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羥可待酮控制輸送給藥的方法和劑型.pdf

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羥可待酮 控制 輸送 方法 劑型
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摘要
申請專利號:

CN03815477.3

申請日:

20030425

公開號:

CN1665482A

公開日:

20050907

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/00,A61K9/22,A61P25/04 主分類號: A61K9/00,A61K9/22,A61P25/04
申請人: 阿爾扎公司
發明人: A·艾爾,P·施瓦南德,N·B·莫迪,S·塞羅夫,M·A·德斯亞丁,T·A·芬克,L·M·波爾斯,D·J·約翰遜,C·P·阿爾芬,A·拉施德
地址: 美國加利福尼亞州
優先權: 60/376,470
專利代理機構: 中國專利代理(香港)有限公司 代理人: 劉維升;譚明勝
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法律狀態
申請(專利)號:

CN03815477.3

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明描述了在一段延長的時間內控制釋放羥可待酮的劑型和方法。當每日給予一次該緩釋劑型時,其提供了羥可待酮的治療有效平均穩態血藥濃度。該每日一次的給藥方案使羥可待酮在每24小時內只出現一個峰血藥濃度,該濃度出現在給藥后晚些時候,并具有比給予羥可待酮即釋劑型和其它現有緩釋劑型后出現的峰血藥濃度更低的峰濃度。

權利要求書

1.一種每日給予一次用于控制輸送羥可待酮的緩釋口服制劑,其含有:(a)片芯,其包含(i)滲透劑;和(ii)羥可待酮和/或一種或多種其藥學上可接受的酸加成鹽(該化合物);(b)包裹片芯的半透膜;和(c)與片芯相連的穿過半透膜的出口孔,其能使化合物釋放到環境中;其中劑型能在一段延長的時間內以恒定的速率釋放化合物,這樣在ΔT恒定內,在在先或后來的平均每小時釋放速率中,片芯平均每小時的釋放速率發生不超過約30%的正性或負性變化,該時間始于片芯累積釋放化合物達到約25%時,止于片芯累積釋放化合物達到75%時。2.權利要求1的劑型,其中在ΔT內,在在先或后來的平均每小時釋放速率中,片芯平均每小時的釋放速率發生不超過約25%的正性或負性變化。3.權利要求1的劑型,其中在ΔT內,在在先或后來的平均每小時釋放速率中,片芯平均每小時的釋放速率發生不超過約10%的正性或負性變化。4.權利要求1的劑型,其中ΔT至少為約4小時。5.權利要求1的劑型,其中ΔT大于或等于約6小時。6.權利要求1的劑型,其中ΔT大于或等于約10小時。7.權利要求1的劑型,其中劑型具有至少在約10小時出現的T值。8.權利要求1的劑型,其中劑型具有在大于或等于約15小時出現的T值。9.權利要求1的劑型,其中劑型具有在大于或等于約17小時出現的T值。10.權利要求1的劑型,其中片芯包含聚環氧烷烴。11.權利要求1的劑型,其中片芯包含:(i)包含化合物的第一藥物層;和(ii)包含滲透劑但不包含化合物的第二可膨脹層。12.權利要求1的劑型,其中還包含含有化合物的即釋包衣。13.一種治療在受治者體內對給予羥可待酮有響應的病癥的方法,其包含口服給予受治者權利要求1或權利要求12的劑型。14.權利要求13的方法,其中每日給予一次該劑型提供均一的、穩態血藥濃度曲線,在給予所述劑型24小時內,其最大值C在所述給藥后大于6小時出現。15.權利要求14的方法,其中C在所述給藥后大于12小時出現。16.權利要求14的方法,其中C在所述給藥后大于15小時出現。17.權利要求13的方法,其中每日給予一次該劑型提供均一的、穩態血藥濃度曲線,在給予所述劑型24小時內,其最大值C滿足以下關系:????????????????C/D<30,其中C以納克/毫升測量,D是劑型中化合物的量,以毫克表示。18.權利要求17的方法,其中C/D<25。19.權利要求13的方法,其中每日給予一次該劑型提供均一的、穩態血藥濃度曲線,在給予所述劑型24小時內,其最大值C和24小時的C值滿足以下關系:????????????????C<2·C。20.權利要求13的方法,其中每日給予一次該劑型提供均一的、穩態血藥濃度曲線,在給予所述劑型24小時內,其最小和最大值C和C滿足以下關系:????????????????(C-C)/C≤2。21.權利要求13的方法,其中每日給予一次該劑型提供均一的、穩態血藥濃度曲線,在給予所述劑型24小時內,當劑型中含有20mg化合物時,其濃度值在約5ng/ml和約10ng/ml之間。

說明書

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???????????????????? 發明領域

本發明屬于藥物制劑的控制輸送給藥及其方法、劑型和裝置。特 別地,本發明涉及每日一次控制輸送給予羥可待酮的方法、劑型和裝 置,以治療疼痛。

發明背景

羥可待酮是一種止痛劑,其主要治療作用為緩解疼痛。羥可待酮 能緩解中度到重度的疼痛,例如由手術、癌癥、創傷、膽絞痛、腎絞 痛、心肌梗死和燒傷引起的疼痛。在藥學和醫學領域中,缺少經口服 給予羥可待酮并以受控的速率在一段延長的時間內發揮超過其短半衰 期的止痛治療作用的藥學上可接受的劑型。

在 Pharmaceutical?Sciences,Remington,第17版,第 1099-1044頁(1985);和 The?Pharmacological?Basis?ofTherapeutics,Goodman?and?Rall,第8版,第485-518頁(1990) 中,可以獲知包括羥可待酮在內的阿片樣鎮痛物質的藥理學和醫學性 質。通常,經腸胃外給予羥可待酮所發揮的止痛作用能持續15分鐘, 而口服給予羥可待酮開始發揮作用稍慢,約30分鐘內產生鎮痛作用。 口服給予即釋的羥可待酮,其人血漿半衰期約為3.2小時。 Physicians′Desk?Reference,Thompson?Healthcare,第56版, 第2912-2918頁(2002)。

在本發明之前,羥可待酮均以常規形式給予,例如非速率控制、 劑量傾卸即釋片劑(dose-dumping?immediate?release?tablet), 或通過劑量傾卸膠囊(dose-dumping?capsule)給予,一般全天以多 的、重復給藥間隔給予。羥可待酮也能基于控釋基質系統Oxycontin每日給予兩次。然而,Oxycontin形式的給藥將持續致使施用后血中 羥可待酮的初始劑量升高,繼而血中羥可待酮的水平又下降。此外, 由于該每日兩次的給藥方案使得在24小時內兩次出現這一峰和谷。給 藥模式中濃度的差異與給予和沒有給予這些現有劑型的藥物有關,這 是一個主要的缺陷。包括劑量峰和谷的常規劑型及其給藥模式在 Pharmaceutical?Sciences,Remington,第18版,第1676-1686頁 (1990),Mack?Publishing?Co.; The?Pharmaceutical?and?ClinicalPharmacokinetics,第3版,第1-28頁(1984),Lea?and?Febreger, Philadelphia;以及均授予Zaffaroni的美國專利號3,598,122和 3,598,123,中有所述及。

Purdue?Pharma日前上市了一種羥可待酮緩釋口服劑型, Oxycontin,在美國專利號5,672,360中披露。盡管Oxycontin需要 每天服用兩次,但該專利公開了含有羥可待酮的“每日服用一次”的 “口服緩釋劑型”,稱在給藥后2到10小時內達到最大血藥濃度,這 是給藥后24小時的血藥濃度的2倍以上。然而,這一血藥濃度曲線只 表現出延遲了的一級輸送速率,與即釋劑型相似,當羥可待酮從劑型 中釋放的速率減小時,其具有一個上升至單峰的濃度繼而濃度又從該 峰穩定地下降。

該血藥濃度曲線仍存在的缺點是它全天持續提供了一個顯著的止 痛治療峰和谷。和即釋劑型一樣,這一峰濃度比治療所需的濃度要高, 之后的谷濃度對患者來說又低于治療有效濃度。這一曲線依舊導致與 即釋劑型相同的副作用。也就是說,在24小時給藥方案期間內,給藥 后的峰濃度可鎮靜,而濃度低于有效水平時則出現臨界點疼痛。 Physicians′Desk?Reference,Thompson?Healthcare,第56版,第 2912-2918頁(2002)。

其它涉及Oxycontin的專利包括美國專利號4,861,598; 4,970,075;5,226,331;5,508,042;5,549,912;和5,656,295。 這些專利公開了類似的用于超過12小時給藥的緩釋劑型,但沒有披露 每日一次的給藥。

本領域也有很多關于藥物制劑控釋劑型的記載。盡管已知多種用 于輸送顯示短半衰期的特定藥物的緩釋劑型,但是由于溶解度、代謝 過程、吸收及其它物理、化學和生理學參數對藥物和給藥方式來說都 是唯一的,因此不是每種藥物都可以從這些劑型中適宜地被輸送。

雖然已知多種輸送短半衰期特定藥物的緩釋劑型,但是由于溶解 度、代謝過程、吸收及其它物理、化學和生理學參數對藥物和給藥方 式來說都是唯一的,因此不是每種藥物都可以從這些劑型中適宜地被 輸送。

此外,羥可待酮的副作用,例如鎮靜、耐受、便秘,是隨高血藥 濃度水平而出現的,這限制了其給予每日一次即釋劑的能力。

美國專利號5,633,011;5,190,765;5,252,338;5,620,705; 4,931,285;5,006,346;5,024,842;和5,160,743描述了將藥物組 合物以漿液、懸浮液或溶液的形式通過膨脹層的作用從小出口孔中輸 送的裝置。一般的裝置包括膨脹推動層和被半透膜包裹的藥物層。在 特定的實例中,藥物層帶有一個子層,將藥物組合物釋放到應用環境 中或形成一個與半透膜連接的韌化(annealed)包衣。

美國專利號4,892,778,4,915,949和4,940,465描述了在干燥 狀態中藥物組合物通過膨脹層的作用從大出口孔中輸送的裝置。這些 參考文獻描述了將有益的制劑輸送到應用環境中的分液器,其包括一 個含有膨脹材料層的半透壁,該膨脹材料層將干燥藥物層推到由壁形 成的隔室外。裝置中出口孔的直徑與由壁形成的隔室內徑基本相同。

盡管在干燥狀態中將藥物組合物輸送到應用環境中的劑型,可以 在一段延長的時間內提供藥物的適當釋放,但藥物層暴露在應用環境 中可以使藥物呈興奮依賴性釋放,而這在某些情況下是很難控制的。 因此,將藥物以漿液或懸浮液的形式釋放是有利的,這可以根據本發 明通過控制劑型中推動層的膨脹速度和出口孔的大小來計量。

仍需要有效給藥的方法、劑型及裝置,這將使上述化合物在一段 延長的時間內控制釋放,以減少患者在任何特定時間接受的活性成分 的用量,并且增加給藥的時間間隔,優選得到每日一次的給藥方案。

???????????????????? 發明概述

本發明預想不到地提供了在24小時內持續治療疼痛的包含羥可待 酮的劑型及包含羥可待酮的治療組合物。

本發明涉及為提供能夠使用常規片狀劑型在24小時內發揮羥可待 酮有效治療效果而設計的新穎的釋放速率曲線,所述劑型任選但優選 具有用于最初緩解疼痛的藥物外包衣。該劑型使用即釋藥物外包衣輸 送藥物繼而持續控制輸送藥物直至片芯停止釋放藥物,因此在給藥后 能釋放羥可待酮約24小時。本發明劑型的特征是T70在約10到20小 時出現,優選15到18小時,更優選約17小時。本發明劑型的另一特 征是在給藥后大于6小時出現Cmax,優選大于12小時,最優選15小時, 并且少于兩倍C24,以在24小時內形成平坦的血藥濃度曲線。該曲線值 得注意的地方在于即使在具有即釋包衣的藥物中,且其血藥濃度隨之 升高,最大血藥濃度直到給藥后至少約6小時才出現,優選大于12小 時,最優選給藥后15小時后出現。這一新穎的曲線預想不到地提供了 有效的治療而卻保持足夠低的血漿藥物水平以降低高血藥濃度水平帶 來的副作用。這一獨特的輸送曲線也提供了24小時的有效治療而卻沒 有高血漿水平也沒有低于治療濃度的血藥水平。

