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包含環肽和化學治療劑或血管生成抑制劑的藥用制劑.pdf

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包含 環肽 化學 治療 血管 生成 抑制劑 藥用 制劑
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摘要
申請專利號:

CN200410083495.5

申請日:

19990909

公開號:

CN1636590A

公開日:

20050713

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K38/12,A61K45/06,A61P35/00,A61P9/10,A61P29/00,A61P19/10,A61P31/00 主分類號: A61K38/12,A61K45/06,A61P35/00,A61P9/10,A61P29/00,A61P19/10,A61P31/00
申請人: 默克專利股份公司
發明人: A·榮茨克,A·佩施爾,S·古德曼,S·勒澤納,J·豪恩施爾德
地址: 聯邦德國達姆施塔特
優先權: 19842415.9
專利代理機構: 中國專利代理(香港)有限公司 代理人: 李連濤
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200410083495.5

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及藥用制劑環-(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上安全的鹽。本發明也涉及至少一種化學治療劑和/或其一種生理上安全鹽和/或一種血管生成抑制劑和/或其一種生理上安全的鹽。

權利要求書

1.藥用制劑,其包含環(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上可接受的鹽和一種或多種化合物,條件是所述化合物選自除環(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)之外的血管生成抑制劑、其生理上可接受的鹽、化學治療劑及其生理上可接受的鹽,進一步的條件是所述化學治療劑選自:多西他賽、紫杉醇、卡鉑、順鉑、5-FU和亞葉酸鈣、伊立替康、環磷酰胺、卡莫司汀、阿霉素、長春瑞濱、戈舍瑞林或吉西他濱。2.按照權利要求1的藥用制劑,條件是所述化合物選自化學治療劑及其生理上可接受的鹽,進一步的條件是所述化學治療劑選自:多西他賽、紫杉醇、卡鉑、順鉑、5-FU和亞葉酸鈣、伊立替康、環磷酰胺、卡莫司汀、阿霉素、長春瑞濱、戈舍瑞林或吉西他濱。3.按照權利要求1的藥用制劑,條件是所述化合物選自除環(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)之外的血管生成抑制劑及其生理上可接受的鹽。4.按照權利要求2的藥用制劑,進一步的條件是所述化學治療劑包含吉西他濱。5.按照權利要求1或3的藥用制劑,其特征在于使用一種選自αβ和αβ整聯蛋白抑制劑的血管生成抑制劑。6.(1)環(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上可接受的鹽和(2)至少一種所述化學治療劑和/或其一種生理上可接受的鹽,和/或(3)一種血管生成抑制劑和/或其生理上可接受的鹽用于生產控制選自以下的涉及αβ和/或αβ整聯蛋白受體活性的病癥的藥物的用途:病理性血管生成性疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、動脈硬化、腫瘤、骨質疏松、炎癥和感染。7.按照權利要求6的用途,其中所述組分(2)的化學治療劑選自:多西他賽、紫杉醇、卡鉑、順鉑、5-FU和亞葉酸鈣、伊立替康、環磷酰胺、卡莫司汀、阿霉素、長春瑞濱、戈舍瑞林和吉西他濱。8.按照權利要求6的用途,其中所述組分(1)和(2)和/或(3)以相互獨立的形式存在。9.按照權利要求6的用途,其中所述組分(1)和(2)和/或(3)以物理混合物的形式存在。10.按照權利要求6-9任一項的用途,其中所述疾病是腫瘤。11.按照權利要求6-9任一項的用途,其中所述組分(3)不存在。12.按照權利要求6的用途,其中所述組分(1)和(2)和/或(3)以獨立包裝的形式存在于試劑盒中。13.(1)環(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上可接受的鹽和(2)任選的至少一種所述化學治療劑和/或其一種生理上可接受的鹽,和/或(3)一種血管生成抑制劑和/或其生理上可接受的鹽用于生產與放射療法聯合用于控制選自以下涉及αβ和/或αβ整聯蛋白受體活性的病癥的藥物的用途:病理性血管生成性疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、動脈硬化、腫瘤、骨質疏松、炎癥和感染。14.試劑盒,包括以下獨立的包裝:(a)有效量的環(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和(b)有效量的一種化學治療劑,選自多西他賽、紫杉醇、卡鉑、順鉑、5-FU和亞葉酸鈣、伊立替康、環磷酰胺、卡莫司汀、阿霉素、長春瑞濱、戈舍瑞林或吉西他濱。15.藥用制劑,其包含環(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上可接受的鹽和至少一種MMP抑制劑和/或其一種生理上可接受的鹽。16.藥用制劑,其包含環(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上可接受的鹽和至少一種酪氨酸激酶抑制劑和/或其一種生理上可接受的鹽。

