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毛發生長促進劑、適于經皮給藥的制劑及毛發生長促進方法.pdf

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毛發 生長 促進劑 適于 制劑 促進 方法
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摘要
申請專利號:

CN03803384.4

申請日:

20030207

公開號:

CN1627957A

公開日:

20050615

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K45/00,A61K31/445,A61K7/06,A61K9/06,A61K9/08,A61K9/70,A61P17/14,A61P43/00,C07D211/32 主分類號: A61K45/00,A61K31/445,A61K7/06,A61K9/06,A61K9/08,A61K9/70,A61P17/14,A61P43/00,C07D211/32
申請人: 衛材株式會社
發明人: 水野滿,加藤晃良,加藤隆
地址: 日本東京都
優先權: 31582/2002
專利代理機構: 北京市金杜律師事務所 代理人: 楊宏軍
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法律狀態
申請(專利)號:

CN03803384.4

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種毛發生長促進劑、適于經皮給藥的制劑及毛發生長促進方法。根據本發明,可知具有膽堿酯酶抑制作用的化合物具有毛發生長促進作用,提供了一種含有具有該膽堿酯酶抑制作用的化合物的毛發生長促進劑。另外,具有上述膽堿酯酶抑制作用的化合物優選具有乙酰膽堿酯酶抑制作用的化合物,特別是鹽酸多奈哌齊具有有效的毛發生長促進效果。本發明提供一種含有多奈哌齊等具有膽堿酯酶抑制作用的化合物、具有毛發生長促進作用的適于經皮給藥的制劑,上述適于經皮給藥的制劑優選為溶液劑、霜劑、軟膏劑、硬膏劑或貼劑。本發明還提供一種促進頭皮毛發生長的方法,包括將多奈哌齊用于頭皮的步驟。

權利要求書

1、一種毛發生長促進劑,含有具有膽堿酯酶抑制作用的化合物或其藥理學允許的鹽。2、如權利要求1所述的毛發生長促進劑,其中,所述具有膽堿酯酶抑制作用的化合物為具有乙酰膽堿酯酶抑制作用的化合物。3、如權利要求2所述的毛發生長促進劑,其中,所述具有乙酰膽堿酯酶抑制作用的化合物為多奈哌齊。4、如權利要求1所述的毛發生長促進劑,其中,所述具有膽堿酯酶抑制作用的化合物藥理學允許的鹽為鹽酸鹽。5、一種具有毛發生長促進作用的適于經皮給藥的制劑,含有具有膽堿酯酶抑制作用的化合物或其藥理學允許的鹽。6、如權利要求5所述的適于經皮給藥的制劑,其中,所述具有膽堿酯酶抑制作用的化合物為具有乙酰膽堿酯酶抑制作用的化合物。7、如權利要求6所述的適于經皮給藥的制劑,其中,所述具有乙酰膽堿酯酶抑制作用的化合物為多奈哌齊。8、如權利要求5所述的適于經皮給藥的制劑,其中,所述具有膽堿酯酶抑制作用的化合物藥理學允許的鹽為鹽酸鹽。9、如權利要求5~8任一項所述的適于經皮給藥的制劑,其中,所述適于經皮給藥的制劑為溶液劑、霜劑、軟膏劑、硬膏劑或貼劑。10、一種頭皮的毛發生長促進方法,所述方法包括在頭皮上使用具有膽堿酯酶抑制作用的化合物或其藥理學允許的鹽的步驟。11、如權利要求10所述的毛發生長促進方法,其中,所述具有膽堿酯酶抑制作用的化合物為具有乙酰膽堿酯酶抑制作用的化合物。12、如權利要求11所述的毛發生長促進方法,其中,所述具有乙酰膽堿酯酶抑制作用的化合物為多奈哌齊。13、如權利要求10所述的毛發生長促進方法,其中,所述具有膽堿酯酶抑制作用的化合物藥理學允許的鹽為鹽酸鹽。

說明書

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技術領域

本發明涉及一種含有具有膽堿酯酶抑制作用的化合物的毛發生 長促進劑、適于經皮給藥的制劑及毛發生長促進方法。

背景技術

膽堿酯酶抑制劑抑制體內作為神經傳導物質的膽堿的減少。特別 是作為腦內神經傳導物質的乙酰膽堿含量的增加對記憶障礙或老年 癡呆的癥狀改善是有效的,其中,鹽酸多奈哌齊(donepezil hydrochloride)作為阿茲海默型老年癡呆的治療藥被廣泛使用(特開 平1-79151號公報)。

