鬼佬大哥大
  • / 9
  • 下載費用:30 金幣  

角膜真菌病的預防或治療劑.pdf

關 鍵 詞:
角膜 真菌 預防 治療
  專利查詢網所有資源均是用戶自行上傳分享,僅供網友學習交流,未經上傳用戶書面授權,請勿作他用。
摘要
申請專利號:

CN201680054195.5

申請日:

20160913

公開號:

CN108025000A

公開日:

20180511

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/436,A61K47/10,A61P27/02,A61P31/10 主分類號: A61K31/436,A61K47/10,A61P27/02,A61P31/10
申請人: 參天制藥株式會社
發明人: 張金忠,景山正明
地址: 日本大阪府
優先權: 62/220,847
專利代理機構: 北京市金杜律師事務所 代理人: 楊宏軍;焦成美
PDF完整版下載: PDF下載
法律狀態
申請(專利)號:

CN201680054195.5

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

為預防或治療角膜真菌病,使用含有雷帕霉素或其鹽作為有效成分的藥劑。

權利要求書

1.含有雷帕霉素或其鹽作為有效成分的角膜真菌病的預防或治療劑。2.如權利要求1所述的預防或治療劑,其含有聚乙二醇。3.如權利要求2所述的預防或治療劑,其中,聚乙二醇的濃度為80~99%(w/w)。4.如權利要求2所述的預防或治療劑,其中,聚乙二醇的濃度為90~98%(w/w)。5.如權利要求2~4中任一項所述的預防或治療劑,其中,聚乙二醇為聚乙二醇400。6.如權利要求1~5中任一項所述的預防或治療劑,其含有乙醇。7.如權利要求1~6中任一項所述的預防或治療劑,其給藥形式為結膜下給藥。8.如權利要求1~7中任一項所述的預防或治療劑,其給藥劑型為注射劑。9.如權利要求1所述的預防或治療劑,其中,給藥形式為結膜下給藥;給藥劑型為注射劑;雷帕霉素或其鹽的濃度為1~5%(w/w);含有乙醇和聚乙二醇400,聚乙二醇400的濃度為90~98%(w/w)。10.如權利要求9所述的預防或治療劑,其中,雷帕霉素或其鹽的濃度為2~4%(w/w);乙醇的濃度為4%(w/w);聚乙二醇400的濃度為92~94%(w/w)。11.如權利要求1~10中任一項所述的預防或治療劑,其特征在于,按以至少5日以上的間隔進行給藥的方式來使用。12.如權利要求1~11中任一項所述的預防或治療劑,其中,角膜真菌病的病原菌為選自由念珠菌屬、鐮刀菌屬、酵母屬、青霉屬以及曲霉屬組成的組中的至少1種。13.如權利要求12所述的預防或治療劑,其中,念珠菌屬為白色念珠菌。

說明書

技術領域

本發明涉及含有雷帕霉素或其鹽作為有效成分的角膜真菌病的預防或治療劑。

背景技術

角膜真菌病(Keratomycosis)是由于真菌(霉菌)引起的角膜中的感染疾病之一,也被稱為真菌性角膜炎(Mycotic keratitis)。已知角膜真菌病是由因植物等而造成的創傷、軟性隱形眼鏡的持續佩戴和類固醇劑的長期滴眼等而引起的。另外,角膜真菌病大多難以診斷,若初期沒有進行適當的治療則會演化為難治性疾病,留下嚴重的角膜瘢痕,導致視力降低。

作為角膜真菌病的醫療用藥品,一般使用納他霉素滴眼液。納他霉素滴眼液通常必須以1次1滴、每日頻繁地滴眼給藥。另外,就納他霉素滴眼液而言,藥劑的角膜透過性低,不能獲得充分的治療效果,這是已知的(非專利文獻1、非專利文獻2)。另一方面,雷帕霉素(也稱為“Sirolimus”)是從復活節島的土壤中分離的放線菌吸水鏈霉菌(Streptomyces hygroscopicus)的代謝產物,在20世紀70年代,以大環內酯類抗生素的形式被發現。此后,雷帕霉素被發現具有免疫抑制作用,在美國和歐洲被承認具有“預防腎移植患者的器官排斥反應”的功能/效果,以“Rapamune(注冊商標)”的商品名被使用。

專利文獻1中公開了由雷帕霉素帶來的抑制血管透過性亢進的效果。

專利文獻2中公開了用于治療老年黃斑變性(也稱為“AMD”)的組合物等。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1:國際公開WO2007/112052號小冊子