本發明使用半透膜包裹雙層片芯,該片芯包含含有羥可待酮和賦 形劑的第一藥物層以及第二膨脹層,膨脹層指的是作為包含滲透性制 劑和無活性制劑的推動層。在片劑藥物層一端鉆一穿透膜的孔,以將 活性制劑釋放到環境中。

藥物外包衣在胃腸道(GI)的湍流水環境中迅速溶解。然后,水 以受控的速率吸入到膜內,這一速率由膜的性質和片芯組分的重量摩 爾滲透壓濃度決定。這引起推動層膨脹,藥物層發生水合而形成有粘 性的但可變形的物質。該推動層逆著藥物層膨脹,將其由小孔推出。 藥物層通過膜上的孔脫離體系,其速率與水吸入片芯的速率相同。片 劑的生物學惰性成分在胃腸道轉運中保持完整,與水不溶性片芯成分 一起作為片劑外殼被除去。

本發明設計為一種每日服用一次的劑型,該劑型對治療是有效的 且與目前每天多次給藥的即釋和緩釋劑型相比降低了副作用。

一方面,本發明包含了適于在一段延長的時間內以恒定的速率釋 放化合物羥可待酮的緩釋劑型。

另一方面,本發明包含了在受治者體內治療對給予羥可待酮敏感 的疾病的方法,其包括口服給予受治者適于在一段延長的時間內以恒 定速率釋放化合物的劑型。劑型優選通過口服每日服用一次。

再一方面,本發明包含了含有限定隔室的壁的劑型,所述壁具有 經加工形成的出口孔或在其中可形成的出口孔,并且至少有部分壁是 半透性的;膨脹層在隔室內遠離出口孔的位置,通過流體與壁的半透 部分連接;藥物層在隔室內臨近出口孔的位置,藥物層含有化合物羥 可待酮。

另一方面,本發明包含了治療對給予羥可待酮敏感的疾病的方 法,其包括給予20mg羥可待酮劑型以提供化合物的穩態血藥濃度在約 5ng/ml到10ng/ml之間,前提條件是在給予劑型后24小時內, [Cmax-Cmin]/Cmin的商值為2或更小。

現有技術沒有意識到羥可待酮能被制成如這里所請求保護的持續 釋放的劑型或治療組合物,在24小時內提供有效的鎮痛治療。現有技 術沒有意識到能夠制成含有osmogel例如聚環氧烷以及其它成分例如 osmagent的劑型和治療組合物,其降低了與副作用和臨界點疼痛有關 的峰和谷輸送給藥。

現有技術沒有預見到羥可待酮與聚環氧烷能制成制劑,因為控制 羥可待酮從聚環氧烷中釋放的機理是復雜的。比如,羥可待酮在聚環 氧烷中能被固定和捕獲。聚環氧烷也能在存在含水流體包括生物學流 體的情況下表現出令人意想不到的膨脹作用,因此改變了羥可待酮從 聚環氧烷中的釋放速率。此外,osmogel例如聚環氧烷,具有低于人 體體溫的玻璃化轉變溫度,這使得在這樣的環境中不能使用羥可待 酮。此外,羥可待酮和聚環氧烷的性質可通過羥可待酮在聚環氧烷中 的結晶度、羥可待酮在聚環氧烷中的爆發或延遲作用,以及羥可待酮 在聚環氧烷水凝膠中的溶解性來舉例說明,所有這些均證實了本發明 是非顯而易見的。

以上介紹表明了迫切需要一種劑型和治療組合物,來克服常規劑 型和控釋基質形式包括片劑、膠囊、酏劑和懸浮液的缺陷。這些常規 劑型及其產生的血藥濃度峰和谷不能在一段延長的時間內提供最佳的 劑量調節的藥物治療。通過現有技術輸送的羥可待酮每日分兩次或多 次給予,這使其自身不適于控制和持續治療。這一現有的給藥模式說 明了需要一種能在一段延長的時間內以速率控制劑量給予羥可待酮來 提供持續治療的劑型和治療組合物,以免除現有技術中的血藥濃度 峰、谷和多劑量給藥。本發明提供了一種相對易于口服給予羥可待酮 的給藥模式和方式。

附圖簡述

以下附圖并不限定本發明的范圍,用于說明本發明的不同實施方 案。

圖1說明了本發明的一個劑型實施方案,說明了給予受治者前的 劑型。

圖2說明了圖1劑型的展開截面,描述了含有位于內部的、藥學 上可接受的羥可待酮治療組合物的本發明劑型。

圖3說明了圖1的展開視圖,說明了內部包含羥可待酮組合物, 以及包含分離和接觸置換組合物的裝置的劑型,所述裝置用于從劑型 中推出羥可待酮藥物組合物。

圖4說明了本發明提供的劑型,其在劑型上還包括羥可待酮的即 釋外包衣。

圖5模擬了給予20mg單劑量的羥可待酮(帶有3mg羥可待酮外包 衣和17mg羥可待酮片芯),其24小時內的平均血藥濃度曲線。

圖6模擬了給予20mg單劑量羥可待酮(帶有3mg羥可待酮外包衣 和17mg羥可待酮片芯),其在穩態24小時內的平均血藥濃度曲線。

圖7說明了具有圖4所述一般特征的20mg羥可待酮劑型的平均釋 放速率曲線(釋放速率是時間的函數),該劑型帶有3mg羥可待酮外 包衣和17mg羥可待酮片芯。

圖8說明了具有圖4所述一般特征的代表性20mg羥可待酮劑型中 羥可待酮隨時間的累積釋放,該劑型帶有1mg羥可待酮外包衣和19mg 羥可待酮片芯。

圖9說明了具有圖4所述一般特征的20mg劑型每小時釋放羥可待 酮的百分比的曲線(釋放速率是時間的函數),該劑型帶有1mg羥可 待酮外包衣和19mg羥可待酮片芯。

圖10說明了具有圖4所述一般特征的代表性80mg羥可待酮劑型 中羥可待酮隨時間的累積釋放,該劑型帶有4mg羥可待酮外包衣和 76mg羥可待酮片芯。

圖11說明了具有圖4所述一般特征的80mg劑型每小時釋放羥可 待酮的百分比的曲線(釋放速率是時間的函數),該劑型帶有4mg羥 可待酮外包衣和76mg羥可待酮片芯。

在附圖和說明書中,相關圖的相同部分用相同的數字定義。說明 書和附圖描述中先出現的術語以及其實施方案,將在其它公開的部分 給予進一步的說明。

???????????????????? 發明詳述

參考在此提供的以下定義、附圖和有示例性的公開內容可更加充 分地理解本發明。

定義

“劑型”指的是含有活性藥劑例如羥可待酮或其藥學上可接受的 酸加成鹽的藥物組合物或裝置,該組合物或裝置任選包含非活性成 分,即,藥學上可接受的賦形劑如懸浮劑、表面活性劑、崩解劑、粘 合劑、稀釋劑、潤滑劑、穩定劑、抗氧化劑、滲透劑、色料、增塑劑、 包衣等,它們可用于制備和輸送活性藥劑。

“活性劑”、“藥物”或“化合物”指的是具有羥可待酮或其藥 學上可接受的酸加成鹽的特性的藥劑、藥物或化合物。

“藥學上可接受的酸加成鹽”或“藥學上可接受的鹽”,它們在 此可以互換使用,指的是那些其中陰離子對鹽的毒性或藥理學活性沒 有明顯貢獻的鹽,同樣的,它們是羥可待酮化合物堿的藥理學等效物。 用于成鹽的藥學上可接受酸的實例包括但并不限于鹽酸、氫溴酸、氫 碘酸、檸檬酸、乙酸、苯甲酸、扁桃酸、磷酸、硝酸、粘酸、羥乙磺 酸、棕櫚酸及其它酸。

“緩釋”指的是在一段延長的時間內預先確定將活性制劑連續釋 放到環境中。

在此使用的表述“出口”、“出口孔”、“輸送孔”或“藥物輸 送孔”及其它類似表述,包括通道、狹縫、孔和鉆孔。該表述也包括 由物質或聚合物形成或可形成的孔,所述物質或聚合物從外壁侵蝕、 溶解或浸出而形成出口孔。

藥物“釋放速率”指的是每單位時間從劑型中釋放的藥量,例如 每小時釋放藥物的毫克數(mg/hr)。藥物劑型中藥物的釋放速率一般 由體外溶出速率測定,即在合適的條件下在適宜的流體中測定每單位 時間從劑型中釋放的藥量。此處描述的實施例中使用的溶出實驗是將 劑型置于金屬圈樣本固定器中,該固定器附著于37℃常溫水浴中的 USPTypeVII浴分度器中。將釋放率溶液的等分試樣注射到色譜系統中 以確定實驗時間間隔藥物的釋放量。

“釋放率測定”指的是一種測定化合物從劑型中的釋放速度的標 準化實驗,其使用USP?Type7間隔釋放儀測定。可以理解的是,實驗 中同級別的試劑可以根據一般公認的步驟被替換。

在此為了清楚和方便,我們使用慣例表達來表示零小時的給藥時 間(t=0)和給藥后以適宜時間單位表示的時間,例如t=30分鐘或t=2 小時等。

在此使用的,除非另有指明,在“給藥后”指定的時間得到的藥 物釋放率指的是,在體外進行適宜的溶出實驗后,在指定的時間得到 的藥物釋放率。在劑型中已釋放指定百分率藥物的時間以“Tx”值表 示,其中“x”是已經釋放的藥物百分率。例如,評價從劑型中釋放藥 物通常使用的參照測量值是劑型中已釋放70%的藥物的時間。該測量值 以劑型的“T70”表示。

“即釋劑型”指的是給藥后在短時間內基本完全釋放藥物的劑 型,即一般在幾分鐘到約1小時內釋放。

“緩釋劑型”指的是在許多小時內基本連續釋放藥物的劑型。根 據本發明所述的緩釋劑型在至少約10到20小時內出現T70值,優選15 到18小時,更優選約17小時或更長。該劑型在至少約10小時內連續 釋放藥物,優選12小時或更長,更優選16-20小時或更長。

根據本發明所述的劑型在一段延長的緩釋期間內表現出恒定的羥 可待酮釋放速率。

“恒定釋放速率”指的是片芯平均每小時的釋放速率,其從在USP Type?7間隔釋放儀中測定的先前或之后的平均每小時的釋放速率在不 高于約30%優選不高于約20%且最優選不高于10%內呈正性或負性變 化,累積釋放在約25%到約75%之間。

“延長的時間”指的是持續至少約4小時的時間,優選6-8小時 或更長,更優選10小時或更長。例如,此處記載的示例性滲透劑型一 般在給藥后約2到約6小時開始以恒定的釋放速率釋放羥可待酮,該 恒即釋放,如上所述,能持續一段延長的時間,從劑型中釋放約25% 到至少約75%優選至少約85%的藥物。其后盡管羥可待酮的釋放速率比 恒定的釋放速率稍慢,但其也能連續釋放更多個小時。

“C”指的是受治者血漿中的藥物濃度,通常以每單位體積的質量 來表示,一般的是納克每毫升。為方便起見,在此該濃度可以指“血 藥濃度”或“血漿濃度”,其包含在任何適宜的體液或組織中測到的 藥物濃度。給藥后任意時間的血藥濃度以C時間表示,如C9小時或C24小時等。

“穩態”指的是受治者血漿中的藥量在一段延長的時間內沒有顯 著變化的狀態。以恒定的給藥間隔連續給予恒定劑量和劑型后,藥物 的累積模式最終就可達到“穩態”,其血漿濃度峰和血漿濃度谷在每 一個給藥間隔內基本上相同。在此使用的穩態最大(峰)血藥濃度以 Cmax表示,最小(谷)血藥濃度以Cmin表示。給藥后達到穩態峰和谷血 藥濃度的時間分別以Tmax和Tmin表示。