另一方面,眾所周知強調護發及毛發生長促進作用的藥劑、化妝 品在市場上被大量銷售。

但是,市售的毛發促進劑效果并不充分,期待開發出具有優良效 果的藥劑。

因此,鑒于上述問題,本發明的第一個目的為提供一種有用的毛 發生長促進劑。

另外,本發明的第二個目的在于提供一種具有有用的毛發生長促 進作用的適于經皮給藥的制劑。

本發明的第三個目的在于提供一種有用的毛發生長促進方法。

發明內容

本發明人為了發現有用的毛發生長促進劑而進行了深入研究,結 果非常意外地發現具有膽堿酯酶抑制作用的化合物具有毛發生長促 進作用,從而完成了本發明。

即,本發明的第一個目的通過一種含有具有膽堿酯酶抑制作用的 化合物或其藥理學允許的鹽的毛發生長促進劑來實現。

根據本發明的優選方案,上述毛發生長促進劑的特征為,所述具 有膽堿酯酶抑制作用的化合物為具有乙酰膽堿酯酶抑制作用的化合 物。

根據本發明的優選方案,上述毛發生長促進劑的特征為,上述具 有乙酰膽堿酯酶抑制作用的化合物為多奈哌齊。

根據本發明的優選方案,上述毛發生長促進劑的特征為,上述具 有膽堿酯酶抑制作用的化合物藥理學允許的鹽為鹽酸鹽。

本發明的第二目的通過一種含有具有膽堿酯酶抑制作用的化合 物或其藥理學允許的鹽的具有毛發生長促進作用的經皮給藥制劑來 實現。

根據本發明的優選方案,上述適于經皮給藥的制劑的特征為,上 述具有膽堿酯酶抑制作用的化合物為具有乙酰膽堿酯酶抑制作用的 化合物。

根據本發明的優選方案,上述適于經皮給藥的制劑的特征為,上 述具有乙酰膽堿酯酶抑制作用的化合物為多奈哌齊。

根據本發明的優選方案,上述適于經皮給藥的制劑的特征為,上 述具有膽堿酯酶抑制作用的化合物藥理學允許的鹽為鹽酸鹽。

根據本發明的優選方案,上述適于經皮給藥的制劑的特征為,上 述適于經皮給藥的制劑為溶液劑、霜劑、軟膏劑、硬膏劑或貼劑。

而且,本發明的第三個目的通過一種包括在頭皮上使用具有膽堿 酯酶抑制作用的化合物或其藥理學允許的鹽的步驟的頭皮毛發生長 促進方法來實現。

根據本發明的優選方案,上述毛發生長促進方法的特征為,上述 具有膽堿酯酶抑制作用的化合物為具有乙酰膽堿酯酶抑制作用的化 合物。

根據本發明的優選方案,上述毛發生長促進方法的特征為,上述 具有乙酰膽堿酯酶抑制作用的化合物為多奈哌齊。

根據本發明的優選方案,上述毛發生長促進方法的特征為,上述 具有膽堿酯酶抑制作用的化合物藥理學允許的鹽為鹽酸鹽。

需要說明的是本發明中使用的技術用語“毛發生長促進”是指促 進體毛、特別是頭發伸長。另外,上述技術用語“毛發生長促進”也 稱為育毛促進,其含義也包括所謂的防脫發效果。

附圖說明

圖1示出本發明中制造的含有多奈哌齊的貼劑的處方。

圖2示出本發明中使用大鼠進行的有關毛發生長促進作用的實驗 結果。

具體實施方式

下面,詳細說明本發明的毛發生長促進劑、適于經皮給藥的制劑 及毛發生長促進方法。

本發明中具有膽堿酯酶抑制作用的化合物是指抑制膽堿酯酶活 性的物質,膽堿酯酶包括丁酰膽堿酯酶、乙酰膽堿酯酶等。作為抑制 乙酰膽堿酯酶的化合物,已知有多奈哌齊、毒扁豆堿、加蘭他敏、雷 司替明(rivastigmine)等,特別優選多奈哌齊。多奈哌齊為下述式(1) 所示的1-芐基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-基]甲基哌 啶,也可以為其藥理學允許的鹽。

本發明中利用的多奈哌齊的制造方法可以基于公知方法,適當選 擇反應原料、反應試劑、反應條件等容易地進行制造。例如,可以根 據特開平1-79151號公報中記載的方法進行制造。

作為本發明中藥理學允許的鹽,例如,可以舉出與無機酸形成的 鹽、與有機酸形成的鹽等。按照相對于1分子該化合物、酸為0.1~5 分子的適當比例形成鹽。

作為與無機酸形成的鹽的優選例,例如,可以舉出與鹽酸、氫溴 酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的鹽;作為與有機酸形成的鹽的優選例, 例如,可以舉出與乙酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、 乳酸、硬脂酸、苯甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等形成的鹽。

另外,作為與有機堿形成的鹽的優選例,例如,可以舉出與二乙 胺、二乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺、N,N’-二芐基乙二胺等形成的鹽。

在本發明中,從促進毛發生長的觀點考慮,特別優選的有效成分 為下述式(II)所示的鹽酸多奈哌齊。

需要說明的是本發明中利用的多奈哌齊具有手性碳原子,有時存 在光學異構體,本發明可以使用光學異構體或非對映異構體等立體異 構體的任意混合物或外消旋體等中的任一種。

本發明中具有膽堿酯酶抑制活性的化合物等的給藥量根據化合 物種類或劑型不同而不同,不能一概而論,通常一次給藥0.1~100mg, 將多奈哌齊等涂布在頭皮上時,通常一次給藥0.1~100mg,優選為1~ 50mg,更優選為5~50mg。