專利文獻2:國際公開WO2006/086750號小冊子

非專利文獻

非專利文獻1:Current Eye Research,1986年11月;5(11):877-82。

非專利文獻2:Arch Ophthalmol,2010年6月;128(6):672-678。

發明內容

發明所要解決的課題

本發明所要解決的課題是找到治療角膜真菌病的藥劑,進而找到相較于既有的藥劑而言給藥次數少、并且角膜真菌病的治療效果長期持續的藥劑。

用于解決課題的手段

本發明的發明人為探尋角膜真菌病的預防或治療劑而進行了深入研究,結果發現雷帕霉素或其鹽具有預防或治療角膜真菌病的效果。進而發現通過結膜下施予含有雷帕霉素或其鹽、聚乙二醇以及乙醇的注射劑,由此相較于既有的藥劑而言給藥次數少、并且角膜真菌病的治療效果長期持續,從而完成了本發明。

即,本發明涉及含有雷帕霉素或其鹽作為有效成分的角膜真菌病的預防或治療劑(以下也稱為“本劑”)。

另外,本劑優選含有聚乙二醇。

另外,本發明中聚乙二醇的濃度優選為80~99%(w/w)、更優選為90~98%(w/w)。

另外,本發明中聚乙二醇優選為聚乙二醇400。

另外,本劑優選含有乙醇。

另外,作為本劑的給藥形式,優選為結膜下給藥。

另外,作為本劑的給藥劑型,優選為注射劑。

另外,對于本劑而言優選的是:

給藥形式為結膜下給藥;

給藥劑型為注射劑;

雷帕霉素或其鹽的濃度為1~5%(w/w);

含有乙醇和聚乙二醇400,聚乙二醇400的濃度為90~98%(w/w)。

另外,對于本劑而言優選的是:

給藥形式為結膜下給藥;

給藥劑型為注射劑;

雷帕霉素或其鹽的濃度為2~4%(w/w);

含有乙醇和聚乙二醇400,乙醇的濃度為4%(w/w),聚乙二醇400的濃度為92~94%(w/w)。

另外,本劑優選按以至少5日以上的間隔進行給藥的方式來使用。

另外,本發明中的角膜真菌病的病原菌優選為選自由念珠菌屬、鐮刀菌屬、酵母屬、青霉屬以及曲霉屬組成的組中的至少1種。另外,念珠菌屬優選為白色念珠菌。

另外,本發明的其他方案涉及含有雷帕霉素或其鹽作為有效成分的、用于預防或治療角膜真菌病的藥物組合物。

另外,本發明的其他方案涉及用于預防或治療角膜真菌病的雷帕霉素或其鹽。

另外,本發明的其他方案涉及雷帕霉素或其鹽在制備用于預防或治療角膜真菌病的藥物中的用途。

另外,本發明的其他方案涉及用于治療角膜真菌病的方法,所述方法包括施予有效量的雷帕霉素或其鹽。

發明的效果

根據本發明,能夠提供含有雷帕霉素或其鹽作為有效成分的角膜真菌病的預防或治療劑。進而,通過結膜下施予含有雷帕霉素或其鹽、聚乙二醇以及乙醇的注射劑,由此相較于既有的藥劑而言給藥次數少、并且角膜真菌病的治療效果能夠長期持續。

附圖說明

圖1:為表示在兔子角膜真菌病動物模型中雷帕霉素藥理效果評價試驗的結果的圖。

具體實施方式

關于本發明,以下進行詳細說明。

雷帕霉素,也稱為“Sirolimus”,是下述化學結構式所表示的物質。

[化學式1]

作為雷帕霉素的鹽,只要是作為藥物而言允許的鹽即可,沒有特別的限制。可舉出與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等無機酸形成的鹽;與乙酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、對苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、馬尿酸、1,2-乙二磺酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、油酸、亞甲基雙羥萘酸(pamoic acid)、多聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺基水楊酸等有機酸形成的鹽;與溴代甲烷、碘代甲烷等形成的季銨鹽;與溴離子、氯離子和碘離子等鹵素離子形成的鹽;與鋰、鈉、鉀等堿金屬形成的鹽;與鈣、鎂等堿土金屬形成的鹽;與鐵、鋅等形成的金屬鹽;與氨形成的鹽;與三亞乙基二胺、2-氨基乙醇、2,2-亞氨基雙(乙醇)、1-脫氧-1-(甲基氨基)-2-D-山梨糖醇、2-氨基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇、普魯卡因、N,N-雙(苯基甲基)-1,2-乙二胺等有機胺形成的鹽。