本領域技術人員知道在不同受治者體內得到的血藥濃度是不同 的,原因是患者在許多參數方面的差異影響藥物的吸收、分布、代謝 和排泄。鑒于這個原因,除非另有指明,為了比較血藥濃度數據,分 析體外劑型的溶出和體內血藥濃度的關系,在此使用的是由受治者組 得到的平均值。

在此用羥可待酮的給藥劑量和給藥后獲得的羥可待酮血藥峰值間 的關系說明了本發明劑型和方法與現有技術劑型間的顯著差異。例 如,如以下更詳細的描述,通過計算平均Cmax數值(ng/ml)與劑量(mg) 數值的比值,即Cmax/劑量,得到了一個無單位的數值。所得比值的差 異說明給予本發明羥可待酮緩釋劑型后與給予羥可待酮常規即釋劑型 后相比,羥可待酮的血藥濃度峰值降低了。給予根據本發明所述的劑 型優選提供了穩態Cmax/劑量比值,該比值小于約30,更優選小于約25。

令人驚奇的發現是我們能夠制成緩釋的羥可待酮劑型,該劑型以 恒定的釋放速率在一段延長的時間內釋放羥可待酮,在約10到20小 時出現T70,優選15到18小時,更優選約17小時或更長。每天給予 一次這樣的劑型可以提供對治療有效的羥可待酮平均穩態血藥濃度。

此處描述的示例性的羥可待酮緩釋劑型,制備該劑型的方法以及 使用該劑型的方法涉及用于口服給藥的滲透劑型。然而除了此處描述 的滲透體系外,本領域還有許多已知的其它方法能實現藥物從口服劑 型的持續釋放。這些不同的方法包括例如擴散體系如儲存裝置和基質 裝置,溶出體系如膠囊的溶出體系(包括例如“微時間藥丸”(tiny?time pills))以及基質溶出體系,擴散/溶出的結合體系和離子交換樹脂 體系,如Remington′s?Pharmaceutical?Sciences,1990版,第 1682-1685頁所描述的。根據這些其它方法制備的羥可待酮劑型包含 在以下權利要求的范圍內,其程度為權利要求中陳述的藥物釋放特征 和/或羥可待酮血藥濃度的特征包括在字面上所述的或其等價物。

滲透劑型通常利用滲透壓產生推動力來將流體吸收到至少部分由 半透膜形成的隔室內,該半透膜允許流體自由擴散而藥物或滲透劑則 不能,如果存在的話。滲透系統的一個顯著優勢在于它的應用是非pH 依賴性的,因此可在整個延長的時間內以由滲透確定的速率連續釋 放,即使劑型通過胃腸道并遇到具有明顯不同pH值的不同微環境。在 Santus和Baker“Osmotic?drug?delivery:a?review?of?the?patent literature” Journal?of?Controlled?Release?35(1995)1-21中 可發現一篇這種劑型的綜述,在此將其全部并入作為參考。特別的是, 以下美國專利,屬于本申請的申請人ALZA公司,涉及滲透劑型,在此 將各個專利全部引入本發明作為參考。專利號為:3,845,770; 3,916,899;3,995,631;4,008,719;4,111,202;4,160,020; 4,327,725;4,519,801;4,578,075;4,681,583;5,019,397;和 5,156,850。

圖1是本發明緩釋滲透劑型的一個實施方案的透視圖。劑型10包 含環繞和包裹了內隔室(圖1中見不到)的壁20。如以下更詳細的描 述,內隔室含有包含羥可待酮或其藥學上可接受的酸加成鹽的組合 物。壁20提供了至少一個藥物輸送出口60來連接內隔室和應用的外 環境。因此,口服攝取劑型10后,流體就通過壁20被吸收,羥可待 酮也就從出口60釋放。盡管圖1中優選的幾何圖形實施方案說明了一 種標準兩面凸形的片劑,但該幾何圖形可以包含膠囊形狀的囊片和其 它口服、口腔或舌下劑型。

已經發現。本發明提供了改進的順應性和方便性,也就是降低了 與給與羥可待酮有關的副作用,提高了耐受性,增強了作用。還發現 了對給予本發明劑型有反應的其它適應癥。

圖2是圖1的剖面圖,它顯示了本發明的一個實施方案,其具有 包含一個單獨成分層(此處指的是藥物層30)的內隔室15,藥物層含 有羥可待酮藥物31,其與適于提供滲透活性梯度的選擇的賦形劑混 合,以使流體從外界經壁20進入,形成在吸入流體后可輸送的羥可待 酮制劑。如以下更詳細的描述,賦形劑可以包括適宜的懸浮劑、此處 也指藥物載體32,粘合劑33、潤滑劑34和滲透活性劑osmagent?35。 在應用時,口服攝入劑型10后,滲透活性梯度跨躍壁20,導致通過壁 20吸收胃液,由此在內隔室形成可輸送的羥可待酮制劑,即溶液或懸 浮液。可輸送的羥可待酮制劑隨流體不斷進入內隔室而經出口60釋 放。隨著藥物制劑的釋放,流體不斷被吸入,因此也就不斷釋放。在 這個方式中,羥可待酮以持續和連續的方式在一段延長的時間內釋 放。

圖3是圖1的剖面圖,它是另一個具有雙層結構的內隔室15的實 施方案。在這個實施方案中,內隔室15包含一個雙層壓制片芯,其具 有第一成分藥物層30和第二成分推動層40。藥物層30,參考圖1的 上述說明,含有與選擇的賦形劑混合的羥可待酮。

如以下更詳細的描述,第二成分推動層40包含滲透活性成分,但 不含有任何活性劑。推動層40的成分一般包含osmagent?42和一種或 多種具有相對大分子量的滲透聚合物41,當流體被吸入時,這些滲透聚 合物膨脹因此就不會通過藥物輸送孔60釋放。推動層40也可以包含 其它的賦形劑例如粘合劑43、潤滑劑44、抗氧化劑45和色素46。在 此第二成分層是指膨脹或推動層,因為,隨著流體的吸入,滲透聚合 物發生膨脹進而推動第一成分藥物層的可輸送藥物制劑,從而促進藥 物制劑從劑型中釋放。

在應用時,口服攝入如圖3所示的劑型10后,超過壁20的滲透 活性梯度使得胃液通過壁20被吸入,因此使藥物層30形成可輸送的 劑型,同時膨脹推動層40中的滲透聚合物。隨著流體不斷進入內隔室 15,且推動層40也不斷膨脹,可輸送藥物層30通過出口60釋放。隨 著藥物層30的釋放,流體不斷被吸入,推動層不斷膨脹,因此促使藥 物不斷釋放。在這種方式中,羥可待酮以持續和連續的方式延長釋放 一段時間。

藥物層30,參照圖2和3的描述,包含與選擇的賦形劑混合的羥 可待酮。推動層40,參照圖3的描述,包含滲透活性成分,但不含任 何活性劑。

藥物層30包含由藥學有效量的羥可待酮藥物31或其藥學上可接 受的鹽,和載體32形成的組合物。藥物羥可待酮由具有鎮痛治療作用 的4,5-環氧-14-羥基-3-甲氧基17-甲基嗎啡喃-6-酮組成。羥可待酮 是本領域已知的物質。 The?Merck?Index,第11版,第1100頁(1990)。 羥可待酮的鹽選自:羥可待酮硫酸鹽、羥可待酮鹽酸鹽、羥可待酮三 氟乙酸鹽、羥可待酮縮氨基硫脲鹽酸鹽、羥可待酮五氟丙酸鹽、羥可 待酮對-硝基苯腙(phenylhydrozone)、羥可待酮鄰-甲基喔星(o- methyloxine)、羥可待酮縮氨基硫脲、羥可待酮縮氨基脲、羥可待酮 苯腙(phenylhydroazone)、羥可待酮腙、羥可待酮氫溴酸鹽、羥可待 酮粘酸鹽、羥可待酮甲基溴化物、羥可待酮油酸鹽、羥可待酮n-氧化 物、羥可待酮乙酸鹽、羥可待酮磷酸氫二鹽、羥可待酮磷酸二氫鹽、 羥可待酮無機鹽、羥可待酮有機鹽、羥可待酮乙酸鹽三水合物、羥可 待酮雙(七氟丁酸鹽)、羥可待酮雙(甲基氨基甲酸鹽)、羥可待酮 (雙五氟丙酸鹽)、羥可待酮雙(吡啶-3-羧酸鹽)、羥可待酮雙(三 氟乙酸鹽)、羥可待酮酒石酸氫鹽、羥可待酮氯水合物和羥可待酮硫 酸鹽五水合物。

在任一制備中,劑型和治療組合物均含有1到640mg的羥可待酮 藥物31或羥可待酮藥物31的藥學上可接受的鹽。本發明的劑型優選 包含20mg到160mg的羥可待酮藥物31。

載體32可以包含圖2和圖3水平破折號表示的親水性聚合物。親 水性聚合物給藥物組合物提供了親水性聚合物顆粒,這有助于活性劑 的控制輸送。這些聚合物有代表性的例子有數均分子量為100,000到 750,000的聚(環氧烷),包括聚(環氧乙烷)、聚(甲醛)、聚(環 氧丁烷)和聚(環氧己烷);數均分子量數為40,000到400,000的 聚(羧甲基纖維素),代表性的有聚(堿性羧甲基纖維素)、聚(羧 甲基纖維素鈉)、聚(羧甲基纖維素鉀)和聚(羧甲基纖維素鋰)。 藥物組合物可以包含數均分子量為9,200到125,000的羥丙基烷基 纖維素,以增強劑型的輸送性,代表性的有羥丙基乙基纖維素、羥丙 基甲基纖維素、羥丙基丁基纖維素和羥丙基戊基纖維素;以及數均分 子量為7,000到75,000的聚(乙烯吡咯烷酮),以增強劑型的流動 性。這些聚合物中優選的是數均分子量為100,000到300,000的聚 (環氧乙烷)。特別優選在胃環境中能被侵蝕的載體,即生物可侵蝕 性載體。

可與藥物層30結合的其它載體包括具有足夠滲透活性的糖類物 質,可以單獨使用或與其它osmagents結合使用。這樣的糖類物質包 含單糖、二糖和多糖。代表性的例子包括有麥芽糖糊精(即由玉米淀 粉水解生成的葡萄糖聚合物)和糖包括乳糖、葡萄糖、棉子糖、蔗糖、 甘露糖醇、山梨糖醇等。優選的麥芽糖糊精是那些葡萄糖當量(DE) 為20或更小的物質,優選的DE范圍為約4到約20,通常為9-20。已 發現DE為9-12的麥芽糖糊精最有用。

上述記載的糖類物質,優選麥芽糖糊精,可以用在不加osmagent 的藥物層30中,以獲得羥可待酮從劑型中所期望的釋放,同時在一段 延長的時間且高速24個小時內提供有效的治療,其中應用每日一次的 劑量。

藥物層30還可以包含圖2和圖3中垂直破折號表示的治療上可接 受的乙烯聚合物粘合劑33。乙烯聚合物包含平均分子量為5,000到 350,000的物質,有代表性的物質選自聚-n-乙烯酰胺、聚-n-乙烯乙 酰胺、聚(乙烯吡咯烷酮)(也稱作聚-n-乙烯吡咯烷酮)、聚-n-乙 烯己內酯、聚-n-乙烯-5-甲基-2-吡咯烷酮,和聚-n-乙烯吡咯烷酮與 選自乙酸乙烯酯、乙烯醇、氯乙烯、氟乙烯、丁酸乙烯酯、月桂酸乙 烯酯和硬脂酸乙烯酯形成的共聚物。劑型10和治療組合物含有0.01 到25mg的粘合劑或作為粘合劑的乙烯聚合物。其它有代表性的粘合劑 包括阿拉伯膠、淀粉和明膠。

