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一種攜氧冠脈造影劑及其制備方法.pdf

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一種 攜氧冠脈 造影 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN200910265052.0

申請日:

20091230

公開號:

CN102114249A

公開日:

20110706

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K49/00 主分類號: A61K49/00
申請人: 四川大學華西醫院
發明人: 李濤,馮沅,李茜,劉進,賃可,周榮華,李晨,張璞,朱達
地址: 610041 四川省成都市外南國學巷37號
優先權: CN200910265052A
專利代理機構: 成都科海專利事務有限責任公司 代理人: 黃幼陵
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200910265052.0

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法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

一種攜氧冠脈造影劑,包含造影劑和血紅蛋白類攜氧載體。根據使用前造影劑與血紅蛋白類攜氧載體是否混合分為兩種類型:1、血紅蛋白類攜氧載體和造影劑分別存放,所述血紅蛋白類攜氧載體含于用稀釋劑稀釋至血紅蛋白濃度0.1g/dL~5g/dL的稀釋液中,所述稀釋液的pH值為7.0~7.4,臨用前充氧氧合使稀釋液所含血紅蛋白類攜氧載體至氧飽和狀態。2、由血紅蛋白類攜氧載體和造影劑形成的混合液,所述造影劑與血紅蛋白類攜氧載體的配比以混合液中血紅蛋白濃度在0.1g/dL~5g/dL為限,所述混合液的pH值為7.0~7.4,臨用前充氧氧合使混合液所含血紅蛋白類攜氧載體至氧飽和狀態。

權利要求書

1.一種攜氧冠脈造影劑,其特征在于所述攜氧冠脈造影劑包含造影劑和血紅蛋白類攜氧載體。2.根據權利要求1所述的攜氧冠脈造影劑,其特征在于所述血紅蛋白類攜氧載體和造影劑分別存放,所述血紅蛋白類攜氧載體含于用稀釋劑稀釋至血紅蛋白濃度0.1g/dL~5g/dL的稀釋液中,所述稀釋液的pH值為7.0~7.4,臨用前充氧氧合使稀釋液所含血紅蛋白類攜氧載體至氧飽和狀態。3.根據權利要求2所述的攜氧冠脈造影劑,其特征在于所述稀釋劑為生理鹽水或乳酸林格試液或膠體溶液。4.根據權利要求1所述的攜氧冠脈造影劑,其特征在于是由血紅蛋白類攜氧載體和造影劑形成的混合液,所述造影劑與血紅蛋白類攜氧載體的配比以混合液中血紅蛋白濃度在0.1g/dL~5g/dL為限,所述混合液的pH值為7.0~7.4,臨用前充氧氧合使混合液所含血紅蛋白類攜氧載體至氧飽和狀態。5.根據權利要求1至4中任一權利要求所述攜氧冠脈造影劑,其特征在于造影劑為非離子型或離子型造影劑。6.根據權利要求5所述攜氧冠脈造影劑,其特征在于所述造影劑為非離子型造影劑碘海醇或碘克沙醇或碘帕醇。7.根據權利要求1至4中任一權利要求所述攜氧冠脈造影劑,其特征在于所述血紅蛋白類攜氧載體為修飾血紅蛋白或聚合血紅蛋白或脂質體包囊血紅蛋白或基因重組血紅蛋白。8.根據權利要求7所述攜氧冠脈造影劑,其特征在于所述修飾血紅蛋白,其原料血紅蛋白來源于牛血或豬血或人血;所述聚合血紅蛋白,其原料血紅蛋白來源于牛血或豬血或人血。9.一種攜氧冠脈造影劑的制備方法,其特征在于工藝步驟如下:(1)在4℃將血紅蛋白類攜氧載體加入稀釋劑稀釋至血紅蛋白濃度為0.1g/dL~5g/dL,再加入弱堿性物質調節所述血紅蛋白類攜氧載體稀釋液的pH值至7.0~7.4,所述稀釋劑為生理鹽水或乳酸林格試液或膠體溶液,所述弱堿性物質為碳酸氫鈉或碳酸氫鉀;(2)配備造影劑,將造影劑和步驟(1)制備的血紅蛋白類攜氧載體稀釋液分別存放備用,臨用前充氧氧合,使稀釋液所含血紅蛋白類攜氧載體至氧飽和狀態,并水浴升溫到37℃。10.一種攜氧冠脈造影劑的制備方法,其特征在于工藝步驟如下:(1)在4℃將血紅蛋白類攜氧載體和造影劑混合均勻形成混合液,造影劑與血紅蛋白類攜氧載體的配比以所述混合液中血紅蛋白濃度在0.1g/dL~5g/dL為限;(2)加入弱堿性物質調節步驟(1)制備的混合液的pH值至7.0~7.4后存放備用,臨用前充氧氧合,使混合液所含血紅蛋白類攜氧載體至氧飽和狀態,并水浴升溫到37℃,所述弱堿性物質為碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。

說明書

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技術領域

本發明屬于冠脈造影劑領域,特別涉及一種具有心臟保護功能的攜氧冠脈造影劑及其制備方法。

背景技術

近年來隨著冠狀動脈介入治療的廣泛開展,造影劑所致的副作用和并發癥也越來越引起臨床的高度關注。其中,心室顫動是冠狀動脈造影最嚴重并發癥之一,其發生率為0.38%~0.9%,致死率較高。而且,伴隨冠脈造影等介入治療的膽固醇結晶栓塞性疾病也日益增多,必須要在臨床工作中引起足夠的重視。雖然,隨著造影器械及技術的不斷發展和改進,心室顫動等各種冠脈介入治療并發癥的發生率已明顯降低,但由于其對機體其它重要臟器的連帶影響,以及致死率較高,臨床上仍備受關注。另外,中國社會逐步進入老齡化,老年病人冠脈相關手術的數量增加,由于老年病人的心臟恢復能力更差,保護心臟,減少手術并發癥就顯得尤其重要。因此,尋找更加安全的造影劑,切實有效地提高對冠脈造影手術中心臟的保護,對于降低嚴重并發癥和死亡率有重大的科學、社會和經濟意義,也是我國發展醫療衛生事業,保障人民健康安全的重大需求。