雷帕霉素或其鹽存在幾何異構體或光學異構體的情況下,該異構體或其鹽也包含在本發明的范圍內。另外,雷帕霉素或其鹽存在質子互變異構體的情況下,該互變異構體或其鹽也包含在本發明的范圍內。

雷帕霉素或其鹽也可以采用水合物或溶劑合物的形式。

雷帕霉素或其鹽存在多晶型體以及多晶型組(多晶型系統)的情況下,其多晶型體以及多晶型組(多晶型系統)也包含在本發明的范圍內。此處,所謂多晶型組(多晶型系統),表示因這些結晶的制造、晶析、保存等條件以及狀態(需要說明的是,該狀態也包括經制劑化的狀態),晶型發生種種變化的情況下,在各階段中的晶型及其全過程中的晶型的混合物。

雷帕霉素或其鹽可以根據生物化學/有機化學領域中通常的方法制備。另外,雷帕霉素或其鹽也可以使用市售產品。

在本發明中,關于雷帕霉素或其鹽的濃度,只要為足以發揮所期望藥效的量即可,沒有特別限制,優選0.01~20%(w/w),較優選0.1~15%(w/w),更優選0.5~10%(w/w),更進一步優選1~5%(w/w),特別優選2~4%(w/w),最優選2%(w/w)、2.5%(w/w)、3%(w/w)、3.5%(w/w)、4%(w/w)。

本劑可含有聚乙二醇。聚乙二醇(以下也稱為“PEG”)是由乙二醇聚合形成的聚醚,由化學結構式HO(CH2CH2O)nH表示,n為聚合數。

在本發明中,聚乙二醇的平均分子量優選為100~2000,較優選100~1000,更優選100~800,進一步優選200~600,更進一步優選400~600,特別優選400以及600,最優選400。作為聚乙二醇的具體例,可以舉出聚乙二醇100(PEG100)、聚乙二醇200(PEG200)、聚乙二醇300(PEG300)、聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇600(PEG600)、聚乙二醇800(PEG800)等。

在本發明中,聚乙二醇的濃度優選為70~99.99%(w/w),較優選80~99.9%(w/w),更優選80~99%(w/w),特別優選90~99%(w/w),最優選90~98%(w/w)。

本劑可以含有乙醇。

在本發明中,乙醇的濃度優選為0.01~30%(w/w),較優選0.1~15%(w/w),更優選0.5~10%(w/w),進一步優選1~5%(w/w),特別優選2~4%(w/w),最優選2%(w/w)、2.5%(w/w)、3%(w/w)、3.5%(w/w)、4%(w/w)。

在本發明中,作為本劑的實施方式,例如可以舉出以下的角膜真菌病的預防或治療劑:

雷帕霉素或其鹽的濃度為1~5%(w/w);

含有乙醇和聚乙二醇400,聚乙二醇400的濃度為90~98%(w/w)。

在本發明中,作為本劑的實施方式,例如可以舉出以下的角膜真菌病的預防或治療劑:

雷帕霉素或其鹽的濃度為2~4%(w/w);

含有乙醇和聚乙二醇400,乙醇的濃度為4%(w/w),聚乙二醇400的濃度為92~94%(w/w)。

在本發明中,作為本劑的給藥形式,優選非經口給藥,更優選滴眼給藥、結膜囊內給藥、玻璃體內給藥、結膜下給藥、Tenon囊下給藥,特別優選結膜下給藥。

在本發明中,作為本劑的給藥劑型,只要可作為藥品使用即可,沒有特別的限制,例如可以舉出滴眼劑、眼軟膏劑、注射劑、插入劑等。優選為注射劑,更優選為眼科用注射劑,特別優選為結膜下給藥用注射劑。

另外,結膜下施予本劑時,其給藥量只要為足以發揮所期望藥效的量即可,沒有特別的限制,但每次優選給藥1~100μL,較優選5~50μL,更優選10~30μL,最優選10μL、20μL或30μL。雷帕霉素或其鹽的給藥量優選為0.001~30mg/眼,較優選0.01~10mg/眼,更優選0.1~5mg/眼,特別優選0.2~1.6mg/眼,最優選0.2mg/眼、0.3mg/眼、0.4mg/眼、0.5mg/眼、0.6mg/眼、0.7mg/眼、0.8mg/眼、0.9mg/眼、1mg/眼、1.2mg/眼、1.4mg/眼或1.6mg/眼。