劑型30還可以含有圖2和圖3波浪線表示的潤滑劑34。在制備時 使用潤滑劑可以避免粘到模壁或鉆孔面上。一般的潤滑劑包括硬脂酸 鎂、硬脂酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈣、油酸鎂、油酸、油酸鉀、辛酸、 硬脂酰富馬酸鈉和棕櫚酸鎂。治療組合物中潤滑劑的量為0.01到 10mg。

藥物層30一般是由作為一層的載體和藥物以及與之相連的作為另 一層的推動組合物壓制形成的干燥組合物。

藥物層30是由包含羥可待酮和載體的混合物形成的,當其在使用 環境中與生物學流體接觸時就提供化合物的漿液、溶液或懸浮液,其 可以通過推動層的作用來分配。根據本發明的模式和方法,藥物層由 顆粒形成,所述顆粒通過研磨形成藥物的大小以及用于形成藥物層的 伴隨聚合物的大小,一般是形成含有化合物的片芯。生成顆粒的方法 包括制粒、噴霧干燥、過篩、凍干、粉碎、研磨、噴射研磨、微粉化 和剁碎以制成預期的微米大小顆粒。此過程可以通過減小粒徑的裝置 來進行,例如微粉碎機、流體能碾磨機、碾磨機、滾筒粉碎機、錘式 粉碎機、擦碎機、滾碾機、球磨機、振動球磨機、擠壓粉碎機、離心 粉碎機、粗粒粉碎機和細碎機。顆粒大小可以通過篩選來確定,其包 格篩、平板篩、振動篩、旋轉篩、搖動篩、振蕩篩和往復式篩。 Pharmaceutical?Sciences,Remington,第17版,第1585-1594頁 (1985); Chemical?Engineers?Handbook,Perry,第6版,第21-13 到21-19頁(1984); Journal?of?Pharmaceutical?Sciences,Parrot, 61卷,第6期,第813-829頁(1974);和 Chemical?Engineer,Hixon, 第94-103頁(1990)公開了制備藥物和載體顆粒的方法和設備。

藥物層30還可以包含表面活性劑和崩解劑。表面活性劑的例子是 那些HLB值在約10-25之間的物質,例如聚乙二醇400單硬脂酸酯、 聚氧乙烯-4-脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯-20-脫水山梨糖醇單 油酸酯、聚氧乙烯-20-脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯-20-單月 桂酸酯、聚氧乙烯-40-硬脂酸酯、油酸鈉等。崩解劑可以選自淀粉、 粘土、纖維素、藻膠和樹膠以及交聯的淀粉、纖維素和聚合物。代表 性的崩解劑包括玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、croscarmelose、聚乙烯聚吡 咯烷酮、羥基乙酸淀粉鈉、Veegum?HV、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、 羧甲基纖維素、藻酸、瓜耳膠等。

藥物層中提供的活性劑的量可以是每劑型0.1mg到640mg,優選 每劑型10mg到80mg,更優選20mg到80mg,這取決于給藥期間即連續 給予劑型之間的時間中必須保持的所需劑量水平。更一般的是,劑型 中裝載的化合物能夠提供給受治者每天10mg到160mg的化合物劑量, 更常見的為20mg到80mg每天。一般來說,如果每天需求的藥物總劑 量高于160mg,那么可以在相同的時間給予多個單位的劑型來提供所需 的藥量。

作為在此記載的能減輕疼痛的有代表性的化合物,即釋羥可待 酮,一般初始給藥量為約10mg,每天給予兩或三次。已確定的有效劑 量范圍通常為10mg/天-320mg/天。對初始劑量的可耐受性觀察和額外 臨床效果的需求通常使得劑量要增加5mg/天到80mg/天。

在觀察的同時,受治者的血藥濃度可以通過測定可耐受性和臨床 效果以及血藥濃度間相互關系的臨床試驗來確定。化合物血漿濃度可 以在0.1ng/ml到100ng/ml(納克每毫升)的范圍內,更一般是4ng/ml 到40ng/ml。

如圖3所述,推動層40包含與第一成分藥物層30接觸排列的置 換組合物。推動層40包含滲透聚合物41,它能吸收水或生物流體并膨 脹以推動藥物組合物穿過裝置的出口。在此具有適宜吸收性的聚合物 稱作滲透聚合物。滲透聚合物是可膨脹的親水性聚合物,其與水和含 水生物流體相互作用并高度膨脹或擴展,一般體積增加2-50倍。滲透 聚合物可以是非交聯或交聯的,但在優選的實施方案中至少要稍微交 聯以形成聚合物網,該聚合物網太大且纏結從而不會脫離劑型。因此, 在一個優選的實施方案中,可膨脹的化合物可在有效的使用期間得以 保留在劑型中。

推動層40包含20到375mg的滲透聚合物41,在圖3中以“V” 表示。層40中滲透聚合物41具有的分子量要比藥物層20中滲透聚合 物32的分子量高。

有代表性的流體吸收置換聚合物包含選自數均分子量為一百萬到 一千五百萬的聚(環氧烷),代表性的有聚(環氧乙烷)和數均分子 量為500,000到3,500,000的聚(堿性羧甲基纖維素),其中堿是鈉、 鉀或鋰。形成推動置換組合物的其它聚合物的例子包括包含形成水凝 膠的聚合物的滲透聚合物,例如Carbopol酸性羧基聚合物,與聚烯 丙基蔗糖交聯的丙烯酸聚合物,也就是已知的羧基聚亞甲基,以及分 子量為250,000到4,000,000的羧基乙烯聚合物;Cyanamer聚丙烯 酰胺;交聯的水可膨脹性茚馬來酸酐聚合物;分子量為80,000到 200,000的Good-rite聚丙烯酸;由濃縮的葡萄糖單元組成的Aqua- Keeps丙烯酸酯聚合物多糖,例如二酯交聯的polygluran等。能形成 水凝膠的代表性聚合物在現有技術中是已知的,如美國專利號 3,865,108,授予Harton;美國專利號4,002,173,授予Manning; 美國專利號4,207,893,授予Michaels;以及 Handbook?of?CommonPolymers,Scott和Roff,Chemical?Rubber?Co.,Cleveland,OH。

推動層40包含0到75mg,目前為5到75mg的滲透有效化合物, osmagent?42,圖3中以圓圈表示。滲透有效化合物也稱作osmagent 和滲透有效溶質。存在于劑型中藥物層和推動層中的Osmagent?42是 那些能表現出穿過壁20的滲透活性梯度的物質。適宜的osmagent選 自氯化鈉、氯化鉀、氯化鋰、硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、硫 酸鋰、磷酸氫二鉀、甘露醇、尿素、肌醇、琥珀酸鎂、酒石酸、棉子 糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨糖醇、無機鹽、有機鹽和糖類。

推動層40還可以含有治療上可接受的乙烯聚合物43,圖3中以三 角形表示。乙烯聚合物具有5,000到350,000粘度平均分子量,代表 性的物質選自聚-n-乙烯酰胺、聚-n-乙烯乙酰胺、聚(乙烯吡咯烷酮) (也稱作聚-n-乙烯吡咯烷酮)、聚-n-乙烯己內酯,聚-n-乙烯-5-甲 基-2-吡咯烷酮,和聚-n-乙烯吡咯烷酮與選自乙酸乙烯酯、乙烯醇、 氯乙烯、氟乙烯、丁酸乙烯酯、月桂酸乙烯酯和硬脂酸乙烯酯形成的 共聚物。推動層含有0.01到25mg的乙烯聚合物。

推動層40還可以包含0到5mg的無毒色素或染料46,圖3中以垂 直波浪線表示。色素35包括食品和藥品監督管理色素(FD?&?C),例如 FD?&?C1號蘭染料,FD?&?C4號紅染料,紅氧化鐵,黃氧化鐵,二氧 化鈦,碳黑和靛藍。

推動層40還可以包含潤滑劑44,圖3中以半圓表示。一般的潤滑 劑選自硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、硬酯酸鎂、硬酯酸、硬酯酸鈣、油酸鈉、 棕櫚酸鈣、月桂酸鈉、蓖麻油酸鈉和亞油酸鉀。潤滑劑的濃度為0.01 到10mg。

推動層40還可以包含抗氧劑45,圖3中以斜破折號表示,可抑制 含有膨脹制劑40成分的氧化。推動層40含有0.00到5mg的抗氧劑。 有代表性的抗氧劑選自抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基苯 甲醚、2和3叔丁基-4-羥基苯甲醚的混合物、丁化羥基甲苯、異抗壞 血酸鈉、二氫guaretic?acid、山梨酸鉀、硫酸氫鈉、偏硫酸氫鈉、 山梨酸、抗壞血酸鉀、維生素E、4-氯-2,6-雙叔丁基苯酚、α-生育 酚和棓酸丙酯。

圖4描述了本發明的優選實施方案,其含有圖3劑型中藥物31的 外包衣50。圖4的劑型10包含位于劑型10的壁20外表面上的外包衣 50。外包衣50是含有0.5到75mg羥可待酮31和0.5到257mg藥學上 可接受載體的治療組合物,其中載體選自烷基纖維素、羥烷基纖維素 和羥丙基烷基纖維素。外包衣的代表有甲基纖維素、羥乙基纖維素、 羥丁基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維 素和羥丙基丁基纖維素。由于外包衣50在胃腸液中溶解或溶出,同時 藥物羥可待酮31就隨之進入胃腸道來即時發揮羥可待酮的治療作用, 因此外包衣50提供了即時的治療。

適宜制備劑型成分的溶劑的例子包括含水或惰性有機溶劑,其不 會對系統中使用的物質產生不利的有害作用。廣義的溶劑選自含水溶 劑、醇、酮、酯、醚、脂肪烴、鹵化溶劑、脂環族、芳香族、雜環溶 劑及其混合物。一般的溶劑包括丙酮、雙丙酮醇、甲醇、乙醇、異丙 醇、丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、甲基異 丁酮、甲基丙酮、正-己烷、正-庚烷、乙二醇一乙醚、乙二醇乙酸一 乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、四氯化碳硝基乙烷、硝基丙 烷四氯乙烷、乙醚、異丙醚、環己烷、環辛烷、苯、甲苯、石腦油、 1,4-二噁烷、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、水、含有無機鹽例如氯化鈉、 氯化鈣等的含水溶劑。以及它們的混合物如丙酮和水、丙酮和甲醇、 丙酮和乙醇、二氯甲烷和甲醇、二氯乙烷和甲醇的混合物。

壁20形成了外部流體例如水和生物流體的可滲透通道,它對羥可 待酮、osmagent、滲透聚合物等基本上沒有滲透性。照此,它是半透 性的。用于形成壁的選擇性半透組合物基本上是不可侵蝕的,在使用 劑型期間,它們在生物流體中基本上是不溶的。

形成壁20的代表性聚合物包含半透性均聚物、半透性共聚物等。 這樣的物質包含纖維素酯、纖維素醚以及纖維素酯-醚。纖維性聚合物 中脫水葡萄糖結構單元的取代度(DS)在大于0到3的范圍內,包括0 和3。取代度(DS)是指脫水葡萄糖結構單元最初所含的羥基平均數, 它們被取代基取代或變為另一個基團。脫水葡萄糖結構單元能夠部分 或全部被例如酰基、烷酰基、鏈烯基、芳酰基、烷基、烷氧基、鹵素、 羰烷基、烷基氨基甲酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基氨基磺酸 酯、半透性聚合物形成性基團等取代,其中有機部分含有1到12個碳 原子,優選1到8個碳原子。

