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天然孕激素經皮制劑及其制備方法.pdf

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天然 激素 制劑 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN200310116904.2

申請日:

20031128

公開號:

CN1546043A

公開日:

20041117

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/565,A61K31/57,A61K9/06,A61K9/50,A61P15/12,A61M37/00 主分類號: A61K31/565,A61K31/57,A61K9/06,A61K9/50,A61P15/12,A61M37/00
申請人: 北京工商大學
發明人: 董銀卯,白文佩,劉楊秋,張海澄,陸辛玫
地址: 100037北京市海淀區阜成路11號
優先權: CN200310116904A
專利代理機構: 北京北新智誠知識產權代理有限公司 代理人: 張愛群
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200310116904.2

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法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了天然孕激素經皮制劑及其制備方法。該天然孕激素經皮制劑含有5~40wt%的天然孕激素和40~60wt%的促透劑,可以以膏體、經皮皮貼、脂質體和微膠囊的形式存在,具有使用方便、安全、高效的優點。

權利要求書

1.一種天然孕激素經皮制劑,其特征在于,含有下述重量比的成分:????????????天然孕激素????????????????5~40wt%????????????促透劑???????????????????40~60wt%2.根據權利要求1所述的天然孕激素經皮制劑,其特征在于:所述的天然孕激素是結合雌激素、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、環戊丙酸雌二醇、孕酮中的一種或幾種。3.根據權利要求1所述的天然孕激素經皮制劑,其特征在于:所述的促透劑是簿荷腦、龍腦、桉油、川穹、小豆蔻、蘆薈提取物中的一種或幾種。4.根據權利要求1所述的天然孕激素經皮制劑,其特征在于,可以是膏體、經皮皮貼、脂質體和微膠囊。5.一種天然孕激素經皮膏體的制備方法,其特征在于:將天然孕激素和促透劑溶解在油相或水相中,將油相和水相分別加熱至70~85℃,維持30min,將乳化鍋預熱至70~85℃,抽真空;先抽入3/4的水相;開動乳化鍋并攪拌,抽入全部油相后,抽入剩余的1/4水相;混合乳化5~8min,攪拌降溫至常溫,貯存、灌裝即得。6.一種天然孕激素經皮皮貼的制備方法,其特征在于:將天然雌激素1~1.5mg、醋酸炔諾酮1~1.5mg和天然促透劑1~1.5mg在55℃下進行混合攪拌3~8min,保證藥膠的均一性;將PEG400等加入聚丙烯壓敏膠基質攪拌0.5~2小時,再加入藥膠攪拌2~4小時,將藥膠均勻涂布在對藥物不滲透的鋁塑復5~20分鐘后取出,制得貼片。7.一種天然孕激素經皮脂質體的制備方法,其特征在于:將各組分溶于20~40mlCHCl中旋轉蒸發,在40~50℃揮發干成膜,將含有維生素C?2~5mg、PVP30~40ml磷酸鹽緩沖溶液加入其中,同時加入吐溫-80?0.2~0.5ml,旋轉蒸發4~6min后,間斷超聲4~6min形成天然孕激素脂質體;稱取Carbopol-940200~300mg和甘油4~6ml潤濕研勻,加入到按上述方法制成的脂質體中,加入2~4ml的磷酸鹽緩沖溶液,攪拌溶脹2h后,加入2~4ml三乙醇胺,調節pH至6~7,最后加磷酸鹽緩沖溶液至50g,攪拌均勻,即得孕酮脂質體凝膠劑。8.一種天然孕激素經皮微膠囊的制備方法,其特征在于:將天然孕激素按質量分數1∶1溶于促透劑中與3%海藻酸鈉溶液135ml混合攪拌,轉速7000~8000轉/分,加入3%明膠水溶液120~150ml轉速300~400轉/分,乳化8~10分鐘;冷卻至常溫調pH為4.5~6.5,再以300~400轉/分攪拌15~25分鐘,接著降溫至5~10℃,并80~100轉/分攪拌;將冷卻液均勻滴入0.25mol/l氯化鈣水溶液中,表面立刻形成凝膠生成光滑的微球;待全部凝聚后經水洗過濾,得到具有一定強度的經皮微膠囊。

說明書

?