說明書

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本分案申請的母案申請日為1999年9月9日、國家申請號為 99813387.6、發明名稱為“包含環肽和化學治療劑或血管生成抑制劑 的藥用制劑”。

技術領域

本發明涉及新的藥用制劑,所述藥用制劑包含環(Arg-Gly-Asp-D- Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上可接受的鹽和至少一種化學治療劑 和/或其一種生理上可接受的鹽和/或血管生成抑制劑和/或其一種生理 上可接受的鹽。

這種新制劑可以用來控制病理性血管生成性疾病、血栓形成、心 肌梗塞、冠心病、動脈硬化、腫瘤、骨質疏松、炎癥和感染。

本發明基于這樣一個目的:提供藥用制劑形式的、其特性優于用 于相同目的的已知藥用制品的新藥用制品。

通過發現所述新制劑,已經達到該目的。

背景技術

環(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)公開于EP?0?770?622中,具體用 作整聯蛋白抑制劑,特別是抑制αv、β3或β5整聯蛋白受體與配體之間 的相互作用,例如血纖蛋白原與αvβ3整聯蛋白受體的結合。在整聯蛋 白αvβ3、αvβ5、αIIbβ3和αvβ1、αvβ6和αvβ8的情況下,該化合物顯示出 特別的活性。

這種效應可以例如通過J.W.Smith等描述的方法(J.Biol.Chem. 265,12267-12271(1990))檢測。

本發明將被認為是與EP?0?770?622有關的選擇發明。

WO?98/14192提及包含非肽玻連蛋白受體拮抗劑與化學治療劑的 組合的藥用制品。J.Folkman在Nature?Medicine?1,27-30中描述了抗血 管生成療法與化學療法聯合的效應。

在Lewis肺癌系統中可以顯示出環(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) 與化學治療劑聯合的效應。常規化學治療劑對Lewis肺癌的影響僅是 不充分的(Y.Kakeji和B.A.Teicher,Invest.New?Drugs?15:39-48 (1997))。與Kakeji類似地進行了延遲腫瘤生長的方法(F.Mitjans等,J. Cell?Sci.108:2825-2838(1995))。

發明內容

本發明涉及新的藥用制劑,所述藥用制劑包含環(Arg-Gly-Asp-D- Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上可接受的鹽和至少一種化學治療劑 和/或其一種生理上可接受的鹽和/或血管生成抑制劑和/或其一種生理 上可接受的鹽。

本發明還涉及一種藥用制劑,其包含環(Arg-Gly-Asp-D-Phe- NMe-Val)和/或其一種生理上可接受的鹽和至少一種化學治療劑和/或 其一種生理上可接受的鹽。

本發明具體涉及所述的藥用制劑,其特征在于,使用選自以下的 一種化學治療劑:

a)烷化劑,

b)抗生素,

c)抗代謝藥物,

d)生物制劑和免疫調節劑,

e)激素及其拮抗劑,

f)芥子氣衍生物,

g)生物堿,

h)基質金屬蛋白酶的抑制劑(MMP抑制劑),

i)蛋白激酶抑制劑,

k)其它化學治療劑。

優選的烷化劑的實例為白消安、卡鉑、卡莫司汀、順鉑、環磷酰 胺、達卡巴嗪、異環磷酰胺或洛莫司汀。優選的抗生素的實例為博來 霉素、阿霉素、伊達比星或普卡霉素。優選的抗代謝藥物的實例為磺 胺或葉酸拮抗劑,例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、巰基嘌呤、甲氨蝶呤或硫 鳥嘌呤或5-FU與亞葉酸鈣(亞葉酸)。生物制劑和免疫調節劑的實例 是干擾素a2A、白介素2或左旋咪唑。優選的激素及其拮抗劑的實例 包括氟他胺、戈舍瑞林、米托坦或他莫昔芬。優選的芥子氣衍生物的 實例是美法侖、卡莫司汀或氮芥。優選的生物堿的實例是taxane,例 如docetaxel或paclitaxel,也包括依托泊苷、長春堿或vinovelbine[sic]。 其它化學治療劑是指不能分配到上述組的化學治療劑,例如六甲蜜 胺、克拉屈濱、吉西他濱、亞葉酸、左旋咪唑、噴司他丁或伊立替康。

在例如M.Wittaker[sic]等在Current?Opinion?in?Drug?Discovery?& Development?1,157-164(1998)中也描述的基質金屬蛋白酶抑制劑 (MMP抑制劑)中,優選以下化合物,例如baltimastat(BB-94)、marimastat (BB-2516)、BB-3644、ilomastat、metastat、AG-3340、BAY-12-9566、 AE-941/neovastat、CGS-27023A、RS-113456、RS-130830、Ro-32-3555、 Ro-31-9790、CT-1746、CT-1418、D-1927、D-2163。