半透性組合物一般選自纖維素酰化產物、纖維素二酰化產物、纖 維素三酰化產物、乙酸纖維素酯、二乙酸纖維素酯、三乙酸纖維素酯、 單、二和三纖維素烷基酯(alkanylates)、單、二和三鏈烯基酯 (alkenylates)、單、二和三芳酰基酯等。聚合物的例子包括DS為 1.8到2.3以及乙酰基含量為32到39.9%的乙酸纖維素酯;DS為1到 2以及乙酰基含量為21到35%的二乙酸纖維素酯;DS為2到3以及乙 酰基含量為34到44.8%的三乙酸纖維素酯;等。更具體的纖維素聚合 物包括DS為1.8且丙酰基含量為38.5%的丙酸纖維素酯;乙酰基含量 為1.5到7%且乙酰基含量為39到42%的乙酸丙酸纖維素酯;乙酰基含 量為2.5到3%、平均丙酰基含量為39.2到45%以及羥基含量為2.8到 5.4%的乙酸丙酸纖維素酯;DS為1.8、乙酰基含量為13到15%以及丁 酰基含量為34到39%的乙酸丁酸纖維素酯;乙酰基含量為2到29%、 丁酰基含量為17到53%以及羥基含量為0.5到4.7%的乙酸丁酸纖維素 酯;DS為2.6到3的三酰基纖維素酯,例如三戊酸纖維素酯、trilamate 纖維素酯、三棕櫚酸纖維素酯、三辛酸纖維素酯和三丙酸纖維素酯; DS為2.2到2.6的纖維素二酯,例如二琥珀酸纖維素酯、二棕櫚酸纖 維素酯、二辛酸纖維素酯、二辛酸纖維素酯等;以及混合纖維素酯, 例如乙酸戊酸纖維素酯、乙酸琥珀酸纖維素酯、丙酸琥珀酸纖維素酯、 乙酸辛酸纖維素酯、戊酸棕櫚酸纖維素酯、乙酸庚酸纖維素酯等。在 美國專利號4,077,407中可獲知半透性聚合物,它們能夠通過 Encyclopedia?of?Polymer?Science?and?Technology第3卷第325-354 頁(1964),Interscience?Publishers?Inc.,New?York,NY記載的 方法合成。

形成外壁20的其它半滲透聚合物包括纖維素乙醛二甲基乙酸酯、 乙酸纖維素氨基甲酸乙酯、乙酸纖維素氨基甲酸甲酯、纖維素二甲基 氨基乙酸酯、半滲透性聚酰胺、半滲透性聚氨基甲酸酯、半滲透性磺 化聚苯乙烯、由陰離子和陽離子共沉淀形成的交聯選擇性半滲透聚合 物,如美國專利號3,173,876;3,276,586;3,541,005;3,541,006 和3,546,142所公開的;半滲透聚合物,如Loeb,等人在美國專利號 3,133,132中所公開的;半滲透聚苯乙烯衍生物;半滲透聚(苯乙烯 磺酸鈉);半滲透聚(乙烯基芐基三甲基氯化銨)和流體滲透率為10-5到10-2(cc.mil/cm?hr.atm)的半滲透聚合物,以每大氣壓穿過半 滲透壁流體靜力學或滲透壓的差異表示。美國專利號3,845,770; 3,916,899和4,160,020,以及 Handbook?of?Common?Polymers,Scott 和Roff(1971)CRC?Press,Cleveland,OH中記載了本領域已知的 聚合物。

壁20也可以包含流量調節劑。流量調節劑是一種有助于調節通過 壁20的流體滲透率或流量而添加的化合物。流量調節劑可以是流量增 加劑或流量降低劑。增加或降低流體流量的試劑是可以預先選擇的。 顯著增加流體(例如水)滲透率的試劑通常基本上是親水性的,而那 些顯著降低流體(例如水)滲透率的試劑則基本上是疏水性的。壁中 加入調節劑的量一般是0.01%到20%重量或更多。流量調節劑可以包括 多元醇、聚亞烷基乙二醇類、聚亞烷基二醇、亞烷基二醇聚酯等。一 般的流量增加劑包括聚乙二醇300、400、600、1500、4000、6000等; 低分子量二醇例如聚丙二醇、聚丁二醇和聚戊二醇;聚亞烷基二醇如 聚(1,3-丙二醇)、聚(1,4-丁二醇)、聚(1,6-己二醇)等;脂肪 族二醇如1,3-丁二醇、1,4-戊二醇、1,4-己二醇等;亞烷基三醇如甘 油、1,2,3-丁三醇、1,2,4-己三醇、1,3,6-己三醇等;酯例如乙二醇 二丙酸酯、乙二醇丁酸酯、丁二醇二丙酸酯、乙酸甘油酯等。目前優 選的流量增加劑包括已知為plurorics(BASF)的丙二醇聚氧化烯雙官 能團共聚物的基團。代表性的流量降低劑包括被烷基或烷氧基,或烷 基和烷氧基同時取代的鄰苯二甲酸酯,例如鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯 二甲酸二甲氧基乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯和[二(2-乙基己基)鄰苯二 甲酸酯]、鄰苯二甲酸芳基酯如鄰苯二甲酸三苯基酯和鄰苯二甲酸丁基 芐基酯;聚乙酸乙烯酯、檸檬酸三乙酯、丙烯酸樹脂;不溶性鹽如硫 酸鈣、硫酸鋇、磷酸鈣等;不溶性氧化物如二氧化鈦;粉末、顆粒及 類似形式的聚合物如聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯和聚砜; 酯類如以長鏈烷基酯化的檸檬酸酯;惰性和基本上水不滲透的填充 劑;與形成壁的基于纖維素的材料相容的樹脂,等。

半滲透壁材料中可以包含其它的材料,用來提供彈性和延展性, 使壁20不易破碎且具有撕裂強度。適宜的材料包括鄰苯二甲酸酯增塑 劑如鄰苯二甲酸二芐酯、鄰苯二甲酸二己酯、鄰苯二甲酸丁基辛基酯、 六到十一個碳原子的直鏈鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸二異壬基酯、鄰 苯二甲酸二異癸酯等。增塑劑包括非鄰苯二甲酸酯如三醋精、壬二酸 二辛酯、環氧化樹脂酸酯、偏苯三酸三異辛酯、偏苯三酸三異壬酯、 蔗糖異丁酸乙酸酯、環氧化大豆油等。加入壁中的增塑劑的量為約 0.01%到20%重量或更高。

使用鍋包衣可以方便地提供最終的劑型,除了出口孔以外。在鍋 包衣系統中,形成壁20的組合物通過將合適的壁組合物連續噴霧而沉 淀在壓制的單層或雙層片芯上,并伴隨著旋轉鍋翻轉,其中片芯對于 單層片芯而言包括藥物層或者對于雙層片芯而言包括藥物層與推動 層。使用鍋包衣機是因為它在市場上可購買得到。也可以用其它的方 法包裹壓制片芯。一旦包衣,便立即將壁置于強迫通風的烤箱或溫度 和濕度可控烤箱中干燥,以獲得不含制備中使用的溶劑的劑型。干燥 條件一般按照可用的裝置、周圍環境條件、溶劑、包衣、包衣厚度等 條件來常規選擇。

也可以使用其它的包衣方法。例如,可使用空氣懸浮法這一種方 法來形成壁或劑型中的壁。該方法包括懸浮并翻轉空氣流中的壓制單 層或雙層片芯以及形成半滲透壁的組合物,直至壁包裹在片芯上。空 氣懸浮法很適合單獨形成劑型中的壁。美國專利號2,799,241; J.Am.Pharm.Assoc.,第48卷第451-459頁(1959)和ibid.,第49卷第 82-84頁(1960)中記載了空氣懸浮法。劑型也可以用Wurster空氣懸 浮包衣法進行包衣,例如以亞甲基二氯甲醇為形成壁的材料的共溶 劑。可以應用采用了共溶劑的Aeromatic空氣懸浮包衣法。

根據本發明所述的劑型可通過標準方法制備。例如劑型可以通過 濕法制粒來制備。在濕法制粒中,以有機溶劑如變性無水乙醇作為制 粒液混合藥物和載體。余下的成分可以溶解在部分制粒液中,例如上 述溶劑,將這后制備的溶液在攪拌器的不斷攪拌下緩慢加入到藥物混 合物中。加入制粒液直至形成濕混合物,然后將該濕物質混合物強迫 通過預先選定的篩子并置于烤箱盤中。混合物在強迫通風的烤箱中在 24℃到35℃下干燥18到24小時。然后將干燥顆粒過篩。下一步,在 藥物顆粒中加入硬酯酸鎂或其它適宜的潤滑劑,并將顆粒置于研磨罐 中,混合10分鐘。將組合物在例如Manesty或Korsch?LCT壓力機中 壓制成一層。對雙層片芯來說,先壓制含藥物的層,然后背對含藥物 的層壓制同樣制備的推動層組合物的濕混合物,如果有的話。中期的 加壓一般在約50-100牛頓力下進行。最后階段的加壓一般在3500牛 頓力或更大的力下進行,通常為3500-5000牛頓力。將單層或雙層片 芯加到干燥包衣壓力機中,例如Kilian干燥包衣壓力機,然后用上述 壁材料進行包衣。

在劑型的藥物層端鉆一個或多個出口孔,將被著色的(如Opadry 著色包衣)或透明(clear)(如Opadry?clear)的任選水溶性外包 衣包裹在劑型上以形成最終的劑型。

在另一種方法中,將藥物和包含藥物層的其它成分混合,壓成固 體層。該層具有與劑型中該層所占區域空間內部尺寸相應的尺寸,它 也具有與第二推動層相應的尺寸,如果存在的話,以便形成相連的排 列。藥物和其它成分也可以在溶劑中混合,通過常規方法例如球磨、 壓延、攪拌或軋制形成固體或半固體的形式,然后壓制成預先選定的 形狀。下一步,如果有的話,用相同的方法將滲透聚合物的組合物層 置于與藥物層相連的位置上。藥物制劑和滲透聚合物層的成層可以通 過常規的二層壓制法制備。然后壓制片芯可用上述半滲透壁材料進行 包衣。

另一種可使用的制備方法包含在流化床制粒機中混合每一層中的 粉末狀成分。當粉末狀成分在制粒機中干燥混合后,將制粒液如聚(乙 烯吡咯烷酮)的水溶液噴到粉末上。然后將包衣粉末在制粒機中干燥。 該方法在加入制粒液時使所有存在的成分均成為顆粒。顆粒干燥后, 在混合器如V型混合器或裝載(tote)混合器中混入潤滑劑如硬酯酸 或硬酯酸鎂形成顆粒。然后用上述方法壓制顆粒。

每個劑型上都有出口60。出口60與壓制片芯一同從劑型中恒定釋 放藥物。出口可以在制備劑型時形成,或在應用的流體環境中劑型輸 送藥物時形成。

出口60可以包括由物質或聚合物形成或可形成的孔,物質或聚合 物從外壁中侵蝕、溶解或被浸取以形成出口孔。物質或聚合物可以包 括例如半滲透壁中的可侵蝕聚(乙醇酸)或聚(乳酸);凝膠狀單纖 維;可去水聚(乙烯醇);可浸取的化合物,如選自無機和有機鹽、 氧化物和糖類的流體可除去孔形成物(fluid?removable?pore- former)。

出口或大多數出口可以通過對選自山梨糖醇、乳糖、果糖、葡萄 糖、甘露糖、半乳糖、塔羅糖、氯化鈉、氯化鉀、檸檬酸鈉和甘露醇 的浸取來形成,以提供相同釋放尺寸的出口孔。

從劑型中釋放恒定劑量藥物的出口可以是任意形狀,例如圓形、 三角形、正方形、橢圓形等。

劑型可以被制成以間隔方式帶有一個或多個出口或帶有一個或多 個劑型表面的劑型。

可以對半滲透壁進行鉆孔,包括機械和激光鉆孔,來形成出口孔。 Theeuwes和Higuchi的美國專利號3,916,899以及Theeuwes等人的 美國專利號4,088,864記載了這樣的出口和形成此出口的裝置,在此 將每一篇文獻的全部內容引入本文作為參考。目前優選的是使用單出 口孔。

本發明的恒定釋放速率曲線提供了24小時的有效羥可待酮治療。 給藥后該劑型即釋藥物外包衣輸送給藥,繼而持續進行藥物控制輸送 給藥直至片芯不再釋放藥物,因此可釋放羥可待酮約24小時。