技術領域

本發明涉及天然孕激素經皮制劑及其制備方法。

背景技術

更年期是卵巢功能逐漸衰退到最后消失的一個過渡階段。婦女一般在45~ 55歲之間進入更年期。更年期綜合癥是指進入更年期婦女所出現月經紊亂,陣 發性潮熱,汗出,心悸心慌,胸悶憋氣,頭痛眩暈,失眠多夢,或抑郁憂慮, 精神不安,易激動,記憶力減退,食欲不振或腹脹腹瀉、便秘、浮腫,血壓不 穩,忽高忽低,感覺異常等等。這一系列癥狀統稱為更年期綜合癥。導致更年 期諸癥的原因主要是由于卵巢功能減退,使機體內分泌功能失調及植物神經系 統功能紊亂,加上心理因素及社會諸多因素的影響所致。

激素替代治療(hormone?replacement?therapy,HRT)可以有效地減輕絕經 期癥狀。自1932年起應用雌激素防治更年期綜合癥,1963年認識到預防性雌 激素治療可延緩或阻止卵巢功能衰竭導致的更年期綜合癥、泌尿生殖道萎縮、 骨質疏松、動脈硬化等一系列退化改變。

1、HRT對絕經婦女的有利之處:

(1)對絕經過度期的月經失調有調節作用

(2)緩解血管運動功能不穩定癥狀

50%以上絕經后婦女有潮熱、盜汗及失眠,亦可能焦慮、抑郁和泌尿生殖 道萎縮,激素替代療法很易消除潮熱及泌尿生殖道萎縮等癥。有報道,用藥8 周時的有效率為90%~95%。

(3)減少絕經后骨量的迅速丟失

Albright等(1941)首先認識到雌激素缺乏是絕經期骨質疏松癥的重要原 因。此后許多研究都證實雌激素能防止骨質疏松癥。雌激素替代療法減少病人 骨質疏松性骨折,防止進一步骨丟失而穩定了骨密度。骨丟失以絕經后頭幾年 最甚,約每年1%~3%。這種骨質加速流失一直持續到75歲。采用HRT6年 以上者,髖骨或腕骨骨折危險可減少50%,椎骨畸形發生率減少90%,HRT 停止,骨量丟失又加速。研究認為維持骨量的最佳雌激素劑量是聯結雌激素 0.625mg/天,雌二醇2mg/天。

(4)降低缺血性心血管疾病危險性及病死率

大量流行病學研究顯示,絕經后婦女采用天然雌激素替代治療者發生缺血 性心血管疾病的危險性降低35%~45%,心肌梗塞危險性減少約50%。雌激 素減少冠心病危險因素的機制中,改善血脂作用約占25%~50%,其它作用包 括改善心功能、擴張冠狀動脈及腦動脈、降低血管阻力、增加心輸出量、減少 動脈壁上粥樣硬化斑等。已經患缺血性心臟病者,雌激素可改善缺血性心電圖 變化,降低心臟前負荷等,因而雌激素可能成為患冠心病的絕經后婦女治療方 案的組成部分。

(5)減少老年性癡呆發生率

老年性癡呆(Alzheirmer′s?disease.AD)是最常見的一種癡呆,女性多患。 已經發現,腦內具有記憶功能的海馬狀突起中含有雌激素受體及雌激素,AD 患者中血清硫酸雌酮(絕經后婦女體內主要的雌激素)水平較同齡婦女低。當 絕經前婦女雙卵巢切除術后、65歲老年婦女,年輕女子因子宮肌瘤應用GnRH-a 引起體內雌激素水平降低者應用雌激素后,其語言記憶的記分增加,不用者則 明顯降低,提示外源性雌激素幫助維持及增強腦功能。美國有人對472名絕經 后或圍絕經期婦女隨診16年,發現使用雌激素者,AD危險性降低54%,從 未使用者AD發病增加2.2倍。已患AD的婦女應用雌激素時,其定向力及計 算力改善,心理測驗記分增加,因此,雌激素可能成為治療及預防AD的有效 藥物之一,其機制可能是改善抑郁狀態、改善腦血流、刺激中樞神經系統的乙 酰膽堿代謝,增加發育型的膠質細胞數量而支持神經功能。