例如G.McMahon等在Current?Opinion?in?Drug?Discovery?& Development?1,131-146(1998)中和L.M.Strawn等在Exp.Opin.Invest. Drugs?7,533-573(1998)中描述了蛋白激酶抑制劑。在按照本發明的制 劑中,特別優選以下受體酪氨酸激酶抑制劑:CGP?79787、SU-101 (HWA?486、來氟米特、Arava)、SU-5416、SU-5271(PD-153035)、 PD-173074、SU-6668、ZD-1839、CP-358774。

在按照本發明的制劑中,也包括所述血管生成抑制劑和/或所述化 學治療劑所謂的前體藥物衍生物,即例如用烷基或酰基修飾的化合 物,糖或寡肽在機體中容易被切割,產生按照本發明的活性化合物。 所述前體藥物衍生物包括例如也為5-FU前體藥物的化學治療劑 capecitabine,如例如Inpharma?No.1142,13-14(1998)中所述。

特別優選所述的藥用制劑,其特征在于使用選自以下的一種化學 治療劑:docetaxel、paclitaxel、卡鉑、順鉑、5-FU和亞葉酸鈣、伊立 替康、環磷酰胺、卡莫司汀、阿霉素、長春瑞濱、戈舍瑞林或吉西他 濱。

例如B.J.Braakhuis等在Semin-Oncol.1995?Aug;22(4?suppl.11): 42-6中或R.M.Mohammed等在Pancreas?1998?Jan;16(1);19-25中描述 了使用吉西他濱治療腫瘤。

本發明還涉及一種藥用制劑,其包含環(Arg-Gly-Asp-D-Phe- NMe-Val)和/或其一種生理上可接受的鹽和吉西他濱和/或其一種生理 上可接受的鹽。

本發明還涉及藥用制劑,其包含環(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) 和/或其一種生理上可接受的鹽和至少一種血管生成抑制劑和/或其一 種生理上可接受的鹽。

優選的血管生成抑制劑描述于例如WO?9741844的表1中。

特別優選αvβ3和αvβ5整聯蛋白抑制劑,例如EP?0?770?622中提及 的化合物。

通過將環(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上可接 受的鹽和至少一種化學治療劑和/或其一種生理上可接受的鹽和/或一 種血管生成抑制劑和/或其一種生理上可接受的鹽與至少一種固體、液 體或半液體賦形劑或輔助物質一起,轉化為合適的一日劑型(daily?dose form),可以生產新的藥用制劑。以該方式獲得的制劑可以在人類醫 學或獸醫學中用作藥用制品,特別是用于治療腫瘤的藥用制品。合適 的載體物質是適用于腸內(例如口服、舌下或直腸)、胃腸外或局部(例 如經皮)給藥且不與所述化合物反應的有機或無機物質,例如水、植物 油、苯甲醇、聚乙二醇、乙酸甘油酯和其它脂肪酸甘油酯、明膠、大 豆卵磷脂、碳水化合物例如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、纖維素。 具有用于口服的是片劑、包衣片、膠囊、糖漿、懸浮劑或滴劑,用于 直腸給藥的是栓劑,用于胃腸外給藥的是溶液、優選油性溶液或水溶 液,也包括懸浮劑、乳劑或植入物,用于局部給藥的是軟膏、乳膏或 膏藥。也可以將所述有效成分凍干,所得的凍干粉例如用于產生注射 用制品。可以將所述制劑滅菌和/或所述制劑含有輔助物質,例如防腐 劑、穩定劑和/或潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖物質、著色 劑和/或香料。它們也可以包含另外的有效成分,例如降低血壓或具有 利尿效應的其它物質,但也含有維生素和/或無機鹽,特別是有利于代 謝過程的那些物質。

按照本發明的制劑用于控制病理性血管生成性疾病、血栓形成、 心肌梗塞、冠心病、動脈硬化、腫瘤、骨質疏松、炎癥和感染。通常, 用它們來控制腫瘤,亦即抑制腫瘤生長或腫瘤轉移。