目前所使用的造影劑(包括非離子型和離子型造影劑),均沒有攜氧功能,無法避免冠脈造影手術對心肌組織潛在的缺血缺氧損傷,反而有加重的危險。臨床表明,冠狀動脈介入治療的副作用和并發癥,除病人對造影劑本身過敏外,與造影劑引起的缺血缺氧損傷密切相關,其發生原因包括如下幾點:(1)壓力嵌頓或冠狀動脈痙攣,阻塞冠狀動脈,造成心肌組織供血減少;(2)操作不當,如導管插入過深,阻塞或進入圓錐支動脈,阻礙心肌供血。若刺激引起血管痙攣收縮,包裹住冠脈導管,甚至會引起單側冠狀動脈供血完全取消;(3)注入造影劑時間過長、劑量過大。由于現有造影劑均不具有攜氧能力,因此會人為造成心肌組織缺血;(4)造影劑排空不暢,長時間淤滯于冠脈內,影響血液灌注;(5)冠脈導管的進入,使得冠狀動脈的有效直徑有所減少,對于有嚴重冠脈或冠脈開口病變的病人,這會進一步加重心肌缺血缺氧的負擔,誘發各種并發癥。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足,提供一種攜氧冠脈造影劑及其制備方法,以保護被實施冠脈造影病人的心臟,減少副反應和并發癥。

本發明所述攜氧冠脈造影劑包含造影劑和血紅蛋白類攜氧載體。根據使用前造影劑與血紅蛋白類攜氧載體是否混合分為以下兩種類型:

1、血紅蛋白類攜氧載體和造影劑分別存放,所述血紅蛋白類攜氧載體含于用稀釋劑稀釋至血紅蛋白濃度0.1g/dL~5g/dL的稀釋液中,所述稀釋液的pH值為7.0~7.4。所述稀釋劑為生理鹽水或乳酸林格試液或膠體溶液。臨用前將所述血紅蛋白類攜氧載體稀釋液充氧氧合使其所含血紅蛋白類攜氧載體至氧飽和狀態,并水浴升溫到37℃。用時首先使用血紅蛋白類攜氧載體稀釋液,緊接著再使用造影劑,血紅蛋白類攜氧載體稀釋液和造影劑在病人體內混合。此類攜氧冠脈造影劑的制備方法如下:

(1)在4℃將血紅蛋白類攜氧載體加入稀釋劑稀釋至血紅蛋白濃度為0.1g/dL~5g/dL,再加入弱堿性物質調節所述血紅蛋白類攜氧載體稀釋液的pH值至7.0~7.4,所述稀釋劑為生理鹽水或乳酸林格試液或膠體溶液,所述弱堿性物質為碳酸氫鈉或碳酸氫鉀;

(2)配備造影劑,將造影劑和步驟(1)制備的血紅蛋白類攜氧載體稀釋液分別存放備用,臨用前充氧氧合,使稀釋液所含血紅蛋白類攜氧載體至氧飽和狀態,并水浴升溫到37℃。

2、由血紅蛋白類攜氧載體和造影劑形成的混合液,所述造影劑與血紅蛋白類攜氧載體的配比以混合液中血紅蛋白濃度在0.1g/dL~5g/dL為限(造影劑兼作稀釋劑),所述混合液的pH值為7.0~7.4。此種類型的攜氧冠脈造影劑在臨用前,所含血紅蛋白類攜氧載體處于氧飽和狀態,并用水浴升溫到37℃,然后直接使用。此類攜氧冠脈造影劑的制備方法如下:

(1)在4℃將血紅蛋白類攜氧載體和造影劑混合均勻形成混合液,造影劑與血紅蛋白類攜氧載體的配比以所述混合液中血紅蛋白濃度在0.1g/dL~5g/dL為限;

(2)加入弱堿性物質調節步驟(1)制備的混合液的pH值至7.0~7.4后存放備用,所述弱堿性物質為碳酸氫鈉或碳酸氫鉀,臨用前將該混合液充氧氧合,使其所含血紅蛋白類攜氧載體處于氧飽和狀態,并用水浴升溫到37℃。

上述兩類攜氧冠脈造影劑及其制備方法中所述造影劑為非離子型或離子型造影劑,通常使用非離子型造影劑中的碘海醇(歐乃派克),碘克沙醇(威視派克)和碘帕醇(碘必樂)。

上述兩類攜氧冠脈造影劑及其制備方法中所述血紅蛋白類攜氧載體為修飾血紅蛋白或聚合血紅蛋白或脂質體包囊血紅蛋白或基因重組血紅蛋白,通常使用聚合血紅蛋白(制備方法詳見CN1396180A所公開的方法)和修飾血紅蛋白(制備方法詳見CN1741812A所公開的方法)。所述修飾血紅蛋白,其原料血紅蛋白可來源于牛血或豬血或人血;所述聚合血紅蛋白,其原料血紅蛋白可來源于牛血或豬血或人血。