本發明釋放速率的特征在于約10到20小時出現的T70,優選15 到18小時,更優選約17小時。本發明劑型的另一特征為在給藥后大 于15小時出現Cmax,且少于兩倍C24以便在24小時內形成更平坦的血 藥濃度曲線。該曲線是令人矚目的,因為即便它有即釋包衣,其伴隨 出現的峰血藥濃度,最大血藥濃度,直至給藥后約15小時才出現。這 一新穎的曲線提供了有效的治療,同時卻能保持血藥濃度水平足夠低 以減少與高血藥濃度水平相關的副作用。這一給藥曲線也提供了24小 時的治療效力,其中沒有高血藥水平也沒有低治療的水平。

根據以上引用的從常規即釋劑型的經驗獲得的資料,本發明緩釋 劑型藥物層中羥可待酮的量為約10mg到高達100mg或更多,如果需要 的話。在目前優選的根據本發明的每日一次給藥劑型的單一藥物層實 施方案中,每單位劑型藥物層中含有劑量為20mg到80mg的羥可待酮。

有代表性的劑型具有大于14小時的T70值,在大于約22小時的時 間內連續釋放羥可待酮。給藥后約兩小時,各個不同的劑型在約22小 時或更長的延長時間內以恒定的速度持續從片芯釋放羥可待酮。優選 實施方案中的這種釋放出現在即釋包衣釋放藥物以后。

在根據本發明每日一次給藥劑型的雙層實施方案中,劑型具有約 15到18小時的T70值,優選約17小時,在至少約24小時的時間內連 續釋放羥可待酮。給藥后約2小時,羥可待酮以恒定的釋放速率在延 長的時間內釋放。在以恒定速率釋放一段延長的時間后,藥物能繼續 釋放更多個小時直到劑型耗盡。

本發明劑型能在一段連續的時間內持續釋放藥物,該連續的時間 包括以用此處描述的標準釋放速率實驗確定的恒定釋放速率釋放藥物 的一段延長的時間。當給予受治者本發明的劑型時,其在延長的時間 內為受治者體提供了比給予即釋劑型獲得的血藥濃度更加不易變化的 濃度。當以連續的每日一次給藥的方式給予本發明劑型時,本發明劑 型提供了治療有效的羥可待酮平均穩態血藥濃度,而在給予劑型后一 段時間出現了羥可待酮穩態峰濃度,與給予即釋羥可待酮劑型和現有 的緩釋劑型相比,其具有更低的羥可待酮穩態峰血藥濃度。

本發明包含一種治療疾病狀態和病癥的方法,該疾病狀態和病癥 對口服給予受治者羥可待酮緩釋劑型進行的治療敏感。該方法要與劑 型一起應用,此劑型適合在一段至少為約20小時的延長時間內,優選 22小時或更長,以約1%/小時到約6%/小時的恒定釋放速率釋放化合 物。

上述方法優選以每日口服給予受治者一次治療疼痛的羥可待酮劑 型來實施。其它的疾病狀態和病癥,如臨床診斷或顯示為疼痛的癥狀, 可以通過本發明羥可待酮劑型和方法進行治療。此外,其它的疾病狀 態和病癥,可以與疼痛相關或不相關,但要對給予羥可待酮進行的治 療敏感,也可以通過本發明劑型和方法進行治療。

制備本發明劑型的優選方法在以下實施例中給予一般性描述。除 非另有指明,所有的百分數均指重量百分比。

???????????????????? 本發明實施例的描述

以下實施例對本發明來說是說明性的,它們不應被認為是對本發 明范圍的任何限制,根據目前的說明書、附圖和附帶的權利要求,本 領域技術人員將能夠得出這些實施例和它們的其它等效方案。

???????????????????????? 實施例1

????????????羥可待酮鹽酸鹽雙凸型雙層20mg體系

作為滲透藥物輸送裝置的適合的、經設計和成型的劑型通過以下 方法進行制備:將1933克羥可待酮鹽酸鹽,USP,7803克平均分子量 為200,000的聚環氧乙烷,和200克平均分子量為40,000的聚乙烯吡 咯烷酮,K29-32,加入流化床制粒機的槽中。然后將500克相同的聚 乙烯吡咯烷酮溶解在4500克水中制成粘合液。通過噴霧2000克粘合 液經流化床制粒得到干燥的材料。下一步,將濕顆粒在制粒機中干燥 到具有可接受的水分含量,并過7目篩篩分。然后,將顆粒轉移到混 合器中,與作為抗氧化劑的2克丁基化羥基甲苯混合,并以25克硬脂 酸鎂潤滑。

下一步,按以下方法制備推動組合物:首先,制備粘合液,將15.6kg 平均分子量為40,000的聚乙烯吡咯烷酮K29-32溶在104.4kg水中。 然后,將24kg氯化鈉和1.2kg氧化鐵用Quadro?Comil?21目篩進行 篩分。然后,將過篩材料和88.44kg聚環氧乙烷(分子量大約為 2,000,000)加入流化床制粒機的槽中。將干燥材料流化并混合,同時 經3個噴嘴將46.2kg粘合液噴到粉末上。顆粒在流化床室中被干燥到 可接受的濕度。將該包衣顆粒通過帶有7目篩的Fluid?Air研磨機篩 分。將顆粒轉到裝載平底玻璃杯(tote?tumbler)中,與15g丁基化 羥基甲苯混合,并以294g硬脂酸鎂潤滑。

下一步,將羥可待酮鹽酸鹽藥物組合物和推動組合物壓制成雙層 片。首先,將113mg羥可待酮鹽酸鹽組合物加到模腔中預壓,然后, 加入103mg推動組合物壓成5/16″直徑的圓形,標準凹面,雙層排列 的片層。

用半滲透壁包裹該雙層排列的片層。形成壁的組合物含有99%的乙 酰基含量為39.8%的乙酸纖維素,和1%的包含粘度平均分子量為3.350 的聚乙二醇。將形成壁的組合物溶在丙酮∶水(95∶5重量∶重量)的 共溶劑中,形成5%的固體溶液。在鍋包衣機中將形成壁的組合物噴到 雙層排列片層上及其四周,直到每個片上帶有約39mg的膜。

下一步,用激光在半滲透壁上鉆一個40密耳(1mm)的出口通道, 以連接藥物層和劑型體系的外部。在45℃,45%濕度下,干燥48小時 以除去殘留的溶劑。鉆孔后,將滲透體系在45℃下干燥4小時以除去 多余的水分。

下一步,用即釋藥物外包衣包裹已鉆孔并被干燥的體系。藥物外 包衣是8%的固體水溶液,其含有157.5g羥可待酮鹽酸鹽,USP和850g 平均分子量為11,200的羥丙基甲基纖維素。將藥物外包衣溶液噴到干 燥的包衣片芯上,直到每個體系中平均凈包衣量為約8mg。

下一步,以彩色外包衣包裹藥物外包衣體系。彩色外包衣是Opadry 在水中的12%固體懸浮液。將彩色外包衣懸浮液噴到藥物外包衣體系 上,直到每個體系中平均凈包衣量為約8mg。

下一步,以透明包衣包裹彩色外包衣體系。透明包衣是Opadry在 水中的5%固態溶液。將透明包衣溶液噴到彩色包衣片芯上,直到每個 體系中平均凈包衣量為約3mg。

下一步,用約1克Carnuaba蠟包裹透明包衣體系,當它們在鍋包 衣機中旋轉時便將蠟分散在體系上。

由這種方法制備的劑型設計為能從外包衣中即釋輸送1mg的羥可 待酮鹽酸鹽USP,外包衣由15%的羥可待酮鹽酸鹽USP和85%的羥丙基 甲基纖維素組成,然后從片芯中控制輸送19mg羥可待酮鹽酸鹽USP, 片芯含有17.7%的羥可待酮鹽酸鹽USP,78.03%分子量為200,000的 聚環氧乙烷,4%分子量為40,000的聚乙烯吡咯烷酮,0.02%的丁基化 羥基甲苯和0.25%的硬脂酸鎂。推動組合物包含73.7%分子量為 7,000,000的聚環氧乙烷,20%的氯化鈉,5%平均分子量為40,000的 聚乙烯吡咯烷酮,1%的氧化鐵,0.05%的丁基化羥基甲苯和0.25%的硬 脂酸鎂。半滲透壁由99%乙酰基含量為39.8%的乙酸纖維素和1%的聚 乙二醇組成。該劑型含有一個通道,40密耳(1mm),位于藥物一側的 中心處。最終劑型含有一個彩色外包衣,一個透明外包衣和一個蠟包 衣,每小時的平均釋放速率為0.93mg羥可待酮鹽酸鹽USP(4.66%/小 時)

???????????????????? 實施例2

????????羥可待酮鹽酸鹽雙凸型雙層80mg體系

作為滲透藥物輸送裝置的適合的、經設計和成型的劑型通過以下 方法進行制備:將32.28kg羥可待酮鹽酸鹽,USP,63.73kg平均分子 量為200,000的聚環氧乙烷,加入流化床制粒機的槽中。然后將5.45kg 平均分子量為40,000的聚乙烯吡咯烷酮K29-32溶在40kg水中制成粘 合液。通過噴霧33.3kg粘合液經流化床制粒得到干燥的材料。下一步, 將濕顆粒在制粒機中干燥到具有可接受的水分含量,并過7目篩篩分。 然后將顆粒轉移到混合器中,與0.02kg作為抗氧化劑的丁基化羥基甲 苯混合,并以0.25kg硬脂酸鎂潤滑。

下一步,按以下方法制備推動組合物:首先,將15.6kg平均分子 量為40,000的聚乙烯吡咯烷酮K29-32溶在104.4kg水中制備粘合 液。然后,將24kg氯化鈉和1.2kg氧化鐵用Quadro?Comil?21目篩 進行篩分。將過篩材料和88.44kg聚環氧乙烷(分子量大約為 2,000,000)加入流化床制粒機的槽中。將干燥材料流化并混合,同時 經3個噴嘴將46.2kg粘合液噴到粉末上。顆粒在流化床室中被干燥到 可接受的濕度。將該包衣顆粒通過帶有7目篩的Fluid?Air研磨機篩 分。將顆粒轉到裝載平底玻璃杯中,與15g丁基化羥基甲苯混合,并 以294g硬脂酸鎂潤滑。

下一步,將羥可待酮鹽酸鹽藥物組合物和推動組合物壓制成雙層 片。首先,將250mg羥可待酮鹽酸鹽組合物加到模腔中預壓,然后, 加入192mg推動組合物壓成13/32″(1.03cm)直徑的圓形,標準凹面, 雙層排列的片層。

用半滲透壁包裹該雙層排列的片層。形成壁的組合物含有99%的乙 酰基含量為39.8%的乙酸纖維素,和1%的包含粘度平均分子量為3.350 的聚乙二醇。將形成壁的組合物溶在丙酮∶水(95∶5重量∶重量)的 混合溶劑中,形成5.5%的固體溶液。在鍋包衣機中將形成壁的組合物 噴到雙層排列片層上及其四周,直到每個片上帶有約40mg的膜。

下一步,用激光在半滲透壁上鉆一個40密耳(1mm)的出口通道, 以連接藥物層和劑型體系的外部。在45℃,45%濕度下,干燥48小時 以除去殘留的溶劑。鉆孔后,將滲透體系在45℃下干燥4小時以除去 多余的水分。

下一步,用即釋藥物的外包衣包裹已鉆孔并被干燥的體系。藥物 外包衣是含有1.08kg羥可待酮鹽酸鹽,USP和6.1kg平均粘度為3厘 泊的羥丙基甲基纖維素的13%固體水溶液。將藥物外包衣溶液噴到包衣 體系上,直到每個體系中平均凈包衣量為約31mg。

下一步,用彩色外包衣包裹藥物外包衣體系。彩色外包衣是Opadry 在水中的12%固體懸浮液。將彩色外包衣懸浮液噴到藥物外包衣體系 上,直到每個體系中平均凈包衣量為約36mg。

