:黃連總生物堿3%~12%,蛇床子素1%~4%,蘆薈多糖1%~4%,白花蛇舌草總黃酮1%~4%,原位凝膠基質0.05%~50%,保濕劑0.5%~21%,pH緩沖液余量;pH范圍在3.8~5.0。2.根據權利要求1所述的一種黃連總生物堿陰道用原位凝膠劑,其特征在于:所述原位凝膠基質選自泊洛沙姆、聚卡波非鈣、卡波姆、木葡聚糖、殼聚糖中的一種或幾種;所述pH緩沖液選自檸檬酸鈉緩沖液、醋酸緩沖液、磷酸緩沖液、枸櫞酸緩沖液中的一種。

說明書

技術領域

本發明涉及一種凝膠劑,特別涉及一種黃連總生物堿陰道用凝膠劑。

背景技術

外陰陰道假絲酵母菌病(vulvovaginal candidiasis,VVC)是一種常見的外陰陰道炎癥性疾病。近年來,隨著臨床上抗生素的廣泛使用、應用口服避孕藥女性的增多、糖尿病發病率增加等因素,致使VVC的發病及其復發呈明顯上升趨勢。據國外流行病學資料統計:5%的VVC患者每年發作在4次或4次以上,成為復發性外陰陰道假絲酵母菌病(recurrent vulvovaginal candidiasis,RVVC)。因此,VVC的反復發作成為臨床上迫切需要解決的問題。

黃連系毛莨科植物黃連(Coptis chinensis Franch.)、三角葉黃連(Coptis deltoidea C.Y.Cheng et Hsial)或云連(Coptis teeta Wall.)的干燥根莖,在我國已經有很長的臨床應用歷史,其有效成分主要為生物堿類。

現有國內相關文獻可見黃連總生物堿明膠微球[賈永艷,袁玉霞,周寧等.黃連總生物堿明膠微球的制備工藝優選[J],中國實驗方劑學雜志,2013,19(11):11-13.]、pH依賴型黃連總生物堿結腸靶向微丸[凌霄,胡元利,陳飛龍等.pH依賴型黃連總生物堿結腸靶向微丸的制備及其體內外釋放性能評價[J].中國實驗方劑學雜志,2014,20(21):24-27.]、黃連軟膏[關志宇,陳麗華,王森等.黃連軟膏制備工藝優選[J].中國實驗方劑學雜志,2012,18(17):36-38.]等口服或經皮給藥制劑,未見相關陰道用制劑。

發明內容

本發明的目的在于提供一種黃連總生物堿陰道用凝膠劑,作為局部用藥,使藥效集中于陰道局部,避免了口服用藥所造成的首過效應及肝臟、腎臟毒性,也延長了藥物在陰道內的滯留時間,同時解決了在VVC及RVVC治療中因化學藥所造成的日益嚴重的耐藥性及高復發率問題,達到提高治療效果的目的。

本發明解決其技術問題所采用的技術方案是:

一種黃連總生物堿陰道用凝膠劑,由以下質量百分比計的原料組分混合制成:黃連生物堿6%~24%,凝膠基質0.05%~30%,保濕劑0.5%~45%,pH緩沖液余量;凝膠劑pH控制在3.8~5.0。

凝膠劑是藥物與凝膠材料可以制成均一、混懸的乳膠稠厚液體或半固體的制劑;具有良好的組織相容性,在給藥部位滯留時間長;同時可起到貯存藥物,防止藥物受環境影響等作用。原位凝膠即在位凝膠,是一類以溶液狀態給藥后,能在用藥部位立即發生相轉變,由液態轉化形成非化學交聯半固體凝膠的制劑。原位凝膠劑具有以下特征:無毒性,引起的炎性反應程度低;有良好的載藥性能和足夠的載藥容量;較高的機械強度和豐富的網絡結構;合適的降解速率和降解動力學特征。

本發明的凝膠劑作為局部用藥,使藥效集中于陰道局部,避免了口服用藥所造成的首過效應及肝臟、腎臟毒性,也延長了藥物在陰道內的滯留時間,同時解決了在VVC及RVVC治療中因化學藥所造成的日益嚴重的耐藥性及高復發率問題,達到提高治療效果的目的。

作為優選,所述黃連生物堿為黃連總生物堿,所述黃連總生物堿陰道用凝膠劑由以下質量百分比計的原料組分混合制成:黃連總生物堿6%~24%,凝膠基質0.05%~30%,保濕劑0.5%~45%,pH緩沖液余量。本發明以黃連總生物堿為主要藥物成分,能夠起到良好的抗菌消炎作用,同時能夠促進陰道有益菌的生長,從而防止了假絲酵母菌性陰道炎的再發和復發。