有可能與在控制其中涉及αv整聯蛋白(特別是αvβ3和αvβ5整聯蛋 白)并且其抑制形成治療一部分的疾病方面所用制品聯合使用環(Arg- Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)。在非腫瘤性病癥的情況下,將環(Arg-Gly- Asp-D-Phe-NMe-Val)與通常用于該病癥治療劑聯用。所述病狀包括血 栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、中風、心絞痛、腫瘤病、溶骨 性疾病例如骨質疏松、病理性血管生成性疾病例如炎癥、眼科疾病、 糖尿病性視網膜病、黃斑變性、近視、眼部組織胞漿病、類風濕性關 節炎、骨關節炎、發紅性青光眼(rubeotic?glaucoma)、潰瘍性結腸炎、 節段性回腸炎、動脈硬化、牛皮癬、血管成形術后的再狹窄、病毒感 染、細菌感染、真菌感染、炎性腸病和急性腎衰竭。

在腫瘤治療中有可能將環(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)結合另一 種血管生成抑制劑用于以下方面:

a)手術去除腫瘤,

b)放射療法,

c)光動力療法,

d)與抗腫瘤選擇性表位的單克隆抗體一起使用,

e)與融合蛋白一起使用,

f)與肽疫苗一起使用,和

g)基因治療。

環(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)或其鹽和所述化學治療劑和/或 血管生成抑制劑的劑量優選為每劑量單位約0.1-100mg,特別優選 0.2-20mg,尤其是0.1-10mg。日劑量優選約0.001-1mg/kg體重,特 別是0.002-0.2mg/kg體重。

在化學治療期間,所述肽的給藥也可以為例如1-10mg/kg,每周2 次。所述化學治療劑的給藥劑量可以例如也為1-10mg/kg,每周1次 至每3-4周1次。然而,每個患者的具體劑量取決于各種各樣的因素, 例如取決于具體使用的化合物的效力、年齡、體重、一般健康狀況、 性別、飲食、給藥時間和給藥途徑、排泄速率、藥物組合和應用所述 療法的具體病癥的嚴重程度。優選口服。

因此,本發明也涉及應用所述藥用制劑生產用于控制以下病癥的 藥用制品:病理性血管生成性病癥、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、 動脈硬化、腫瘤、骨質疏松、炎癥和感染。

本發明還涉及應用所述藥用制劑控制病理性血管生成性病癥、血 栓形成、心肌梗塞、冠心病、動脈硬化、腫瘤、骨質疏松、炎癥和感 染。

本發明特別涉及環(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生 理上可接受的鹽與一種化學治療劑和/或其一種生理上可接受的鹽和/ 或一種血管生成抑制劑和/或其一種生理上可接受的鹽連續應用或在 物理上組合應用,來生產控制腫瘤的藥用制品。

本發明也涉及環(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生理 上可接受的鹽與一種化學治療劑和/或其一種生理上可接受的鹽連續 應用或在物理上組合應用,來生產用于控制腫瘤的藥用制品。

此外,本發明涉及環(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生 理上可接受的鹽與一種化學治療劑和/或其一種生理上可接受的鹽連 續應用或在物理上組合應用,來控制腫瘤。

所述新的藥用制劑的組分優選組合給予。然而,它們也可以單 獨、同時或連續給予。

本發明也涉及包含以下獨立包裝的試劑盒:

(a)有效量的環(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和

(b)有效量的一種化學治療劑。

所述試劑盒包含合適的容器,例如盒、單獨的瓶、袋或安瓿。所 述試劑盒可以例如包含分開的安瓿,在每個瓶中有溶解形式或凍干[sic] 形式的有效量的環(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和所述化學治療劑。

WO?9814192公開了各種適用于測定具有藥理學活性的化合物的 生物測試。

如果存在酸性官能性,則將環(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)、所 述治療劑或所述血管生成抑制劑與一種基質一起,例如通過使等量的 所述酸和所述堿在惰性溶劑例如乙醇中反應,然后蒸發,轉化為相關 的酸加成鹽。

特別適用于該反應中的堿是提供生理上可接受的鹽的那些堿。因 此,可以用堿(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀或碳酸鈉或碳酸鉀)將酸轉化 為相應的金屬鹽,特別是堿金屬鹽或堿土金屬鹽,也可以轉化為相應 量的銨鹽。

另一方面,例如通過使等量的所述堿和所述酸在惰性溶劑例如乙 醇中反應,然后蒸發,可以將堿性官能性轉化為相關的酸加成鹽。特 別適用于該反應的酸是提供生理上可接受的鹽的那些酸。因此,有可 能使用無機酸,例如硫酸、硝酸、氫鹵酸例如鹽酸或氫溴酸、磷酸如 正磷酸、氨基磺酸,也有可能使用有機酸,特別是脂族、脂環族、芳 脂族或芳族或雜環的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸,例如甲酸、乙酸、 丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬 來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖醛酸、抗壞血酸、煙酸、 異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲 苯磺酸、萘一磺酸和二磺酸、十二烷基硫酸。具有生理上不可接受的 鹽的鹽例如為苦味酸鹽,可以用來分離和/或純化式I化合物[sic]。