下一步,用透明包衣包裹彩色外包衣體系。透明包衣是Opadry在 水中的5%固態溶液。將透明包衣溶液噴到彩色包衣片芯上,直到每個 體系中平均凈包衣量為約7mg。

下一步,用約100ppm的Carnuaba蠟包裹透明包衣體系,當它們 在鍋包衣機中旋轉時便將蠟分散在體系上。

由這種方法制備的劑型設計為能從外包衣中即釋輸送4mg的羥可 待酮鹽酸鹽USP,外包衣由15%的羥可待酮鹽酸鹽USP和85%的羥丙基 甲基纖維素組成,然后從片芯中控制輸送76mg羥可待酮鹽酸鹽USP, 片芯含有32%的羥可待酮鹽酸鹽USP,63.73%分子量為200,000的聚 環氧乙烷,4%分子量為40,000的聚乙烯吡咯烷酮,0.02%的丁基化羥 基甲苯和0.25%的硬脂酸鎂。推動組合物包含73.7%分子量為 7,000,000的聚環氧乙烷,20%的氯化鈉,5%平均分子量為40,000的 聚乙烯吡咯烷酮,1%的氧化鐵,0.05%的丁基化羥基甲苯和0.25%的硬 脂酸鎂。半滲透壁由99%乙酰基含量為39.8%的乙酸纖維素和1%的聚 乙二醇組成。該劑型含有一個通道,40密耳(1mm),位于藥物一側的 中心處。最終劑型含有一個彩色外包衣,一個透明外包衣和一個蠟包 衣,每小時的平均釋放速率為4.42mg羥可待酮鹽酸鹽USP(5.52%/小 時)。

???????????????????? 實施例3

????????羥可待酮鹽酸鹽膠囊形片劑23.1mg體系

作為滲透藥物輸送裝置的適合的、經設計和成型的劑型通過以下 方法進行制備:將23.1g羥可待酮鹽酸鹽,166.5g分子量為200,000 的聚環氧乙烷,10.0g平均分子量為40,000的聚乙烯吡咯烷酮K29-32 加入Kitchenaid行星式混合槽中。然后將干燥材料混合30秒。

然后,在混合材料中緩慢加入80ml變性無水乙醇并持續混合約2 分鐘。下一步,將新制備的濕顆粒在室溫下干燥約18小時,過16目 篩。然后,將顆粒轉到適宜的容器中,先與1.0g硬脂酸再與0.5g硬 脂酸鎂混合并潤滑。

下一步,按以下方法制備推動組合物:首先,制備粘合液,將5.2kg 平均分子量為40,000的聚乙烯吡咯烷酮K29-32溶在34.8kg水中。

然后,將22,400g氯化鈉用Quadro?Comil?21目篩篩分。

下一步,將1120g氧化鐵過40目篩。然后,將所有的過篩材料, 82,540g藥學上可接受的平均分子量為7,000,000的聚環氧乙烷加入 Glatt流化床制粒機的槽中。槽附著在制粒機上,開始造粒過程進行制 粒。下一步,將干燥的粉末在空氣中懸浮并混合。然后,從3個噴嘴 將粘合液噴到粉末上。本方法中的制粒條件監控如下:700g/分鐘的總 溶液噴霧速率;入口溫度為45℃;以及加工的氣流為2000立方米/小 時。

當噴霧粘合液時,過濾袋每30秒鐘震動10秒以分開任何可能存 在的粉末沉積物。在溶液噴霧結束時,對43,080g包衣顆粒繼續進行 干燥。關閉機器,從制粒機中取出包衣顆粒。

將該包衣顆粒通過帶有7目篩的Fluid?Air研磨機篩分。將顆粒 轉到裝載平底玻璃杯中,與56g丁基化羥基甲苯混合,并以280g硬脂 酸潤滑。

下一步,將羥可待酮鹽酸鹽藥物組合物和推動組合物在Carver Tablet?Press中壓制成雙層片。首先,將164.3mg羥可待酮鹽酸鹽組 合物加到模腔中預壓,然后,加入109.5mg推動組合物在大約1/2公 噸的壓頭下壓成13/64″(0.516cm)直徑的縱向深凹的雙層排列片。

用底層包裹雙層排列片。形成壁的組合物包含70%平均分子量為 60,000的羥丙基纖維素和30%平均分子量為40,000的聚乙烯吡咯烷酮 K29-32。將形成壁的組合物溶于乙醇得到6%的固體溶液。在12″Vector HiCoater中將此形成壁的組合物噴到雙層片上及其四周。

用半滲透壁包裹該底層排列片。形成壁的組合物含有99%的乙酰基 含量為39.8%的乙酸纖維素,和1%包含粘度平均分子量為3.350的聚 乙二醇。將形成壁的組合物溶在丙酮∶水(95∶5重量∶重量)共溶劑 中,形成5%的固體溶液。在12″Vector?HiCoater中將形成壁的組合 物噴到該基礎包衣排列片上及其四周。

下一步,用機械鉆孔法在半滲透壁上鉆一個35密耳(0.889mm) 的出口通道,以連接藥物層和劑型體系的外部。在45℃,45%濕度下, 干燥66小時以除去殘留的溶劑。然后,將滲透體系在45℃下干燥4 小時以除去多余的水分。用這種方法制備的劑型提供了11.5%的羥可待 酮鹽酸鹽USP,82.78%分子量為200,000的聚環氧乙烷,4.97%分子量 為40,000的聚乙烯吡咯烷酮,0.5%的硬脂酸和0.25%的硬脂酸鎂。推 動組合物包含73.7%分子量為7,000,000的聚環氧乙烷,20%的氯化 鈉,5%平均分子量為40,000的聚乙烯吡咯烷酮K29-32,1%氧化鐵, 0.05%丁基化羥基甲苯和0.25%硬脂酸。半滲透壁含有99重量%乙酰基 含量為39.8%的乙酸纖維素,和1%包含粘度平均分子量為3.350的聚 乙二醇。該劑型含有一個通道,35密耳(0.889mm),其羥可待酮鹽 酸鹽的平均釋放速率為0.77mg/小時。

???????????????????? 實施例4

????????????羥可待酮鹽酸鹽23.1g雙層體系

作為滲透藥物輸送裝置的適合的、經設計和成型的劑型通過以下 方法進行制備:將23.1g羥可待酮鹽酸鹽,156.5g分子量為200,000 的聚環氧乙烷,10.0g平均分子量為40,000的聚乙烯吡咯烷酮,K29-32 和10.0g氯化鈉,加到Kitchenaid行星式混合器的槽中。接下來將干 燥材料混合30秒。然后,在混合材料中緩慢加入80ml變性無水乙醇 并持續混合約2分鐘。下一步,將新制備的濕顆粒在室溫下干燥約18 小時,過16目篩。然后,將顆粒轉到適宜的容器中,先與1.0g硬脂 酸再與0.5g硬脂酸鎂混合并潤滑。

下一步,按以下方法制備推動組合物:首先,制備粘合液,將3.4kg 平均分子量為11,200的羥丙基甲基纖維素溶在30.6kg水中。

將27,000g氯化鈉用Quadro?Comil?21目篩篩分。

下一步,將900g氧化鐵過40目篩。然后,將所有的過篩材料, 57,300g藥學上可接受的分子量為2,000,000的聚環氧乙烷和1,800g 平均分子量為11,200的羥丙基甲基纖維素加入Glatt流化床制粒機的 槽中。該槽附著在制粒機上,開始造粒過程進行制粒。下一步,將干 燥的粉末在空氣中懸浮并混合。然后,從3個噴嘴將粘合液噴到粉末 上。本方法中的制粒條件監控如下:700g/分鐘的總溶液噴霧速率;入 口溫度為45℃;以及本方法中的氣流為3000立方米/小時。

當噴霧粘合液時,過濾袋每分鐘震動10秒以分開任何可能存在的 粉末沉積物。在溶液噴霧結束時,對27,000g包衣顆粒繼續進行干燥。 關閉機器,從制粒機中取出包衣顆粒。

將該包衣顆粒通過帶有7目篩的Fluid?Air研磨機篩分。將顆粒 轉到裝載平底玻璃杯中,與72克丁基化羥基甲苯混合,并以225g硬 脂酸潤滑。

下一步,將羥可待酮鹽酸鹽藥物組合物和推動組合物在Carver Tablet?Press中壓制成雙層片。首先,將113mg羥可待酮鹽酸鹽組合 物加到模腔中預壓,然后,加入87mg推動組合物在大約1/2公噸的壓 頭下壓成5/16″(0.794cm)直徑的雙層排列片。

用半滲透壁包裹雙層排列片。形成壁的組合物含有99%的乙酰基含 量為39.8%的乙酸纖維素,和1%粘度平均分子量為3.350的聚乙二醇。 將形成壁的組合物溶在丙酮∶水(95∶5重量∶重量)共溶劑中,形成 5%的固體溶液。在12″Vector?HiCoater中將形成璧的組合物噴到該 雙層排列片上及其四周。

下一步,用機械鉆孔法在半滲透壁上鉆一個20密耳(0.508mm) 的出口通道,以連接藥物層和劑型體系的外部。在45℃,45%濕度下, 干燥48小時以除去殘留的溶劑。然后,將滲透體系在45℃下干燥4 小時以除去多余的水分。用這種方法制備的劑型提供了18.7%的羥可待 酮鹽酸鹽USP,75.55%分子量為200,000的聚環氧乙烷,4.96%分子量 為40,000的聚乙烯吡咯烷酮,0.5%的硬脂酸和0.25%的硬脂酸鎂。推 動組合物包含63.67%分子量為7,000,000的聚環氧乙烷,30%的氯化 鈉,5%平均分子量為11,200的羥丙基甲基纖維素,1%氧化鐵,0.08% 丁基化羥基甲苯和0.25%硬脂酸。半滲透壁含有99重量%乙酰基含量 為39.8%的乙酸纖維素,和1%含有粘度平均分子量為3.350的聚乙二 醇。該劑型包含一個通道,20密耳(0.508mm),其羥可待酮鹽酸鹽 的平均釋放速率為1.1mg/小時。

???????????????????? 實施例5

????????羥可待酮鹽酸鹽單層基礎滲透泵系統

該系統代表含有藥物的滲透片芯,它被帶有輸送孔的半透膜包 裹。當暴露在水中時,片芯以受控的速率通過片芯成分的滲透壓滲透 吸入水份,速率由膜的滲透性決定。由于內體積是恒定的,因此體系 輸送的飽和溶液與溶劑占有的體積是相等的。

下面說明了一個典型的體系制劑:

羥可待酮鹽酸鹽68mg單層基礎滲透系統

片芯:

羥可待酮鹽酸鹽18.9%

甘露醇,NF?73.1

聚乙烯吡咯烷酮,USP,Ph?Eur(K29-32)1.0%

交聯聚乙烯吡咯烷酮3.0%

HPMC,2910,USP,5?cps?3.0%

硬脂酸鎂,NF?1.0%

片芯總重378mg

半透膜

乙酸纖維素,NF,320?90%

聚乙二醇3350,NF,LEO?10%

溶劑:丙酮88%,水12%,包衣溶液含有5%固體

作為滲透藥物輸送裝置的適合的、經設計和成型的劑型通過以下 方法進行制備:將37.8g羥可待酮鹽酸鹽,146.2g甘露醇,2.0g平均 分子量為40,000的聚乙烯吡咯烷酮K29-32,和6.0g羥丙基甲基纖維 素(HPMC)2910加到Kitchenaid行星式混合器的槽中。

下一步,將干燥材料混合30秒。然后,在混合材料中緩慢加入70ml 變性無水乙醇并持續混合約1分鐘。下一步,將新制備的濕顆粒在室 溫下干燥約18小時,過12目篩。然后,將顆粒轉到適宜的容器中, 與6.0g交聯聚乙烯吡咯烷酮混合1分鐘。然后用2.0g硬脂酸鎂對顆 粒潤滑30秒。

在Carver?Tablet?Press中將羥可待酮鹽酸鹽藥物組合物壓成單 層片。首先,將378mg羥可待酮鹽酸鹽組合物加到模腔中,然后,在 大約Y?2a公噸的壓頭下壓成3/8″(0.375cm)直徑的單層排列片。