結膜下連續施予本劑時,只要能夠充分發揮所期望的藥效即可,對給藥間隔沒有特別的限制,但優選至少以每日一次到每6個月一次的間隔給藥,較優選以每日一次、每2日一次、每3日一次、每4日一次、每5日一次、每6日一次、每周一次、每2周一次、每3周一次、每個月一次、每2個月一次、每3個月一次、每4個月一次、每5個月一次、每6個月一次的間隔給藥,特別優選以至少每5日一次、至少每周一次、至少每2周一次、至少每個月一次、至少每2個月一次的間隔給藥。另外,盡管給藥間隔可以適當變化,但優選以至少5日以上的間隔給藥。

本劑可以采用通用技術、必要時可以使用制藥學上可允許的添加劑來制備。作為添加劑,可舉出例如等滲劑、緩沖劑、表面活性劑、增稠劑等。作為等滲劑,可舉出例如氯化鈉等。作為緩沖劑,可舉出例如磷酸鈉等。作為表面活性劑,可舉出例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯等。作為增稠劑,可舉出例如甲基纖維素等。

在本發明中,作為角膜真菌病的病原菌,可舉出例如念珠菌屬、鐮刀菌屬、酵母屬、青霉屬以及曲霉屬等。作為念珠菌屬,可舉出白色念珠菌。

實施例

以下示出藥理試驗以及制劑例的結果,但這些例子是為了更好地理解本發明,并不限制本發明的范圍。

[藥理試驗1]兔子角膜真菌病動物模型中雷帕霉素藥理效果的評價試驗

(試樣制備)

4%(w/w)雷帕霉素溶液:將雷帕霉素(Chunghwa Chemical Synthesis&Biotech Co.,Ltd.)溶解于含有4%(w/w)乙醇以及92%(w/w)聚乙二醇400的溶液中進行制備。

(試驗方法)

向約3kg的雄性新西蘭白兔的右眼中央角膜實質層(central corneal stroma)中施予約10μL的白色念珠菌溶液(1~5×104CFU/mL),制作兔子角膜真菌病動物模型(Cornea,Volume 26,Number 3,336-342,April 2007)。

對于基質施予組(組1;N=4),在引起感染的當日結膜下施予基質20μL(含有4%(w/w)乙醇以及96%(w/w)聚乙二醇400的溶液)。

對于雷帕霉素施予組(組2;N=4),在引起感染的當日結膜下施予4%(w/w)雷帕霉素溶液20μL(0.88mg雷帕霉素)。

在引起感染的第2天和第5天使用裂隙燈(slit lamp)對右眼進行觀察,根據McDonald-Shadduck評價基準(McDonald-Shadduck scoring system)來評價。

(試驗結果)

在引起感染的第2天、第5天,各組的臨床評分(score)結果示于圖1。在圖1中,“組1”為基質施予組,“組2”為雷帕霉素施予組。

(討論)

在雷帕霉素施予組中,在每個觀察日,與基質施予組相比臨床評分都更低。即,確認到通過結膜下施予雷帕霉素改善了角膜真菌病,表明雷帕霉素對于角膜真菌病的預防或治療而言是有效的。另外,表明通過結膜下施予一次含有雷帕霉素、聚乙二醇、乙醇的注射劑,對于角膜真菌病而言,具有至少持續5天的顯著治療效果。

[制劑例]

給出制劑例更具體地說明本發明的藥劑,但本發明不限于這些制劑例。

處方例1:注射劑(4%(w/w))

100g中

雷帕霉素:4g

乙醇:4g

聚乙二醇400:92g

處方例2:注射劑(2%(w/w))

100g中

雷帕霉素:2g

乙醇:4g

聚乙二醇400:94g

處方例3:注射劑(0.2%(w/w))

100g中

雷帕霉素:0.2g

乙醇:4g

聚乙二醇400:95.8g

通過將雷帕霉素溶解于乙醇和聚乙二醇400中,可制備上述注射劑。

本發明不限于上述各實施方式,在權利要求所示的范圍內能夠進行各種變更,并且將在不同實施方式中分別公開的技術手段進行適當組合而得到的實施方式,也包括在本發明的技術范圍內。此外,通過組合各實施方式中分別公開的技術手段,可以形成新的技術特征。

產業上的可利用性

雷帕霉素或其鹽作為角膜真菌病的預防或治療劑是可用的。

關于本文
本文標題:角膜真菌病的預防或治療劑.pdf
鏈接地址:http://www.wwszu.club/p-6717493.html
關于我們 - 網站聲明 - 網站地圖 - 資源地圖 - 友情鏈接 - 網站客服 - 聯系我們

[email protected] 2017-2018 zhuanlichaxun.net網站版權所有
經營許可證編號:粵ICP備17046363號-1 
 


收起
展開
鬼佬大哥大