本發明所述攜氧冠脈造影劑的工作原理:(1)正常的紅細胞粒徑約為7μm,而攜氧冠脈造影劑中血紅蛋白類攜氧載體的粒徑為0.08~0.1μm,且去除了血液中的血漿等成分,黏度遠低于正常的血液,因此,在冠脈灌注時,不僅能保證冠脈血管的氧供,且能實現對狹窄病變血管和微循環血管更加充分的灌注,保證氧供,減輕心肌缺血缺氧損傷,示意圖見圖1。(2)在冠脈造影手術中,冠脈導管會一定程度上影響冠脈的血供,如果冠脈本身就有狹窄或病變,則會進一步增加冠脈的供血障礙。同時,未攜氧造影劑(現有造影劑)的推注,也會使得這種缺血缺氧損傷加重。而血紅蛋白類攜氧載體的引入,會大大改善冠狀動脈潛在的供血障礙,緩解心肌組織缺血缺氧損傷。(3)本發明中所涉及的攜氧冠脈造影劑中的血紅蛋白濃度0.1g/dL~5g/dL,經實驗證實,對冠脈血管的狀態和顯影均沒有明顯的影響,從而在保證冠脈造影質量的同時,也可以使病人的冠脈血管在造影時得到充足的氧供。

本發明具有以下有益效果:

1、本發明所述攜氧冠脈造影劑,具有攜氧功能,且攜氧能力可通過2,3-二磷酸甘油醛類似物調節,能滿足心肌組織氧供需平衡,同時對微循環灌注充分,以發揮最大心肌保護效力。

2、本發明所述攜氧冠脈造影劑,對冠脈血管的狀態和顯影均沒有明顯的影響,因而既能保證冠脈造影質量,又能使病人的冠脈血管在造影時得到充足的氧供,減少冠脈造影手術中冠脈供血不足和心肌缺血缺氧損傷的風險,克服現有冠脈造影技術和造影劑的缺陷,提高醫療質量和改善病人預后。

3、動物實驗表明,使用現有未攜氧造影劑,隨著冠脈造影操作時間的延長,Beagle犬心臟的心功能,如射血分數(EF)值,呈現持續下降的趨勢;而本發明所述攜氧冠脈造影劑,在與現有造影劑相同的冠脈造影時間內,心功能并沒有顯著的改變,說明心肌組織的損傷被大大減輕了。

4、操作過程簡單,只要具備實施冠脈造影的技術條件和設備,就可以使用本發明所述攜氧冠脈造影劑,完全可以在臨床廣泛應用。

5、制備方法簡單,易于工業化生產。

本發明所述攜氧冠脈造影劑,主要用于冠脈造影手術中心臟的保護,可以提高對冠脈造影手術中心臟缺血缺氧損傷的保護效果,從而降低心臟事件發生率,改善病人的預后。

附圖說明

圖1是本發明所述攜氧冠脈造影劑改善冠狀動脈氧供的示意圖,其中,圖1a是正常狀態的冠狀動脈示意圖,圖1b是使用現有造影劑時冠狀動脈的示意圖,圖1c是使用本發明所述攜氧冠脈造影劑時冠狀動脈的示意圖。

圖2是實施例1中使用不同造影劑所得到的冠脈造影圖像,其中,圖2a是單純使用現有造影劑所得到的冠脈造影圖像,圖2b是使用生理鹽水+現有造影劑(生理鹽水與現有造影劑分別推注)得到的冠脈造影圖像,圖2c是使用本發明所述攜氧冠脈造影劑(血紅蛋白類攜氧載體與造影劑分別推注)得到的冠脈造影圖像。

圖3是實施例1中各實驗組的射血分數(EF值)圖。

圖4是實施例1中各實驗組的肌鈣蛋白I釋放情況圖。

圖5是實施例2中使用不同造影劑所得到的冠脈造影圖像,其中,圖5a是單純使用現有造影劑所得到的冠脈造影圖像,圖5b是使用本發明所述攜氧冠脈造影劑得到的冠脈造影圖像。

圖6是實施例2中各實驗組的射血分數(EF值)圖。

圖7是實施例2中各實驗組的肌鈣蛋白I釋放情況圖。

圖8是實施例3中使用不同造影劑所得到的冠脈造影圖像,其中,圖8a是單純使用現有造影劑所得到的冠脈造影圖像,圖8b是使用本發明所述攜氧冠脈造影劑得到的冠脈造影圖像。

圖9是實施例3中各實驗組的射血分數(EF值)圖。

圖10是實施例3中各實驗組的肌鈣蛋白I釋放情況圖。

圖11是實施例4中使用不同造影劑所得到的冠脈造影圖像,其中,圖11a是單純使用現有造影劑所得到的冠脈造影圖像,圖11b是使用本發明所述攜氧冠脈造影劑得到的冠脈造影圖像。

圖12是實施例4中各實驗組的射血分數(EF值)圖。

圖13是實施例4中各實驗組的肌鈣蛋白1釋情況圖。

圖14是實施例5中使用不同造影劑所得到的冠脈造影圖像,其中,圖14a是單純使用現有造影劑所得到的冠脈造影圖像,圖14b是使用本發明所述攜氧冠脈造影劑得到的冠脈造影圖像。

圖15是實施例5中各實驗組的射血分數(EF值)圖。

圖16是實施例5中各實驗組的肌鈣蛋白I釋放情況圖。

圖17是實施例6中使用不同造影劑所得到的冠脈造影圖像,其中,圖17a是單純使用現有造影劑所得到的冠脈造影圖像,圖17b是使用本發明所述攜氧冠脈造影劑得到的冠脈造影圖像。

圖18是實施例6中各實驗組的射血分數(EF值)圖。

圖19是實施例6中各實驗組的肌鈣蛋白I釋放情況圖。

具體實施方式

下面通過實施例對本發明所述攜氧冠脈造影劑及其制備方法與使用作進一步說明。下述實施例1、2、3和6,所用造影劑均為非離子型造影劑碘海醇(歐乃派克);下述實施例4,所用造影劑為非離子型造影劑碘克沙醇(威視派克);下述實施例5,所用造影劑為非離子型造影劑碘帕醇(碘必樂)。