用半滲透壁包裹壓制排列片。形成壁的組合物含有90%乙酰基含量 為32.0%的乙酸纖維素,和10%包含粘度平均分子量為3.350的聚乙二 醇。將形成壁的組合物溶在丙酮∶水(88∶12重量∶重量)共溶劑中, 形成5%的固體溶液。在12″Vector?HiCoater中將形成壁的組合物噴 到該雙層排列片上及其四周。

下一步,用機械鉆孔法在半滲透壁上鉆兩個10密耳(0.25mm)的 出口通道(片劑一側各有一個),以連接藥物層和劑型體系的外部。 在45℃,45%濕度下,干燥48小時以除去殘留的溶劑。

然后,將滲透體系在45℃下干燥4小時以除去多余的水分。

???????????????????? 實施例6

????????????羥可待酮鹽酸鹽73.6mg雙層體系

作為滲透藥物輸送裝置的適合的、經設計和成型的劑型通過以下 方法進行制備:將73.6g羥可待酮鹽酸鹽,121.4g平均分子量為 200,000的高粘度聚環氧乙烷,和4g平均分子量為40,000的聚乙烯 吡咯烷酮,K29-32,加到Kitchenaid行星式混合器的槽中。接下來, 將干燥材料混合30秒。然后,在混合材料中緩慢加入70ml變性無水 乙醇并持續混合約3分鐘。下一步,將新制備的濕顆粒在室溫下干燥 約18小時,過12目篩。然后,將顆粒轉到適宜的容器中,并與1.0g 硬脂酸鎂混合并潤滑。

按以下方法制備推動組合物:首先,制備粘合液,將5.2kg平均 分子量為40,000的聚乙烯吡咯烷酮K29-32溶在34.8kg水中。

然后,將22,400g氯化鈉用Quadro?Comil?21目篩篩分。下一步, 將1120g氧化鐵過21目篩。然后,將所有的過篩材料,82,540g藥學 上可接受的分子量為7,000,000的聚環氧乙烷加到Glatt流化床制粒 機的槽中。該槽附著在制粒機上,開始造粒過程進行制粒。下一步, 將干燥的粉末在空氣中懸浮并混合。然后,從3個噴嘴將粘合液噴到 粉末上。本方法中的制粒條件監控如下:700g/分鐘的總溶液噴霧速 率;入口溫度為45℃;以及本方法的氣流為2000立方米/小時。

當噴霧粘合液時,過濾袋每30秒震動10秒以分開任何可能存在 的粉末沉積物。在溶液噴霧結束時,對43,080g包衣顆粒繼續進行干 燥。關閉機器,從制粒機中取出包衣顆粒。將該包衣顆粒通過帶有7 目篩的Fluid?Air研磨機篩分。顆粒轉到裝載平底玻璃杯中,與56g 丁基化羥基甲苯混合,并以280g硬脂酸潤滑。

將羥可待酮鹽酸鹽藥物組合物和推動組合物在Carver?Tablet Press中壓制成雙層片。首先,將194mg羥可待酮鹽酸鹽組合物加到 模腔中預壓,然后,加入149mg推動組合物在大約Y2a公噸的壓頭下 壓成3/8″(0.375cm)直徑的雙層排列片。

用底層包裹雙層排列片。形成壁的組合物含有70%平均分子量為 60,000的羥丙基纖維素和30%平均分子量為40,000的聚乙烯吡咯烷 酮,K29-32。將形成壁的組合物溶在乙醇中,形成6%的固體溶液。在 12″Vector?HiCoater中將形成壁的組合物噴到該雙層片上及其四 周。

用半透壁包裹基礎包衣排列片。形成壁的組合物包含99%的乙酰基 含量為39.8%的乙酸纖維素,和1%粘度平均分子量為3.350的聚乙二 醇。將形成壁的組合物溶在丙酮∶水(95∶5重量∶重量)共溶劑中,形 成5%的固體溶液。在12″Vector?HiCoater中將形成壁的組合物噴到 該雙層排列片上及其四周。

下一步,用機械鉆孔法在半滲透壁上鉆一個25密耳(0.64mm)的 出口通道,以連接藥物層和劑型體系的外部。在45℃,45%濕度下,干 燥48小時以除去殘留的溶劑。然后,將滲透體系在45℃下干燥4小時 以除去多余的水分。

用這種方法制備的劑型提供了36.8%的羥可待酮鹽酸鹽USP, 60.7%分子量為200,000的聚環氧乙烷,4.0%分子量為40,000的聚乙 烯吡咯烷酮和0.5%的硬脂酸鎂。推動組合物包含73.7%分子量為 7,000,000的聚環氧乙烷,20%的氯化鈉,5%平均分子量為40,000的 聚乙烯吡咯烷酮,1%氧化鐵,0.05%丁基化羥基甲苯和0.25%硬脂酸。 半滲透壁含有99重量%乙酰基含量為39.8%的乙酸纖維素,和1%粘度 平均分子量為3.350的聚乙二醇。

該劑型包含一個通道,25密耳(0.64mm),其羥可待酮鹽酸鹽的 平均釋放速率為5mg/小時。

???????????????????????? 實施例7

????????????羥可待酮鹽酸鹽雙凸型雙層9.5mg體系

作為滲透藥物輸送裝置的適合的、經設計和成型的劑型通過以下 方法進行制備:將8.2g羥可待酮鹽酸鹽,72.55g分子量約為200,000 的聚環氧乙烷,4g平均分子量為40,000的聚乙烯吡咯烷酮K29-32, 和15g氯化鈉加到Kitchenaid行星式混合器的槽中。接下來,將干燥 材料混合30秒。然后,在混合材料中緩慢加入70ml變性無水乙醇并 持續混合約3分鐘。下一步,將新制備的濕顆粒在室溫下干燥約18小 時,過12目篩。然后,將顆粒轉到適宜的容器中,并與0.25g硬脂酸 鎂混合并潤滑。

按以下方法制備推動組合物:

制備粘合液,將5.2kg平均分子量為40,000的聚乙烯吡咯烷酮, K29-32溶在34.8kg水中。

然后,將22,400g氯化鈉用Quadro?Comil?21目篩篩分。下一步, 將1120g氧化鐵過21目篩。然后,將所有的過篩材料,與82,540g藥 學上可接受的分子量為7,000,000的聚環氧乙烷加到Glatt流化床制 粒機的槽中。下一步,將干燥的粉末在制粒室內空氣懸浮并混合約2 分鐘。然后,從3個噴嘴將粘合液噴到粉末上。本方法中的制粒條件 監控如下:700g/分鐘的總溶液噴霧速率;入口溫度為45℃;以及本 方法的氣流為2000立方米/小時。

當噴霧粘合液時,過濾袋每30秒震動10秒以移定任何可能存在 的粉末沉積物。在溶液噴霧結束時,在制粒室中對43,080g包衣顆粒 于75℃下進行干燥,至含水量失去約1.5%。關閉機器,從制粒機中取 出包衣顆粒。將該包衣顆粒通過帶有7目篩的Fluid?Air研磨機篩分。 將顆粒轉到裝載平底玻璃杯中,與56g丁基化羥基甲苯混合,并以280g 硬脂酸潤滑。

將羥可待酮鹽酸鹽藥物組合物和推動組合物在Carver?Tablet Press中壓制成雙層片。首先,將122mg羥可待酮鹽酸鹽組合物加到 模腔中預壓,然后,加入94mg推動組合物并在大約Y?2a公噸的壓頭 下壓成5/16″(0.312cm)直徑的雙層排列片。

用半滲透膜包裹雙層排列片。形成膜的組合物含有99%的乙酰基含 量為39.8%的乙酸纖維素,和1%粘度平均分子量為3.350的聚乙二醇。 將干燥材料溶在丙酮∶水(95∶5重量∶重量)共溶劑中,形成5%的固 體溶液。在24″Vector?HiCoater中將形成膜的組合物噴到該雙層排 列片上及其四周。

下一步,用機械鉆孔法在半滲透壁上鉆一個40密耳(1.01mm)的 出口通道,以連接藥物層和劑型體系的外部。在45℃,45%濕度下,干 燥48小時以除去殘留的溶劑。然后,將滲透體系在45℃下干燥4小時 以除去多余的水分。

用這種方法制備的劑型提供了8.2%的羥可待酮鹽酸鹽USP, 72.55%分子量為200,000的聚環氧乙烷,4.0%分子量為40,000的聚 乙烯吡咯烷酮和0.25%的硬脂酸鎂。推動組合物包含73.7%分子量為 7,000,000的聚環氧乙烷,20%的氯化鈉,5%平均分子量為40,000的 聚乙烯吡咯烷酮,1%氧化鐵,0.05%丁基化羥基甲苯和0.25%硬脂酸。 半滲透壁含有99重量%乙酰基含量為39.8%的乙酸纖維素,和1%粘度 平均分子量為3.350的聚乙二醇。該劑型包含一個通道,40密耳 (1.01mm),和35mg的膜,其在71.6%零級特征下以0.5mg/小時的 平均釋放速率輸送9.5mg羥可待酮鹽酸鹽。

???????????????? 本發明的使用公開

本發明也涉及一種給予需要減輕疼痛的患者1到500mg羥可待酮 的方法。在一個給藥方式中,該方法包含口服給予患者1到500mg選 自羥可待酮堿或羥可待酮鹽的羥可待酮,其從治療組合物,20到375mg 分子量為50,000到750,000的聚(環氧烷),0.01到25mg分子量為 5,000到350,000的聚乙烯吡咯烷酮,和0.01到10mg的潤滑劑中給 予,該組合物能在一段延長的時間內提供羥可待酮的治療。

本發明也涉及給予患者1到500mg羥可待酮的方法,可以口服給 予患者1到500mg的羥可待酮,其以劑型的方式給予,該劑型包含允 許含水生物學流體透過而不允許羥可待酮通過的半透壁。該半透壁包 裹在包含羥可待酮藥物組合物和推動組合物的內部或隔室上。羥可待 酮藥物組合物含有1到500mg的羥可待酮,20到375mg分子量為 50,000到750,000的聚(環氧烷),0.01到25mg分子量為5,000到 350,000的聚乙烯吡咯烷酮,和0到10mg的潤滑劑。推動組合物含有 20到375mg的水凝膠聚合物,例如分子量為1,000,000到10,000,000 的聚(環氧烷),0到75mg的osmagent,0到75mg的羥烷基纖維素, 0.01到5.5mg的色素,0.01到10mg的潤滑劑,和1到10mg的抗氧 化劑;出口是指在半透壁上通過將流體透過半透壁吸入劑型,這使得 羥可待酮組合物變為可分配的并使得推動組合物膨脹,繼而將羥可待 酮推出出口,以從劑型中輸送羥可待酮,因此,通過與劑型聯合使用, 可在一段持續的時間內以受控的速率輸送治療有效量的羥可待酮。

圖5描述了第1日進行羥可待酮治療的羥可待酮平均血藥濃度曲 線。滲透控制緩釋劑型的結果以帶有黑圈的實線表示。該劑型每日給 予一次,其包含20mg的羥可待酮。

圖6描述了在第4和5日進行羥可待酮治療后羥可待酮的穩態平 均血藥濃度。在圖6中,帶有黑圈的實線表示每日給予一次含有20mg 羥可待酮的本發明滲透劑型的血藥曲線。

本發明提供了給予患者羥可待酮的方法,和產生羥可待酮血藥濃 度的方法。本發明的方法提供了在一段持續的時間內(高達24小時), 以受控的速率口服給予患者一種劑型,以使羥可待酮發揮其預期的治 療作用。該方法也包含從單劑型中口服給予患者治療量的羥可待酮, 該單劑型能在24小時內給予羥可待酮。本發明的方法還包含給予羥可 待酮以產生第一羥可待酮血藥濃度,第二,提高的羥可待酮血藥濃度, 第三,持續的羥可待酮血藥濃度。

由于上述說明書包含了公開的實施方案,可以理解的是,根據公 開的原理可得到變化和進行改進且不背離本發明。

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本文標題:羥可待酮控制輸送給藥的方法和劑型.pdf
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