作為本發明對象的毛發生長促進為促進體毛、特別是頭發伸長, 其中,優選對頭發經皮給予以多奈哌齊為代表的具有膽堿酯酶抑制活 性的化合物,也可以采用內服等其他方法。適于經皮給藥的劑型沒有 特別限定,優選溶液劑、霜劑、軟膏劑、硬膏劑或貼劑。

含有多奈哌齊等化合物的溶液劑、霜劑、軟膏劑、硬膏劑或貼劑 等可以按照常規方法制造,例如,在溶液劑的情況下,可以將多奈哌 齊等溶解在水或含有乙醇等有機溶劑的水中,根據需要,利用常規方 法添加吸收促進劑、穩定化劑、pH調節劑、防腐劑、香料等,進行 制造。

需要說明的是作為本發明中利用的化合物的多奈哌齊類在進行 大鼠毒性實驗時,約100mg/kg或100mg/kg以上的給藥量顯示出嚴重 的毒性。

如下述實施例所示,由于經皮給藥能夠顯著地促進多奈哌齊的毛 發生長現象,因此本發明還提供一種將多奈哌齊涂布在頭皮上的頭皮 毛發生長促進方法。

實施例

下面,基于該優選的實施方案,詳細說明本發明的毛發生長促進 作用,但是本發明并不限定于此。

貼劑的制造例

首先,說明本發明中利用的貼劑。圖1示出制造本發明的貼劑時 的處方。在玻璃制管形瓶中精密稱量圖1所示的處方,加入適量水進 行稀釋·攪拌后,經超聲波處理得到均勻的溶液。將混合均勻的溶液 均勻地涂布在聚乙烯無紡布20cm×15cm上。

然后,在40℃下干燥1夜后,覆蓋帶含氟涂層的聚乙烯膜,得到 本發明中利用的貼劑。

將如上所述得到的貼劑切割成4cm×3cm,制成活性貼劑。使用 SD系SPF大鼠作為實驗動物。需要說明的是用于實驗的大鼠使用10 周齡和8周齡的大鼠。

實驗前一日,將10周齡和8周齡的兩種大鼠用乙醚麻醉后,使 用電推子及電動剃刀對背部的毛進行剃毛處理。并且,在實驗當天用 電動剃刀對除毛部位再次進行除毛處理。

確認貼付部皮膚沒有異常后,用含有70%乙醇的脫脂棉擦拭,除 去皮膚上的皮脂。擦拭后,在經乙醚麻醉的大鼠背部皮膚上左右各貼 付2張活性貼劑。

另外,作為溶液劑的洗劑是將上述活性貼劑的成分貼付·涂布在 紗布上,以石蠟封口膜(“Parafilm”,商品名)覆蓋,用粘合性伸 縮繃帶固定。

貼付后固定72小時,然后剝離貼劑,擦拭基材。需要說明的是 安慰貼劑僅使用上述貼劑的基材。

圖2示出使用10周齡及8周齡大鼠進行的涉及毛發生長促進作 用的實驗的結果。在10周齡大鼠實驗組中,有1例由于在貼劑的貼 付過程中貼劑被剝離,因此無法確認毛發生長效果,其他2例經肉眼 觀察確認貼劑的貼付部分長出大量體毛。與此相反,未給予多奈哌齊 的10周齡對照組中,在大鼠的除毛部位完全沒有觀察到毛發生長現 象。因此,10周齡大鼠的實驗結果顯示貼劑貼付部分的毛發生長現象 并非自然毛發生長,而是起因于貼劑中所含多奈哌齊的作用。

另一方面,在8周齡大鼠實驗組中,貼劑貼付72小時后,剝離 該貼劑,2日后觀察除毛部位。結果為活性貼劑組(含有多奈哌齊的 貼劑)中有1例在貼劑剝離后觀察到微量的毛發生長,2日后觀察到 大量毛發生長。與此相反,安慰貼劑組與作為對照的多奈哌齊未給藥 組均未觀察到除毛部位的毛發生長促進現象。

另外,洗劑也得到相同的效果。KISO?TO?RINSHO§1(11):3217 -3220?1997中公開了血流量增加與毛發生長促進有關的內容,推測 本發明的效果也與促進血流量有關。

由上述內容可知,作為具有膽堿酯酶抑制作用的化合物的多奈哌 齊具有優良的毛發生長作用。

因此,只要是本領域的技術人員,就能夠容易理解將含有多奈哌 齊的貼劑貼付在頭皮上時也具有毛發生長促進作用。

根據本發明,能夠提供一種以具有膽堿酯酶抑制作用的化合物或 其藥理學允許的鹽為有效成分的毛發生長促進劑、適于經皮給藥的制 劑及毛發生長促進方法,具有護發等可利用性。

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