下述實施例1、2、4和6,所用血紅蛋白類攜氧載體為聚合血紅蛋白溶液,此種聚合血紅蛋白溶液主要由乳酸-林格試劑和聚合血紅蛋白組成,其中原料血紅蛋白來源于人血。所述溶液中聚合血紅蛋白的濃度為10g/dL,分子量為64kDa~600kDa,高鐵血紅蛋白濃度<5%,P50=21mmHg~24mmHg(制備方法詳見CN1396180A所公開的方法);下述實施例3和5,所用血紅蛋白類攜氧載體為修飾血紅蛋白溶液,此種修飾血紅蛋白溶液主要由乳酸-林格試劑和修飾血紅蛋白組成,其中原料血紅蛋白來源于牛血。所述溶液中修飾血紅蛋白的濃度為10g/dL,分子量為64kDa,高鐵血紅蛋白濃度<5%,P50=50mmHg(制備方法詳見CN1741812A所公開的方法)。

下述實施例中,雄性Beagle犬購自成都達碩生物科技有限公司。

實施例1

本實施例中的攜氧冠脈造影劑,所述血紅蛋白類攜氧載體稀釋液和造影劑分別存放,血紅蛋白類攜氧載體稀釋液的制備方法如下:在4℃低溫條件下,取上述聚合血紅蛋白溶液10mL,加入乳酸林格試液稀釋至20mL,使血紅蛋白類攜氧載體稀釋液中血紅蛋白的終濃度為5g/dL,然后以濃度0.1M的碳酸氫鈉溶液調節所述稀釋液的pH值至7.0~7.4。臨用前將上述血紅蛋白類攜氧載體稀釋液以100%氧氣鼓泡式充氧氧合30分鐘,使其所含血紅蛋白類攜氧載體至氧飽和狀態,再水浴升溫到37℃。

實驗操作:

1、選取心功能正常的成年雄性Beagle犬8只,體重10~15公斤,分為現有造影劑組(3只)、現有造影劑+生理鹽水組(2只)和攜氧冠脈造影劑組(3只)。各實驗組的Beagle犬術前肌肉注射嗎啡5mg,以枸櫞酸芬太尼、咪唑安定、丙泊酚、維庫溴胺誘導麻醉,氣管插管后接呼吸機,麻醉以力月西、丙泊酚、枸櫞酸芬太尼、維庫溴銨維持,根據需要靜脈注射維持至手術結束。左側股動脈穿刺置管監測血壓、動脈血氣及血清電解質水平,股靜脈穿刺置管接三通延長管達下腔靜脈水平建立輸液通道并監測中心靜脈壓。冠脈導管經皮穿刺入下肢股動脈,沿降主動脈逆行至升主動脈根部,再經冠狀動脈,將導管固定于左右冠狀動脈口,推注非離子型造影劑碘海醇(歐乃派克)5mL,X射線照射后顯影,作為基礎值。

2、現有造影劑組的每只Beagle犬分別在0分鐘、10分鐘、20分鐘和30分鐘的時間點推注碘海醇(歐乃派克)5mL。

3、現有造影劑+生理鹽水組的每只Beagle犬分別在0分鐘、10分鐘、20分鐘和30分鐘的時間點推注5mL生理鹽水,緊接著再推注碘海醇(歐乃派克)5mL。

4、攜氧冠脈造影劑組的每只Beagle犬分別在0分鐘、10分鐘、20分鐘和30分鐘的時間點推注5mL本實施例制備的血紅蛋白類攜氧載體稀釋液,緊接著再推注碘海醇(歐乃派克)5mL。

指標檢測:

檢測指標包括(1)心臟功能指標:心臟射血分數(EF值)由PHILIPS?IE33彩色超聲診斷系統采集,采集時間為每次冠脈造影后即刻。(2)冠脈顯影情況由造影顯示的圖像分析得出。(3)肌鈣蛋白-I(Troponin-I)的釋放用Life?Diagnostics公司ELISA試劑盒檢測。(4)血氣指標用i-STAT便攜式血氣分析儀常規監測,包括氧分壓(PO2),氧飽和度(SO2),二氧化碳分壓(PCO2),pH值,紅細胞比容(HCT),血紅蛋白濃度,Ca2+濃度,K+濃度,Mg2+濃度等。

統計分析:

各組動物射血分數和肌鈣蛋白I釋放量采用單因素方差分析,并用LSD檢驗比較兩兩差異。P<0.05被認為是有顯著性差異。數據以x±SD表示。*P<0.05vs.現有造影劑組;P<0.05vs.造影劑+生理鹽水組。

實驗結果:

1、冠脈造影的圖像顯示,攜氧冠脈造影劑組與現有造影劑組和造影劑+生理鹽水組的相比,冠脈并沒有明顯的變化,成像質量穩定、良好(見圖2)。

2、實驗開始時和開始后10分鐘,各組動物心臟的射血分數沒有顯著性差異,但是在冠脈造影手術20分鐘和30分鐘的時間點,攜氧冠脈造影劑組心臟的射血分數均顯著高于現有造影劑組(分別為P<0.05和P<0.05)和造影劑+生理鹽水組(分別為P<0.05和P<0.05)(見圖3)。

3、實驗開始時,各組動物心臟的肌鈣蛋白I釋放量均沒有顯著性差異,但是在冠脈造影手術30分鐘后,攜氧冠脈造影劑組心臟的肌鈣蛋白I釋放,與現有造影劑組和造影劑+生理鹽水組相比,均有顯著降低(分別P<0.05和P<0.05;見圖4),表明心肌組織保護良好。

4、各組動物的血氣指標和血壓等生命體征在實驗過程中均保持在正常水平。

結論:

實驗結果表明,在冠脈造影手術中,本發明所述攜氧冠脈造影劑對冠脈本身沒有影響,且成像質量穩定、良好。同時,該攜氧冠脈造影劑對心臟的保護效果顯著優于現有造影劑組和造影劑+生理鹽水組,表現在顯著提高了Beagle犬心臟的射血分數和減少肌鈣蛋白I的釋放。因此,本實施例制備的攜氧冠脈造影劑,在保證成像質量的前提下,對冠脈造影手術中心臟發揮了明顯的保護作用。

實施例2

本實施例中的攜氧冠脈造影劑,是由血紅蛋白類攜氧載體和造影劑形成的混合液,制備方法如下:在4℃低溫條件下,取上述聚合血紅蛋白溶液1mL,加碘海醇(歐乃派克)稀釋至100mL,混合均勻后形成的混合液中血紅蛋白終濃度為0.1g/dL,然后以濃度0.1M的碳酸氫鉀溶液調節所述混合液的pH值至7.0~7.4。臨用前,以95%氧氣+5%二氧化碳混合氣體鼓泡式充氧氧合15分鐘,使混合液所含血紅蛋白類攜氧載體至氧飽和狀態,再將所制備的攜氧冠脈造影劑用水浴升溫至37℃。

實驗操作:

1、選取心功能正常的成年雄性Beagle犬6只,體重10~15公斤,分為現有造影劑組(3只)和攜氧冠脈造影劑組(3只)。各實驗組的Beagle犬術前肌肉注射嗎啡5mg,以枸櫞酸芬太尼、咪唑安定、丙泊酚、維庫溴胺誘導麻醉,氣管插管后接呼吸機,麻醉以力月西、丙泊酚、枸櫞酸芬太尼、維庫溴銨維持,根據需要靜脈注射維持至手術結束。左側股動脈穿刺置管監測血壓、動脈血氣及血清電解質水平,股靜脈穿刺置管接三通延長管達下腔靜脈水平建立輸液通道并監測中心靜脈壓。冠脈導管經皮穿刺入下肢股動脈,沿降主動脈逆行至升主動脈根部,再經冠狀動脈,將導管固定于左右冠狀動脈口,推注非離子型造影劑碘海醇(歐乃派克)5mL,X射線照射后顯影,作為基礎值。

2、現有造影劑組的每只Beagle犬分別在0分鐘、10分鐘、20分鐘和30分鐘的時間點推注碘海醇(歐乃派克)5mL。

3、攜氧冠脈造影劑組的每只Beagle犬分別在0分鐘、10分鐘、20分鐘和30分鐘的時間點推注本實施例制備的攜氧冠脈造影劑5mL。

指標檢測:

檢測指標包括(1)心臟功能指標:心臟射血分數(EF值)由PHILIPS?IE33彩色超聲診斷系統采集,采集時間為每次冠脈造影后即刻。(2)冠脈顯影情況由造影顯示的圖像分析得出。(3)肌鈣蛋白-I(Troponin-I)的釋放用Life?Diagnostics公司ELISA試劑盒檢測。(4)血氣指標用i-STAT便攜式血氣分析儀常規監測,包括氧分壓(PO2),氧飽和度(SO2),二氧化碳分壓(PCO2),pH值,紅細胞比容(HCT),血紅蛋白濃度,Ca2+濃度,K+濃度,Mg2+濃度等。

統計分析:

各組動物射血分數和肌鈣蛋白I釋放量采用單因素方差分析,并用LSD檢驗比較兩兩差異。P<0.05被認為是有顯著性差異。數據以x±SD表示。*P<0.05vs.現有造影劑組。

實驗結果:

1、攜氧冠脈造影劑組與現有造影劑組相比,冠脈并沒有明顯的變化,成像質量穩定、良好(見圖5)。

2、實驗開始時和開始后10分鐘,各組動物心臟的射血分數沒有顯著性差異,但是在冠脈造影手術20分鐘和30分鐘的時間點,攜氧冠脈造影劑組心臟的射血分數均顯著高于現有造影劑組(分別為P<0.05和P<0.05)(見圖6)。

3、實驗開始時,各組動物心臟的肌鈣蛋白I釋放量均沒有顯著性差異,但是在冠脈造影手術30分鐘后,攜氧冠脈造影劑組心臟的肌鈣蛋白I釋放,與現有造影劑組相比顯著降低(P<0.05;見圖7),表明心肌組織保護良好。

4、各組動物的血氣指標和血壓等生命體征在實驗過程中均保持在正常水平。

結論:

在冠脈造影手術中,本發明所述攜氧冠脈造影劑對冠脈本身沒有影響,且成像質量穩定、良好。同時,含有0.1g/dL聚合血紅蛋白的攜氧冠脈造影劑對心臟的保護效果顯著優于現有造影劑組,表現在顯著提高Beagle犬心臟的射血分數和減少肌鈣蛋白I的釋放。因此,本實施例制備的攜氧冠脈造影劑,在保證成像質量的前提下,對冠脈造影手術中心臟發揮了明顯的保護作用。

實施例3

本實施例中的攜氧冠脈造影劑,是由血紅蛋白類攜氧載體和造影劑形成的混合液,制備方法如下:在4℃低溫條件下,取上述修飾血紅蛋白溶液1mL,加碘海醇(歐乃派克)稀釋至20mL,混合均勻后形成的混合液中血紅蛋白終濃度為0.5g/dL,然后以濃度0.1M的碳酸氫鈉溶液調節所述混合液的pH值至7.0~7.4。臨用前,以95%氧氣+5%二氧化碳混合氣體鼓泡式充氧氧合15分鐘,使混合液所含血紅蛋白類攜氧載體至氧飽和狀態,再將所制備的攜氧冠脈造影劑用水浴升溫至37℃。