2、與HRT有關的疾病

(1)子宮內膜癌

在任何時候單用雌激素,子宮內膜癌的相對危險性為3.0或更多,隨著用 藥時間延長,危險性逐漸增加,使用10-15年以上,子宮內膜癌的相對危險 性約達10,但這種內膜癌多為早期、惡性程度低、預后較好。加用孕激素后, 可顯著減少子宮內膜癌的發生,子宮內膜的發生率與不用HRT的患者相同或 更低。孕激素防止子宮內膜癌的作用可通過減少核的E2受體、抗脫氧核糖核 酸合成物以及減少細胞增殖來實現。無對抗的雌激素療法病人20%~30%發生 子宮內膜增殖,用孕激素7天其發生率降至4%,10天降至2%,12天降至0。

(2)乳腺癌

HRT與乳腺癌的關系仍有爭議。目前大多數的研究結果顯示,使用雌激素 10~15年后可增加患乳腺癌的危險。Colditz等綜合了31個流行病學研究顯示 正在應用HRT的婦女乳腺癌RR為1.02-1.40,療程≥5-10年者RR為1.46。 年齡60-64歲者RR為1.71。提示正在應用HRT者應監測乳腺,尤其是年齡 大、療程長者。沒有證據表明有乳腺癌家族史者接受HRT會增加乳腺癌的發 生,但一般應慎用。接受HRT其間發生的乳腺癌預后較未接受HRT者好,存 活時間長,但已患乳腺癌者接受HRT是有風險的。

(3)血栓性疾病

既往認為口服避孕藥會減少抗凝血酶III和纖維蛋白溶解酶元而易致血栓, 主要見于服用某些合成雌激素時。現在主張最小有效劑量的HRT,迄今尚無研 究證實HRT會增加血栓病。亦無證據顯示天然雌激素與栓塞形式有因果關系。

(4)糖尿病

大劑量炔諾酮類孕酮有抗胰島素作用,使糖耐量降低;雌激素替代治療可 降低血糖和胰島素水平,增加胰島素的敏感性。

(5)高血壓

口服雌激素時腎素底質增加伴血管緊張素II及醛固酮增加。經皮E2無此 作用。大多數研究報告持續激素替代療法對血壓無明顯變化或有降低趨勢。

(6)膽石癥

有研究表明,雌激素可能增加膽石癥形成的機會,因可降低膽汁中鵝脫氧 膽酸。

HRT的藥物按用藥方式分為口服和非腸道使用兩種。口服是臨床上最常用 的用藥方式。藥物口服后經肝腸循環進入血循環,再作用于靶器官,故血中雌 激素濃度易于波動,且對肝臟的代謝有影響。非腸道使用:主要包括經皮膚(皮 貼、皮埋及涂抹霜劑或膠)和經陰道使用(霜、片、栓、硅膠環)。其優點為 可用天然雌、孕激素,不需肝腸循環,藥物可直接進入體循環,而口服天然孕 激素在肝臟經過首過效應被破壞荑盡。鑒于孕激素在婦產科領域的廣泛用途, 而且天然孕激素副作用低的特點,開發非腸道產品實有迫切需要。

發明內容

本發明的目的是提供一種天然孕激素經皮制劑及其制備方法。

為實現上述目的,本發明采取以下方案:

I.本發明所述的天然孕激素經皮制劑包含以下重量比的成分:

????????????天然孕激素??????????????????????5~40wt%

????????????促透劑??????????????????????????40~60wt%

天然孕激素可以從下列物質中選取:

結合雌激素:是由懷孕的母馬尿液中提取的多種雌激素混合而成,含有水 溶性雌酮硫酸鈉、馬烯雌酮硫酸鈉、馬萘雌酮硫酸鈉等成分。結合雌激素的藥 理作用與內生雌激素的藥理作用相似。

戊酸雌二醇:為長效雌二醇衍生物,能緩解因雌激素缺乏而引起的絕經期 癥狀;對皮膚和泌尿生殖道黏膜退化有明顯改善作用;對絕經后骨質疏松有預 防作用。用于卵巢功能不全、閉經、更年期綜合征、退奶及前列腺癌等。