作為優選,所述黃連生物堿包括黃連總生物堿和配伍中藥提取物,所述黃連總生物堿陰道用凝膠劑由以下質量百分比計的原料組分混合制成:黃連總生物堿3%~12%,配伍中藥提取物3%~12%,凝膠基質0.05%~30%,保濕劑0.5%~45%,pH緩沖液余量。優化的,本發明以黃連總生物堿為主要藥物成分,同時搭配其它中藥提取物,協同發揮功效,能夠起到良好的抗菌消炎作用,同時能夠促進陰道有益菌的生長,從而防止了假絲酵母菌性陰道炎的再發和復發。

作為優選,所述黃連總生物堿的制備方法為:取黃連中藥材粉碎至粒度為20~60目,經8~12倍重量水水煎提取2~3次,每次1~2h,得到黃連水煎液,于60~70℃減壓濃縮后,于4000~6000rpm離心6~15min,取上清液加入蒸餾水得黃連水提液,其中黃連總生物堿含量為26~27mg/mL;黃連水提液上D101大孔吸附樹脂柱,純水除雜,乙醇洗脫收集洗脫液,噴霧干燥后得到黃連總生物堿。采用本發明特定方法制備的黃連總生物堿,治療效果好。

作為優選,所述配伍中藥提取物選自蛇床子素、白花蛇舌草總黃酮、蘆薈多糖、甘草酸中的一種或幾種。選擇這些中藥提取物,與黃連總生物堿搭配增效作用明顯。

作為優選,所述凝膠基質為水性凝膠基質或油性凝膠基質,所述水性凝膠基質選自明膠、果膠、西黃蓍膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、刺梧桐樹膠、淀粉、脫乙酰殼多糖、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、聚卡波非鈣(polycarbophil)、卡波姆(Carbopol)、外源凝集素中的一種或幾種;所述油性凝膠基質選自液體石蠟、聚氧乙烯、脂肪油、膠體硅、鋁皂、鋅皂中的一種或幾種。

作為優選,所述保濕劑選自甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇中的一種或幾種。

作為優選,所述pH緩沖液選自檸檬酸鈉緩沖液、醋酸緩沖液、磷酸緩沖液、枸櫞酸緩沖液中的一種。

一種黃連總生物堿陰道用原位凝膠劑,由以下質量百分比計的原料組分混合制成:黃連總生物堿3%~12%,蛇床子素1%~4%,蘆薈多糖1%~4%,白花蛇舌草總黃酮1%~4%,原位凝膠基質0.05%~50%,保濕劑0.5%~21%,pH緩沖液余量;pH范圍在3.8~5.0。

本發明更為優化的方案,在普通凝膠劑的基礎上,開發了原位凝膠劑,以中藥黃連活性成分黃連總生物堿為主藥,配伍蛇床子、白花蛇舌草、蘆薈中的活性成分,應用新型給藥系統,將藥物采用液體形式給藥進入腔道后發生相轉變,使藥物與陰道粘膜緊密接觸,便于腔道給藥,提高了制劑的抗排出能力,消除或減少藥物滲漏,避免了普通陰道制劑崩解或溶解后連同藥物一起流失而影響療效、污染衣物及患者的外陰燒灼等不適感等問題。

作為優選,所述原位凝膠基質選自泊洛沙姆、聚卡波非鈣、卡波姆、木葡聚糖、殼聚糖中的一種或幾種;所述pH緩沖液選自檸檬酸鈉緩沖液、醋酸緩沖液、磷酸緩沖液、枸櫞酸緩沖液中的一種。

本發明黃連總生物堿陰道用原位凝膠劑,間隔12小時給藥一次,可實現恒速釋藥,提高療效,減少毒副作用,減少給藥次數,提高患者順應性。

本發明的黃連總生物堿陰道用原位凝膠劑,要使藥物能在給藥系統中緩慢釋放,原位凝膠基質的用量是關鍵。如:泊洛沙姆407是研究較多的溫敏型成膠材料,不僅有良好的生物相容性,而且能增加難溶性藥物的溶解度,不足之處是在需要較高濃度條件下才能形成原位凝膠,且相轉變時溫度較低,一定程度上限制了其實際應用。泊洛沙姆與聚丙烯酸類材料,如卡波姆合用,兩者發生交互作用形成互穿聚合物網絡結構,可以提高凝膠強度和黏附強度,并可以協同控制藥物的釋放。此外,卡波姆有較強的生物黏附特性,可延長藥物與粘膜的相互作用時間,延長制劑在給藥部位的停留、釋放時間,從而促進藥物吸收,提高療效。因此,本發明最優配方為:一種黃連總生物堿陰道用原位凝膠劑,由以下質量百分比計的原料組分混合制成:所述的黃連總生物堿5%~7%,蛇床子素1.5%~3%,蘆薈多糖1.5%~3%,白花蛇舌草總黃酮1.5%~3%,泊洛沙姆10%~20%,卡波姆0.2%~8%,保濕劑3%~10%,pH緩沖液余量;pH范圍在3.8~5.0。