本發明還涉及藥用制劑,其包含一種αvβ3和/或αvβ5整聯蛋白抑制 劑和/或其一種生理上可接受的鹽和至少一種MMP抑制劑和/或其一種 生理上可接受的鹽,還涉及藥用制劑,其包含一種αvβ3和/或αvβ5整聯 蛋白抑制劑和/或其一種生理上可接受的鹽和至少一種酪氨酸激酶抑 制劑和/或其一種生理上可接受的鹽。

優選的αvβ3和αvβ5整聯蛋白抑制劑描述于例如EP?0?770?622、EP?0 710?657、EP?0?820?988、EP?0?820?991、WO?94/12181、WO?94/08577、 EP?0?518?586、EO?95/32710、WO?96/00574、WO?96/00730或DE?198?50 131中。

在MMP抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑中,優選上述提及的那些抑 制劑。

具體實施方式

聯合療法的測試實施例

類似于Kakeji的方法進行腫瘤生長的延遲(F.Mitjans等,J.Cell?Sci. 108:2825-2838(1995)):

給8-10周齡的C57BL小鼠注射Lewis肺癌細胞(2×10E6)。第4 天,每日腹膜內給予環(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)(30mg/kg)[sic]。 每日測量腫瘤生長(B.A.Teicher等,Int.J.Cancer?57:920-925(1994))。 一旦腫瘤達到約100mm3的特定體積后,在腫瘤接種后第7天通過腹 膜內注射開始各種細胞毒性聯合療法。實例為:從第7-11天,每天給 予5-氟尿嘧啶(30mg/kg)或阿霉素(1.8mg/kg)。在第7、9和11天,給 予環磷酰胺(150mg/kg)、卡莫司汀(15mg/kg)或吉西他濱(2.5mg/kg)。 第7天給予順鉑(10mg/kg)。

每周3次測量腫瘤,直至達到約500mm3的體積。腫瘤生長的延 遲以與未治療的對照相比,各個腫瘤達到500mm3所需的時間來計 算。

以下實施例涉及藥用制劑:

實施例A:管形瓶

用2N鹽酸,將100g環(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一 種生理上可接受的鹽、100g所述化學治療劑和5g磷酸氫二鈉在6L 雙蒸水中的溶液調至pH6.5,除菌過濾,分裝到管形瓶中,在無菌條 件下凍干,并無菌密封。每個管形瓶含有5mg所述有效成分。

實施例B:栓劑

將20g環(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上可接 受的鹽、20g所述化學治療劑的混合物與100g大豆卵磷脂和1400g 可可脂一起熔融,注入模中,讓其冷卻。每個栓劑含有20mg有效成 分。

實施例C:溶液

在940ml雙蒸水中,由1g環(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/ 或其一種生理上可接受的鹽、1g所述化學治療劑、9.38g ?NaH2PO4·2H2O、28.48g?Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯銨制備溶液。將pH調至 6.8,使體積為1L,經輻射將溶液滅菌。該溶液可以以滴眼劑形式使 用。

實施例D:軟膏

在無菌條件下,將500mg環(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或 其一種生理上可接受的鹽、500mg所述化學治療劑與99.5g凡士林一 起混合。

實施例E:片劑

將1kg環(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上可接 受的鹽、1kg所述化學治療劑和4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg 滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物以常規方法壓制成片劑,使得每片 片劑含有10mg有效成分。

實施例F:包衣片

以類似于實施例E的方式,壓制片劑,然后將片劑以常規方式用 蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、西黃蓍膠和色素的包衣進行包衣。

實施例G:膠囊

將2kg環(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上可接 受的鹽、2kg所述化學治療劑以常規方式包裝到硬明膠膠囊中,使得 每個膠囊含有20mg所述有效成分。

實施例H:安瓿

將1kg環(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上可接 受的鹽、1kg所述化學治療劑在60L雙蒸水中的溶液除菌過濾,分裝 到安瓿中,在無菌條件下凍干,并無菌密封。每個安瓿含有10mg的 每種所述有效成分。

實施例I:試劑盒

對于胃腸外給藥的制劑(試劑盒)

該制劑含有500mg環(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種 生理上可接受的鹽和500mg吉西他濱鹽酸鹽,并且如下生產:

將兩種化合物各500mg溶于40ml蒸餾水中。將溶液在無菌條件 下過濾,分裝到10ml安瓿中并凍干。

對于靜脈內注射或肌內注射,加入10ml?5%葡萄糖水溶液。

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