苯甲酸雌二醇:為雌二醇的苯甲酸酯。作用時間較長,可維持2~3日, 是目前最常用的雌激素之一,為油溶劑。

環戊丙酸雌二醇:為雌二醇的環戊丙酸酯。也是長效雌激素制劑,作用比 戊酸雌二醇強而持久,維持時間3~4周以上。

孕酮:一種天然孕激素,由育齡婦女卵巢黃體周期性分泌,妊娠婦女的胎 盤分泌大量的黃體酮(最高可達非孕期的1000倍)。孕酮的主要作用是抑制 子宮收縮,并幫助子宮內膜由增生期向分泌期轉化。黃體酮已廣泛應用于臨床 多年,用于保胎,并可治療閉經、功能性子宮出血、子宮內膜異位癥、子宮內 膜癌等疾病,還與雌激素合用,組成避孕藥和激素替代治療。

促透劑的作用機制主要是通過可逆性改變皮膚結構來滲透進入皮膚并降 低藥物經過皮膚所受阻力,達到促進藥物全身吸收或局部治療的目的。

天然促透劑:包括萜類、精油、內酯等,如簿荷腦、龍腦、桉油、川穹、 小豆蔻、蘆薈提取物等。

II.本發明所述的天然孕激素經皮制劑可以采取以下型式:

(1)膏體:特點是不僅可以作為活性成分的載體,使之為皮膚所吸收。 還可以補充皮膚適當的水分和油分,具有良好的使用感覺,在具有藥物作用的 同時達到調理和營養皮膚的目的。

(2)經皮皮貼:皮貼中的雌孕激素,溶于粘合醇的儲存層中,其后有保 護物粘附,貼于皮膚上,使激素形成半滲透膜。

(3)脂質體:脂質體以其良好的生物相容性和促進藥物透皮吸收的特性 越來越受到人們的重視。脂質體的類脂雙分子層結構能有效地與親水、親脂及 大分子藥物相結合,將藥物包封于其中,類似“有機溶劑”增加藥物的溶解度, 增加局部藥物濃度,可有效地促進藥物透過皮膚,又可起到貯庫及限速作用, 從而實現藥物的控速釋放,提高藥物的生物利用度,降低副作用。

(4)微膠囊:就是將活性成分包裹在具有一定表面特性的微囊中,在使 用時,根據緩釋作用的原理將活性組分按預先希望的速率逐步從微囊中釋放出 來。此技術的實現需滿足兩個條件:一是活性組分必須能夠包裹在微囊中,二 是作為運輸媒介的微囊具有適宜的性質以確保包在其中的活性組分在希望的 條件下能夠釋放。

III.本發明所述的天然孕激素經皮制劑的制備方法:

(1)天然孕激素經皮軟膏制備方法:將天然孕激素和促透劑溶解在油相 或水相中,將油相和水相分別加熱至70~85℃,維持30min,將乳化鍋預熱至 70~85℃,抽真空。先抽入3/4的水相;開動乳化鍋并攪拌,抽入全部油相后, 抽入剩余的1/4水相。混合乳化5~8min,攪拌降溫至常溫,貯存、灌裝。

(2)天然孕激素貼片制備方法:首先是藥膠調制,即將天然雌激素1~ 1.5mg、醋酸炔諾酮1~1.5mg和天然促透劑1~1.5mg在55℃下進行混合攪拌 3~8min,保證藥膠的均一性。將PEG400等加入聚丙烯壓敏膠基質攪拌0.5~ 2小時,再加入藥膠攪拌2~4小時,將藥膠均勻涂布在對藥物不滲透的鋁塑復 5~20分鐘后取出,制得貼片。

(3)天然孕激素脂質體凝膠劑制備方法:按配方稱取各組分(磷脂、膽 固醇、維生素E和天然孕激素),溶于20~40mlCHCl3中旋轉蒸發(40~50 ℃)揮發干成膜,將含有維生素C?2~5mg、PVP30~40ml的磷酸鹽緩沖溶液 加入其中,同時加入吐溫-80?0.2~0.5ml,旋轉蒸發4~6min后,間斷超聲4~ 6min形成天然孕激素脂質體。

稱取Carbopol-940?200~300mg和甘油4~6ml潤濕研勻,加入到按上述方 法制成的脂質體中,加入2~4ml的磷酸鹽緩沖溶液,攪拌溶脹2h后,加入2~4ml 三乙醇胺,調節pH至6~7,最后加磷酸鹽緩沖溶液至50g,攪拌均勻,即得孕 酮脂質體凝膠劑。