本發明的黃連總生物堿陰道用原位凝膠劑與普通陰道制劑相比,藥物基本按照零級釋放速度釋放,血藥濃度更加平緩穩定,提高其臨床療效與安全性,減少毒副作用;而且減少給藥次數,增加患者服藥順從性。

本發明的黃連總生物堿陰道用原位凝膠劑使用過程中,隨著溫度或pH的改變,藥物逐漸由液態轉變為凝膠狀,形成骨架型凝膠體系,與陰道黏膜緊密結合,控制藥物釋放,防止藥物泄漏,同時藥物在骨架凝膠的作用下恒速釋放,明顯優于易出現藥物泄漏的普通陰道制劑。

本發明的黃連總生物堿陰道用原位凝膠劑,能夠起到良好的抗菌消炎作用,同時能夠促進陰道有益菌的生長,從而防止了假絲酵母菌性陰道炎的再發和復發;黃連總生物堿陰道用原位凝膠劑與現有市售常釋陰道制劑相比,本發明的有益效果主要體現在:(1)本發明黃連總生物堿陰道用原位凝膠劑,藥物在12小時內恒速釋放,且藥物泄漏少,因此可以有效發揮藥物作用;(2)基于本發明的藥物恒速釋放特征,間隔12小時給藥一次,藥物濃度平穩,達到持續抑菌作用,可避免白色念珠菌和光滑假絲酵母菌等有害真菌二次繁殖,并且黃連總堿可以有效促進乳酸桿菌等有益菌的繁重,從而達到治療RVVC的作用;(3)本發明黃連總生物堿陰道用原位凝膠劑,可減少給藥次數,不污染衣物,增加患者用藥順從性。因此,本發明具有較好應用前景。

具體實施方式

下面通過具體實施例,對本發明的技術方案作進一步的具體說明。

本發明中,若非特指,所采用的原料和設備等均可從市場購得或是本領域常用的。下述實施例中的方法,如無特別說明,均為本領域的常規方法。

本發明黃連總生物堿的制備方法為:取黃連中藥材(味連、雅連或者云連)粉碎至粒度為20目~60目,經8~12倍重量水水煎提取2~3次,每次1~2h,得到黃連水煎液,于60~70℃減壓濃縮后,于4000~6000rpm離心6~15min,取上清液加入蒸餾水得黃連水提液,其中黃連總生物堿含量為26~27mg/mL。將處理好的D101樹脂濕法裝柱1:9裝柱(4cm×36cm),取1.2BV上述黃連水提液以2BV/h上樣,2BV純水進行除雜,再用2BV 60%乙醇洗脫,收集洗脫液,按照進口溫度180℃、進樣流速25%的條件進行噴霧干燥得到干浸膏,即黃連總生物堿,經檢測,其總生物堿純度達到60%以上,小檗堿不低于30%,巴馬汀不低于6%,黃連堿不低于9%,表小檗堿不低于3%,藥根堿不低于1%。

本發明的蛇床子素、蘆薈多糖、甘草酸均可購買或采用現有文獻記載的方法制備獲得,白花蛇舌草總黃酮按照文獻《白花蛇舌草總黃酮的大孔樹脂純化工藝》,曾永長等,2010年12月第16卷第18期記載的最佳工藝提取而得。

本發明檸檬酸鈉緩沖液、醋酸緩沖液、磷酸緩沖液、枸櫞酸緩沖液的配制參見《中華人民共和國藥典》2010年版。

實施例1:

配方:

制備方法:稱取配方量的黃連總生物堿,溶解于醋酸緩沖液(pH4.3)中;稱取配方量的HPMC K15M(型號)充分溶脹;將上述二者混合,并加入配方量的甘油混勻,以醋酸緩沖液補足1000g,室溫攪拌2h,靜置后即得黃連總生物堿陰道用凝膠劑。

實施例2:

配方:

制備方法:稱取配方量的黃連總生物堿,溶解于磷酸緩沖液(pH5.0)中;稱取配方量卡波姆-940,緩慢加入磷酸緩沖液中,40℃攪拌20min,室溫下靜置15h充分溶脹,配制成0.5%的卡波姆溶液,加入配方量甘油和黃連總生物堿溶液混合均勻;磷酸緩沖液補足至1000g,25℃下攪拌2h。

實施例3:

配方:

制備方法:稱取配方量的黃連總生物堿,溶解于檸檬酸鈉緩沖液(pH4.0)中;稱取配方量卡波姆-940,緩慢加入檸檬酸鈉緩沖液中,30℃攪拌30min,室溫下靜置10h充分溶脹,配制成0.5%的卡波姆溶液,加入配方量甘油和黃連總生物堿溶液混合均勻;檸檬酸鈉緩沖液補足至1000g,20℃下攪拌2h。

實施例4:

配方:

制備方法:稱取配方量的黃連總生物堿和白花蛇舌草總黃酮,溶解于檸檬酸鈉緩沖液(pH4.8)中;稱取配方量HPMC K4M,緩慢加入檸檬酸鈉緩沖液中,30℃攪拌30min,室溫下靜置10h充分溶脹,配制成2%的卡波姆溶液,加入配方量丙二醇和黃連總生物堿溶液混合均勻;檸檬酸鈉緩沖液補足至1000g,20℃下攪拌2h。

實施例5:

配方:

制備方法:稱取配方量的黃連總生物堿、蛇床子素和白花蛇舌草總黃酮,溶解于醋酸緩沖液(pH4.6)中;稱取配方量HPMC K15M,緩慢加入醋酸緩沖液中,40℃攪拌20min,室溫下靜置12h充分溶脹,配制成2%的卡波姆溶液,加入配方量山梨醇和黃連總生物堿溶液混合均勻;醋酸緩沖液補足至1000g,30℃下攪拌2h。

實施例6:

配方:

制備方法:稱取配方量的黃連總生物堿和白花蛇舌草總黃酮,溶解于醋酸緩沖液(pH4.5)中;稱取配方量HPMC K100M,緩慢加入醋酸緩沖液中,60℃攪拌20min,室溫下靜置12h充分溶脹,配制成2%的卡波姆溶液,加入配方量山梨醇和黃連總生物堿溶液混合均勻;醋酸緩沖液補足至1000g,30℃下攪拌2h。

實施例7:

配方:

制備方法:稱取配方量的黃連總生物堿、白花蛇舌草總黃酮和甘草素,溶解于枸櫞酸緩沖液(pH4.0)中;稱取配方量MC,緩慢加入枸櫞酸緩沖液中,40℃攪拌20min,室溫下靜置12h充分溶脹,配制成2%的MC溶液,加入配方量甘油和黃連總生物堿溶液混合均勻;枸櫞酸緩沖液補足至1000g,30℃下攪拌2h。

實施例8:

配方:

制備方法:稱取配方量的黃連總生物堿,溶解于檸檬酸鈉緩沖液(pH3.8)中;稱取配方量CMC-Na,緩慢加入檸檬酸鈉緩沖液中,50℃攪拌20min,室溫下靜置12h充分溶脹,配制成2%的卡波姆溶液,加入配方量丙二醇和黃連總生物堿溶液混合均勻;檸檬酸鈉緩沖液補足至1000g,30℃下攪拌2h。

實施例9:

配方:

制備方法:將配方量卡波姆940在轉速10rpm、60℃水浴的條件下緩緩加入枸櫞酸緩沖液(pH 4.0)中,充分溶脹,攪拌混勻;另取配方量黃連總生物堿至枸櫞酸緩沖液中,放冷至室溫后加入上述基質中,加入配方量丙二醇,檸檬酸鈉緩沖液補足至1000g,攪拌均勻后即得均一溶液。

實施例10:

配方:

制備方法:將配方量泊洛沙姆在轉速20rpm、50℃水浴的條件下輕輕攪拌下緩緩加入磷酸緩沖液(pH 4.4)中,充分溶脹,攪拌混勻;另取配方量黃連總生物堿加入磷酸緩沖液中,加入上述基質中,加入配方量山梨醇,磷酸緩沖液補足至1000g,攪拌均勻后即得均一溶液。

實施例11:

配方:

制備方法:將配方量HPMC K4M在轉速40rpm、60℃水浴的條件下緩緩加入磷酸緩沖液(pH5.0)中,然后將配方量泊洛沙姆加入上述溶液,充分溶脹,攪拌混勻;另取配方量黃連總生物堿、白花蛇舌草總黃酮溶于適量熱磷酸緩沖液中,放冷至室溫后加入上述基質中,加入配方量聚乙二醇400,磷酸緩沖液補足至1000g,攪拌均勻后即得均一溶液。

實施例12:

配方:

制備方法:將配方量HEC在轉速20rpm、30℃水浴的條件下緩緩加入醋酸緩沖液(pH3.8)中,然后將配方量泊洛沙姆加入上述溶液,充分溶脹,攪拌混勻;另取配方量黃連總生物堿、白花蛇舌草總黃酮、蛇床子素溶于適量熱醋酸緩沖液中,放冷至室溫后加入上述基質中,加入配方量甘油,醋酸緩沖液補足至1000g,攪拌均勻后即得均一溶液。

實施例13:

配方:

制備方法:將配方量HPC在轉速30rpm、40℃水浴的條件下緩緩加入檸檬酸鈉緩沖液(pH 4.0)中,然后將配方量泊洛沙姆加入上述溶液,充分溶脹,攪拌混勻;另取配方量黃連總生物堿、白花蛇舌草總黃酮、蛇床子素、蘆薈多糖溶于適量熱檸檬酸鈉緩沖液中,放冷至室溫后加入上述基質中,加入配方量丙二醇,檸檬酸鈉緩沖液補足至1000g,攪拌均勻后即得均一溶液。

實施例14:

配方:

制備方法:將配方量卡波姆在轉速50rpm、20℃水浴的條件下緩緩加入檸檬酸鈉緩沖液(pH 4.2)中,然后將配方量泊洛沙姆加入上述溶液,充分溶脹,攪拌混勻;另取配方量黃連總生物堿溶于適量熱檸檬酸鈉緩沖液中,放冷至室溫后加入上述基質中,加入配方量甘油,檸檬酸鈉緩沖液補足至1000g,攪拌均勻后即得均一溶液。

實施例15:

配方:

制備方法:將配方量海藻酸鈉在轉速40rpm、30℃水浴的條件下緩緩加入檸檬酸鈉緩沖液(4.8)中,然后將配方量泊洛沙姆加入上述溶液,充分溶脹,攪拌混勻;另取配方量黃連總生物堿及丙二醇溶于適量熱檸檬酸鈉緩沖液中,放冷至室溫后加入上述基質中,檸檬酸鈉緩沖液補足至1000g,攪拌均勻后即得均一溶液。

實施例16:

配方:

制備方法:將配方量MC在轉速20rpm、50℃水浴的條件下,緩緩加入枸櫞酸緩沖液(pH 4.0)中,然后將配方量泊洛沙姆加入上述溶液,充分溶脹,攪拌混勻;另取配方量黃連總生物堿及山梨醇溶于適量熱枸櫞酸緩沖液中,放冷至室溫后加入上述基質中,枸櫞酸緩沖液補足至1000g,攪拌均勻后即得均一溶液。

實施例17:

配方:

制備方法:將配方量CMC-Na在轉速10rpm、60℃水浴的條件下緩緩加入磷酸緩沖液(pH 5.0)中,然后將配方量泊洛沙姆加入上述溶液,充分溶脹,攪拌混勻;另取配方量黃連總生物堿及聚乙二醇400溶于適量熱磷酸緩沖液中,放冷至室溫后加入上述基質中,磷酸緩沖液補足至1000g,攪拌均勻后即得均一溶液。

實施例18:

配方:

制備方法:將配方量卡波姆940在轉速30rpm、30℃水浴的條件下緩緩加入醋酸緩沖液(pH3.8)中,然后將配方量泊洛沙姆加入上述溶液,充分溶脹,攪拌混勻;另取配方量黃連總生物堿及甘油溶于適量熱醋酸緩沖液中,放冷至室溫后加入上述基質中,醋酸緩沖液補足至1000g,攪拌均勻后即得均一溶液。

以上所述的實施例只是本發明的一種較佳的方案,并非對本發明作任何形式上的限制,在不超出權利要求所記載的技術方案的前提下還有其它的變體及改型。

關于本文
本文標題:一種黃連總生物堿陰道用凝膠劑.pdf
鏈接地址:http://www.wwszu.club/p-6717463.html
關于我們 - 網站聲明 - 網站地圖 - 資源地圖 - 友情鏈接 - 網站客服 - 聯系我們

[email protected] 2017-2018 zhuanlichaxun.net網站版權所有
經營許可證編號:粵ICP備17046363號-1 
 


收起
展開
鬼佬大哥大