實驗操作:

1、選取心功能正常的成年雄性Beagle犬7只,體重10~15公斤,分為現有造影劑組(3只)和攜氧冠脈造影劑組(4只)。各實驗組的Beagle犬術前肌肉注射嗎啡5mg,以枸櫞酸芬太尼、咪唑安定、丙泊酚、維庫溴胺誘導麻醉,氣管插管后接呼吸機,麻醉以力月西、丙泊酚、枸櫞酸芬太尼、維庫溴銨維持,根據需要靜脈注射維持至手術結束。左側股動脈穿刺置管監測血壓、動脈血氣及血清電解質水平,股靜脈穿刺置管接三通延長管達下腔靜脈水平建立輸液通道并監測中心靜脈壓。冠脈導管經皮穿刺入下肢股動脈,沿降主動脈逆行至升主動脈根部,再經冠狀動脈,將導管固定于左右冠狀動脈口,推注非離子型造影劑碘海醇(歐乃派克)5mL,X射線照射后顯影,作為基礎值。

2、現有造影劑組的每只Beagle犬分別在0分鐘、10分鐘、20分鐘和30分鐘的時間點推注碘海醇(歐乃派克)5mL。

3、攜氧冠脈造影劑組的每只Beagle犬分別在0分鐘、10分鐘、20分鐘和30分鐘的時間點推注本實施例制備的攜氧冠脈造影劑5mL。

指標檢測:

檢測指標包括(1)心臟功能指標:心臟射血分數(EF值)由PHILIPS?IE33彩色超聲診斷系統采集,采集時間為每次冠脈造影后即刻。(2)冠脈顯影情況由造影顯示的圖像分析得出。(3)肌鈣蛋白-I(Troponin-I)的釋放用Life?Diagnostics公司ELISA試劑盒檢測。(4)血氣指標用i-STAT便攜式血氣分析儀常規監測,包括氧分壓(PO2),氧飽和度(SO2),二氧化碳分壓(PCO2),pH值,紅細胞比容(HCT),血紅蛋白濃度,Ca2+濃度,K+濃度,Mg2+濃度等。

統計分析:

各組動物射血分數和肌鈣蛋白I釋放量采用單因素方差分析,并用LSD檢驗比較兩兩差異。P<0.05被認為是有顯著性差異。數據以x±SD表示。*P<0.05vs.現有造影劑組。

實驗結果:

1、攜氧冠脈造影劑組與現有造影劑組相比,冠脈并沒有明顯的變化,成像質量穩定、良好(見圖8)。

2、實驗開始時和開始后10分鐘和20分鐘,各組動物心臟的射血分數沒有顯著性差異,但是在冠脈造影手術30分鐘的時間點,攜氧冠脈造影劑組心臟的射血分數顯著高于現有造影劑組(P<0.05)(見圖9)。

3、實驗開始時,各組動物心臟的肌鈣蛋白I釋放量均沒有顯著性差異,但是在冠脈造影手術30分鐘后,攜氧冠脈造影劑組心臟的肌鈣蛋白I釋放,與現有造影劑組相比顯著降低(P<0.05;見圖10),表明心肌組織保護良好。

4、各組動物的血氣指標和血壓等生命體征在實驗過程中均保持在正常水平。

結論:

在冠脈造影手術中,本發明所述攜氧冠脈造影劑對冠脈本身沒有影響,且成像質量穩定、良好。同時,含有0.5g/dL修飾血紅蛋白的攜氧冠脈造影劑對心臟的保護效果顯著優于現有造影劑組,表現在顯著提高Beagle犬心臟的射血分數和減少肌鈣蛋白I的釋放。因此,本實施例制備的攜氧冠脈造影劑,在保證成像質量的前提下,對冠脈造影手術中心臟發揮了明顯的保護作用。

實施例4

本實施例中的攜氧冠脈造影劑,是由血紅蛋白類攜氧載體和造影劑形成的混合液,制備方法如下:在4℃低溫條件下,取上述聚合血紅蛋白溶液2mL,加碘克沙醇(威視派克)稀釋至20mL,混合均勻后形成的混合液中血紅蛋白終濃度為1g/dL,然后以濃度0.1M的碳酸氫鈉溶液調節所述混合液的pH值至7.0~7.4。臨用前,以95%氧氣+5%二氧化碳混合氣體鼓泡式充氧氧合15分鐘,使混合液所含血紅蛋白類攜氧載體至氧飽和狀態,再將所制備的攜氧冠脈造影劑用水浴升溫至37℃。

實驗操作:

1、選取心功能正常的成年雄性Beagle犬6只,體重10~15公斤,分為現有造影劑組(3只)和攜氧冠脈造影劑組(3只)。各實驗組的Beagle犬術前肌肉注射嗎啡5mg,以枸櫞酸芬太尼、咪唑安定、丙泊酚、維庫溴胺誘導麻醉,氣管插管后接呼吸機,麻醉以力月西、丙泊酚、枸櫞酸芬太尼、維庫溴銨維持,根據需要靜脈注射維持至手術結束。左側股動脈穿刺置管監測血壓、動脈血氣及血清電解質水平,股靜脈穿刺置管接三通延長管達下腔靜脈水平建立輸液通道并監測中心靜脈壓。冠脈導管經皮穿刺入下肢股動脈,沿降主動脈逆行至升主動脈根部,再經冠狀動脈,將導管固定于左右冠狀動脈口,推注非離子型造影劑碘克沙醇(威視派克)5mL,X射線照射后顯影,作為基礎值。

2、現有造影劑組的每只Beagle犬分別在0分鐘、10分鐘、20分鐘和30分鐘的時間點推注碘克沙醇(威視派克)5mL。

3、攜氧冠脈造影劑組的每只Beagle犬分別在0分鐘、10分鐘、20分鐘和30分鐘的時間點推注本實施例制備的攜氧冠脈造影劑5mL。

指標檢測:

檢測指標包括(1)心臟功能指標:心臟射血分數(EF值)由PHILIPS?IE33彩色超聲診斷系統采集,采集時間為每次冠脈造影后即刻。(2)冠脈顯影情況由造影顯示的圖像分析得出。(3)肌鈣蛋白-I(Troponin-I)的釋放用Life?Diagnostics公司ELISA試劑盒檢測。(4)血氣指標用i-STAT便攜式血氣分析儀常規監測,包括氧分壓(PO2),氧飽和度(SO2),二氧化碳分壓(PCO2),pH值,紅細胞比容(HCT),血紅蛋白濃度,Ca2+濃度,K+濃度,Mg2+濃度等。

統計分析:

各組動物射血分數和肌鈣蛋白I釋放量采用單因素方差分析,并用LSD檢驗比較兩兩差異。P<0.05被認為是有顯著性差異。數據以x±SD表示。*P<0.05vs.現有造影劑組。

實驗結果:

1、攜氧冠脈造影劑組與現有造影劑組相比,冠脈并沒有明顯的變化,成像質量穩定、良好(見圖11)。

2、實驗開始時和開始后10分鐘和20分鐘,各組動物心臟的射血分數沒有顯著性差異,但是在冠脈造影手術30分鐘的時間點,攜氧冠脈造影劑組心臟的射血分數顯著高于現有造影劑組(P<0.05)(見圖12)。

3、實驗開始時,各組動物心臟的肌鈣蛋白I釋放量均沒有顯著性差異,但是在冠脈造影手術30分鐘后,攜氧冠脈造影劑組心臟的肌鈣蛋白I釋放,與現有造影劑組相比顯著降低(P<0.05;見圖13),表明心肌組織保護良好。

4、各組動物的血氣指標和血壓等生命體征在實驗過程中均保持在正常水平。

結論:

在冠脈造影手術中,本發明所述攜氧冠脈造影劑對冠脈本身沒有影響,且成像質量穩定、良好。同時,含有1g/dL聚合血紅蛋白的攜氧冠脈造影劑對心臟的保護效果顯著優于現有造影劑組,表現在顯著提高Beagle犬心臟的射血分數和減少肌鈣蛋白I的釋放。因此,本實施例制備的攜氧冠脈造影劑,在保證成像質量的前提下,對冠脈造影手術中心臟發揮了明顯的保護作用。

實施例5

本實施例中的攜氧冠脈造影劑,是由血紅蛋白類攜氧載體和造影劑形成的混合液,制備方法如下:在4℃低溫條件下,取上述修飾血紅蛋白溶液1mL,加碘帕醇(碘必樂)稀釋至20mL,混合均勻后形成的混合液中血紅蛋白終濃度為0.5g/dL,然后以濃度0.1M的碳酸氫鈉溶液調節所述混合液的pH值至7.0~7.4。臨用前,以95%氧氣+5%二氧化碳混合氣體鼓泡式充氧氧合15分鐘,使混合液所含血紅蛋白類攜氧載體至氧飽和狀態,再將所制備的攜氧冠脈造影劑用水浴升溫至37℃。

實驗操作:

1、選取心功能正常的成年雄性Beagle犬6只,體重10~15公斤,分為現有造影劑組(3只)和攜氧冠脈造影劑組(3只)。各實驗組的Beagle犬術前肌肉注射嗎啡5mg,以枸櫞酸芬太尼、咪唑安定、丙泊酚、維庫溴胺誘導麻醉,氣管插管后接呼吸機,麻醉以力月西、丙泊酚、枸櫞酸芬太尼、維庫溴銨維持,根據需要靜脈注射維持至手術結束。左側股動脈穿刺置管監測血壓、動脈血氣及血清電解質水平,股靜脈穿刺置管接三通延長管達下腔靜脈水平建立輸液通道并監測中心靜脈壓。冠脈導管經皮穿刺入下肢股動脈,沿降主動脈逆行至升主動脈根部,再經冠狀動脈,將導管固定于左右冠狀動脈口,推注非離子型造影劑碘帕醇(碘必樂)5mL,X射線照射后顯影,作為基礎值。

2、現有造影劑組的每只Beagle犬分別在0分鐘、10分鐘、20分鐘和30分鐘的時間點推注碘帕醇(碘必樂)5mL。

3、攜氧冠脈造影劑組的每只Beagle犬分別在0分鐘、10分鐘、20分鐘和30分鐘的時間點推注本實施例制備的攜氧冠脈造影劑5mL。

指標檢測:

檢測指標包括(1)心臟功能指標:心臟射血分數(EF值)由PHILIPS?IE33彩色超聲診斷系統采集,采集時間為每次冠脈造影后即刻。(2)冠脈顯影情況由造影顯示的圖像分析得出。(3)肌鈣蛋白-I(Troponin-I)的釋放用Life?Diagnostics公司ELISA試劑盒檢測。(4)血氣指標用i-STAT便攜式血氣分析儀常規監測,包括氧分壓(PO2),氧飽和度(SO2),二氧化碳分壓(PCO2),pH值,紅細胞比容(HCT),血紅蛋白濃度,Ca2+濃度,K+濃度,Mg2+濃度等。

統計分析:

各組動物射血分數和肌鈣蛋白I釋放量采用單因素方差分析,并用LSD檢驗比較兩兩差異。P<0.05被認為是有顯著性差異。數據以x±SD表示。*P<0.05vs.現有造影劑組。

實驗結果:

1、攜氧冠脈造影劑組與現有造影劑組相比,冠脈并沒有明顯的變化,成像質量穩定、良好(見圖14)。

2、實驗開始時和開始后10分鐘,各組動物心臟的射血分數沒有顯著性差異,但是在冠脈造影手術20分鐘和30分鐘的時間點,攜氧冠脈造影劑組心臟的射血分數均顯著高于現有造影劑組(分別為P<0.05和P<0.05)(見圖15)。

3、實驗開始時,各組動物心臟的肌鈣蛋白I釋放量均沒有顯著性差異,但是在冠脈造影手術30分鐘后,攜氧冠脈造影劑組心臟的肌鈣蛋白I釋放,與現有造影劑組相比顯著降低(P<0.05;見圖16),表明心肌組織保護良好。

4、各組動物的血氣指標和血壓等生命體征在實驗過程中均保持在正常水平。

結論:

在冠脈造影手術中,本發明所述攜氧冠脈造影劑對冠脈本身沒有影響,且成像質量穩定、良好。同時,含有0.5g/dL修飾血紅蛋白的攜氧冠脈造影劑對心臟的保護效果顯著優于現有造影劑組,表現在顯著提高Beagle犬心臟的射血分數和減少肌鈣蛋白I的釋放。因此,本實施例制備的攜氧冠脈造影劑,在保證成像質量的前提下,對冠脈造影手術中心臟發揮了明顯的保護作用。

實施例6

本實施例中的攜氧冠脈造影劑,是由血紅蛋白類攜氧載體和造影劑形成的混合液,制備方法如下:在4℃低溫條件下,取上述聚合血紅蛋白溶液6mL,加碘海醇(歐乃派克)稀釋至20mL,混合均勻后形成的混合液中血紅蛋白終濃度為3g/dL,然后以濃度0.1M的碳酸氫鈉溶液調節所述混合液的pH值至7.0~7.4。臨用前,以95%氧氣+5%二氧化碳混合氣體鼓泡式充氧氧合15分鐘,使混合液所含血紅蛋白類攜氧載體至氧飽和狀態,再將所制備的攜氧冠脈造影劑用水浴升溫至37℃。

實驗操作:

1、選取心功能正常的成年雄性Beagle犬6只,體重10~15公斤,分為現有造影劑組(3只)和攜氧冠脈造影劑組(3只)。各實驗組的Beagle犬術前肌肉注射嗎啡5mg,以枸櫞酸芬太尼、咪唑安定、丙泊酚、維庫溴胺誘導麻醉,氣管插管后接呼吸機,麻醉以力月西、丙泊酚、枸櫞酸芬太尼、維庫溴銨維持,根據需要靜脈注射維持至手術結束。左側股動脈穿刺置管監測血壓、動脈血氣及血清電解質水平,股靜脈穿刺置管接三通延長管達下腔靜脈水平建立輸液通道并監測中心靜脈壓。冠脈導管經皮穿刺入下肢股動脈,沿降主動脈逆行至升主動脈根部,再經冠狀動脈,將導管固定于左右冠狀動脈口,推注非離子型造影劑碘海醇(歐乃派克)5mL,X射線照射后顯影,作為基礎值。

2、現有造影劑組的每只Beagle犬分別在0分鐘、10分鐘、20分鐘和30分鐘的時間點推注碘海醇(歐乃派克)5mL。

3、攜氧冠脈造影劑組的每只Beagle犬分別在0分鐘、10分鐘、20分鐘和30分鐘的時間點推注本實施例制備的攜氧冠脈造影劑5mL。

指標檢測:

檢測指標包括(1)心臟功能指標:心臟射血分數(EF值)由PHILIPS?IE33彩色超聲診斷系統采集,采集時間為每次冠脈造影后即刻。(2)冠脈顯影情況由造影顯示的圖像分析得出。(3)肌鈣蛋白-I(Troponin-I)的釋放用Life?Diagnostics公司ELISA試劑盒檢測。(4)血氣指標用i-STAT便攜式血氣分析儀常規監測,包括氧分壓(PO2),氧飽和度(SO2),二氧化碳分壓(PCO2),pH值,紅細胞比容(HCT),血紅蛋白濃度,Ca2+濃度,K+濃度,Mg2+濃度等。

統計分析:

各組動物射血分數和肌鈣蛋白I釋放量采用單因素方差分析,并用LSD檢驗比較兩兩差異。P<0.05被認為是有顯著性差異。數據以x±SD表示。*P<0.05vs.現有造影劑組。

實驗結果:

1、攜氧冠脈造影劑組與現有造影劑組相比,冠脈并沒有明顯的變化,成像質量穩定、良好(見圖14)。

2、實驗開始時和開始后10分鐘和20分鐘,各組動物心臟的射血分數沒有顯著性差異,但是在冠脈造影手術30分鐘的時間點,攜氧冠脈造影劑組心臟的射血分數顯著高于現有造影劑組(P<0.05)(見圖15)。

3、實驗開始時,各組動物心臟的肌鈣蛋白I釋放量均沒有顯著性差異,但是在冠脈造影手術30分鐘后,攜氧冠脈造影劑組心臟的肌鈣蛋白I釋放,與現有造影劑組相比顯著降低(P<0.05;見圖16),表明心肌組織保護良好。

4、各組動物的血氣指標和血壓等生命體征在實驗過程中均保持在正常水平。

結論:

在冠脈造影手術中,本發明所述攜氧冠脈造影劑對冠脈本身沒有影響,且成像質量穩定、良好。同時,含有3g/dL聚合血紅蛋白的攜氧冠脈造影劑對心臟的保護效果顯著優于現有造影劑組,表現在顯著提高Beagle犬心臟的射血分數和減少肌鈣蛋白I的釋放。因此,本實施例制備的攜氧冠脈造影劑,在保證成像質量的前提下,對冠脈造影手術中心臟發揮了明顯的保護作用。

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