(4)天然孕激素微膠囊制備方法:將天然孕激素按質量分數1∶1溶于促透 劑中與3%海藻酸鈉溶液135ml混合攪拌,轉速7000~8000轉/分,加入3%明 膠水溶液120~150ml轉速300~400轉/分,乳化8~10分鐘。

冷卻至常溫調pH為4.5~6.5,再以300~400轉/分攪拌15~25分鐘,接 著降溫至5~10℃,并80~100轉/分攪拌。將冷卻液均勻滴入0.25mol/l氯化鈣 水溶液中,表面立刻形成凝膠生成光滑的微球。待全部凝聚后經水洗過濾,得 到具有一定強度的微球。

IV本發明的優點是:

天然孕激素的生理功能是抑制子宮收縮,并幫助子宮內膜由增生期向分泌 期轉化,臨床上主要用于保胎、治療閉經、功能性子宮出血、子宮內膜異位癥、 子宮內膜癌等疾病,是婦科常用的藥物之一,用量大,療程長,一般需連續應 用2周至數月。

目前臨床廣為應用的品種多為人工合成孕激素,價格低廉、生物活性高, 但由于其肝臟的首過效應和輕微的雄激素活性,對脂代謝、糖代謝有不良影響, 并有水腫、頭疼、惡心、痤瘡、致胚胎畸形等副作用,臨床使用存在較多限制。

天然孕激素注射液在臨床應用多年,但患者多不能耐受長期肌肉注射,難 以長期應用。口服天然孕激素生物利用度很差,劑量也要求很大,約為注射劑 量的5~10倍。

本發明將天然孕激素和天然促透劑制成經皮膚吸收的孕激素制劑,突出了 純天然和植物載體的特色,可避開肝臟首度代謝效應和胃腸障礙,提高天然孕 激素的使用率和充分發揮天然孕激素的生理功能,使用方便、安全、有效的一 種治療方法,可用于替代口服孕激素和天然孕激素注射液。

IV動物實驗

實驗材料:實驗動物由北京大學第一醫院中心實驗室動物實提供。本發明 樣品天然孕激素經皮制劑由北京工商大學植物研究開發北京市重點實驗室提 供。孕激素測定采用化學發光法(美國DPC試劑)。病理切片采用HE染色, 由北京大學第一醫院病理科閱片。

實驗方法:本實驗分為三個部分。

第一部分使用本發明樣品后血液中孕酮的水平:12只Wista大鼠,手術去 勢后隨機分為A、B兩組。A組孕激素用量為5.01mg/kg,B組為空白對照組, 連續涂藥7天,末次涂藥24小時后采血測孕酮水平。

第二部分測定連續使用本發明樣品時的血藥濃度,以及觀察子宮內膜形態 學變化:未成熟雌兔5只,經皮補充雌激素后給予本發明樣品5.01mg/kg5天, 于末次給藥24小時取血測其孕酮水平、解剖取子宮觀察其內膜分泌程度。

第三部分單次給藥峰值的時間與子宮內膜形態學的關系:未成熟雌兔6只, 經皮補充雌激素后給予本發明樣品一次,每兩只為一組,分別于24小時、48 小時、72小時取血并處死,測其孕酮水平并觀察子宮內膜分泌程度。

實驗結果

第一部分:A組雌性大鼠體重175.00±5.00g,孕酮23.20±15.35ng/ml。B 組體重168.67±7.63g,孕酮測不到。

第二部分:未成熟雌兔體重738±143.77g,孕酮水平9.38±3.67ng/ml,內 膜Mcphail指數3級,提示本發明樣品使雌兔血孕酮達到黃體期水平,內膜呈 現明顯分泌期變化。

第三部分:第1組平均體重705.00g,平均本發明樣品2.35g,孕酮均值 1.1ng/ml,內膜Mcphail指數1級;第2組平均體重775.00g,平均使用本發明 樣品2.55g,孕酮均值2.85ng/ml,內膜Mcphail指數2級;第3組平均體重 730.00g,平均使用本發明樣品2.43g,孕酮均值0.31ng/ml,內膜Mcphail指數 3級.說明單次經皮給藥約48小時達峰值,對子宮內膜的影響延約24小時。

具體實施方式

實施例1:

苯甲酸雌二醇經皮軟膏

組分??????????????????????????????????重量(%)

白油????????????????????????????????????25.0

橄欖油??????????????????????????????????28.0

凡士林??????????????????????????????????2.0

羊毛脂??????????????????????????????????2.0

大豆磷脂????????????????????????????????2.2

硬脂酸丁酯??????????????????????????????8.0

龍腦????????????????????????????????????8.0

苯甲酸雌二醇????????????????????????????5.0

吐溫-80?????????????????????????????????3.0

甘油????????????????????????????????????3.0

叔丁基羥基苯甲醚????????????????????????適量

尼泊金甲酯??????????????????????????????適量

去離子水????????????????????????????????余量

制備方法:水相鍋中,攪拌條件下,加入去離子水、甘油、吐溫-80和尼 泊金甲酯,完全溶解后保溫、消泡10分鐘。

將苯甲酸雌二醇、龍腦、橄欖油、凡士林、羊毛脂、大豆磷脂、硬脂酸丁 酯加入油相鍋內,攪拌下將溫度升至85℃,保溫10分鐘。將乳化鍋預熱至85 ℃,抽真空。先抽入3/4的水相;開動乳化鍋內攪拌,抽入全部油相后,抽入 剩余的1/4水相。關閉攪拌,開動均質機(轉速2500rpm),均質5分鐘。開 動攪拌(轉速20rpm),保持鍋內溫度85℃,10分鐘后降溫。溫度降至48℃ 時加入叔丁基羥基苯甲醚,繼續降溫,至少攪拌30分鐘,溫度在35℃以下120 目過濾網過濾出料。

實施例2

結合雌激素經皮軟膏

組分??????????????????????????????????重量(%)

單甘酯??????????????????????????????????3.0????

混合醇??????????????????????????????????5.0

硅油????????????????????????????????????6.0

棕櫚酸異丙酯????????????????????????????2.0

蘆薈油??????????????????????????????????1.5

甘油????????????????????????????????????5.0

丙二醇??????????????????????????????????2.0

吐溫-80?????????????????????????????????1.5

EDTA-2Na????????????????????????????????0.1

三乙醇胺????????????????????????????????0.1

結合雌激素??????????????????????????????10.0

蘆薈原汁????????????????????????????????加至100

實施例3

天然孕激素貼片

藥膠調制過程:藥膠調劑配方:每貼含17β-雌二醇1mg、醋酸炔諾酮1mg 和薄荷腦1mg。藥膠調制過程中,膠調制溫度為55℃,攪拌5min,保證藥膠 的均一性。將PEG400等加入聚丙烯壓敏膠基質攪拌1小時,再加入藥膠攪拌 3小時,將藥膠均勻涂布在對藥物不滲透的鋁塑復15分鐘后取出,制得貼片。

實施例4

孕酮脂質體凝膠劑

準確稱量磷脂500mg、膽固醇200mg、維生素E10mg,孕酮20mg,溶于 35mlCHCl3中旋轉蒸發(45℃)揮發干成膜,將含有維生素C3mg、PVP適量 的36ml磷酸鹽緩沖溶液(PBS)加入其中,同時加入吐溫-80?0.4ml,旋轉蒸 發5min后,間斷超聲5min形成脂質體。

稱取Carbopol-940?250mg和4ml甘油潤濕研勻,加入到按上述方法制成的 脂質體中,加入3ml的PBS,攪拌溶脹2h后,加入2ml三乙醇胺,調節pH 至6~7,最后加PBS至50g,攪拌均勻,即得孕酮脂質體凝膠劑。

實施例5

孕酮微膠囊

將孕酮15mg溶于15ml桉油中與3%海藻酸鈉溶液135ml混合攪拌,轉速 7500轉/分,加入3%明膠水溶液140ml轉速350轉/分,乳化10分鐘。

冷卻至常溫調pH為5.5,再以350轉/分攪拌20分鐘,接著降溫至5~10 ℃,并慢速攪拌。將冷卻液均勻滴入0.25mol/l氯化鈣水溶液中,表面立刻形 成凝膠生成光滑的微球。待全部凝聚后經水洗過濾,得到具有一定強度的微球。

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