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改善乳房癌外部聚焦微波溫熱治療安全性的方法.pdf

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改善 乳房 外部 聚焦 微波 溫熱 治療 安全性 方法
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摘要
申請專利號:

CN03822020.2

申請日:

20030715

公開號:

CN1681556A

公開日:

20051012

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61N5/02 主分類號: A61N5/02
申請人: 效思因公司
發明人: A·J·芬恩,J·蒙,D·史密斯
地址: 美國馬里蘭州
優先權: 10/195,455
專利代理機構: 中科專利商標代理有限責任公司 代理人: 王旭
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法律狀態
申請(專利)號:

CN03822020.2

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

一種改善乳房癌外部聚焦自適應相控陣微波熱治療(溫熱治療)安全性的方法和裝置。該方法和裝置使用微波吸收襯墊及金屬屏蔽物來防止不必要的組織受熱和雜散表面組織受熱以及減輕乳房在加壓過程中所受到的機械壓力。該微波吸收襯墊附著在微波波導施加器的頂面及乳房加壓板的頂面上。在微波波導施加器開口的頂部安裝了金屬屏蔽帶以遮斷微波射線不致照射到乳房的基部及胸廓壁區域。患者治療桌以金屬屏蔽起來以遮蔽患者的身體不被雜散的微波射線所照射。并入了所述安全性改善措施的微波治療程序可以用來治療早期乳房癌、局部晚期乳房癌、原位乳腺管癌、及良性乳房病變。

權利要求書

1.一種用于在乳房癌或乳房良性病變中保護乳房皮膚及胸廓壁區域的方法,該方法是通過應用乳房加壓板和微波施加器用聚焦的微波能量選擇性輻照乳房組織,包括下列步驟:a)將微波吸收襯墊設置在每個能量施加器的頂表面上來吸收微波輻射以避免乳房皮膚及胸廓壁區域被過度加熱;b)將微波吸收襯墊設置在每個乳房加壓板的頂表面上來吸收微波輻射以避免乳房皮膚及胸廓壁區域被過度加熱;c)將金屬屏蔽物附著在微波施加器開口的頂部區域上來擋住微波射線以避免乳房皮膚及胸廓壁區域被過度加熱;d)將金屬屏蔽物附著覆蓋在每個乳房加壓板的朝向微波施加器的表面的上部來擋住微波射線以避免乳房皮膚及胸廓壁區域被過度加熱;e)以風扇或導管將空氣或冷卻空氣導入到位于乳房加壓板上部附近的空氣隙區域內以避免乳房皮膚及胸廓壁區域被過度加熱;f)以風扇或導管將空氣或冷卻空氣導向乳房側面皮膚及乳頭上以避免乳房側面皮膚及乳頭被過度加熱;g)將包含有光纖溫度探頭及電場聚焦探頭的導管插到一個皮膚進入位點內以在進行溫熱治療之前進行微波射線聚焦,該電場聚焦探頭可以在進行治療之前從該皮膚進入位點上取出以避免該皮膚進入位點過度加熱。2.一種用來屏蔽人體使其在接受聚焦微波乳房溫熱治療過程中免受雜散微波輻照的方法,該方法通過帶有治療孔的金屬屏蔽桌來對人體進行屏蔽,該屏蔽桌的金屬部分上覆蓋了柔軟的襯墊以使病人舒適。

說明書

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背景技術

本發明一般地涉及一種微創方法,該方法用來將諸如自適應相控陣 列微波能量那樣的聚焦能量對管癌、腺癌、管內增生、以及諸如纖維腺瘤、 受壓乳房組織囊腫等良性病變進行溫熱治療。另外,符合本發明的方法還 可以用來處理高含水量的未檢測出的微觀病理學變樣細胞,以防止癌、前 期癌、或良性病變的發生或復發。

為了以溫熱治療來處理原發乳房癌,必須對乳房的諸如四分之一或 更多的組織進行加熱。公知的是,乳房癌中約有90%是發生在乳管組織 內,其余中的大多數發生在腺體組織小葉(乳袋)中(Harris等人,“The New?England?Journal?of?Medicien”Vol.327,pp,390-398,1992)。乳房癌通 常涉及乳房的很大的區域,現有的保守治療方法對這種癌具有明顯的局部 失敗的危險(Schnitt等人,“癌”,Vol.74(6)pp.1746-1751,1994)。對于早 期的T1(0-2厘米)或T2(2-5厘米)的乳房癌,整個乳房都存在危 險,通常是以乳房保存外科手術結合全乳房照射方法來作處理以破壞乳房 組織中任何可能存在的微觀癌(不依靠顯微鏡或乳房X攝影肉眼不能看 到的癌)細胞(Winchester等人,“CA-A?Cancer?Journal?for?Clinicians”, Vol.42,No.3,pp.134-162,1992)。以一種大范圍的管內成分(extensive intraductal?component,EIC)來治療侵襲性管癌是成功的方法,其中要把癌 從整個乳管中分離出來。由于乳房的大部分都要進行處理,因此這是一項 特別困難的任務。在美國,每年要對超過800,000例可疑的病變進行乳房 針吸活組織檢查,其中檢測出約180,000例癌,其余的是纖維腺瘤及囊腫 等非惡性的病變。

對乳房癌進行溫熱治療可以通過多個途徑來有效實施,而在大多數 場合下溫熱治療必須能夠同時遍及乳房中的廣泛的區域。對乳房進行大范 圍的加熱可以破壞乳房中的大部分或是全部的微觀癌細胞并可減少或防 止癌的復發。在放射治療中同樣采取這種途徑,治療時要對整個乳房進行 X射線照射以殺死所有微觀癌細胞。在進行腫塊切除手術之前先進行腫瘤 加熱以殺死大部分腫瘤細胞,這樣可以減少腫塊切除手術中無意之中散播 存活的癌細胞的可能性,從而可以減少乳房腫瘤局部復發的概率。有時, 受影響的乳房包含兩個或多個腫塊,稱為多病灶癌,。這時,加熱的范圍 必須遍及乳房的很大的范圍。局部晚期乳房癌(稱作T3)(Smart等人, “A?Cancer?Journal?for?Clinicians”,Vol.47,pp.134-139,1997)的尺寸是5 厘米以上,對于這樣的癌一般要進行乳房切除手術來處理。局部晚期乳房 癌的手術前溫熱治療可以有效地使腫瘤縮小以至于可能允許作乳房的腫 塊切除手術來處理,這和當今使用的手術前化學療法相似。局部晚期乳房 癌的手術前溫熱治療也可能完全破壞腫瘤,這樣就不必進行任何外科手 術。

公知的是,和諸如乳房脂肪組織等含水量較低的組織相比,微波能 量可以優先地對諸如乳房腫瘤及囊腫等含水量高的組織進行加熱。許多臨 床研究確定,在人類體內的惡性腫瘤治療中,由微波波段的電磁能量誘導 生成的高溫(溫度升高)會明顯增強放射性治療的效果(Valdagni等人的 “International?Journal?of?Radiation?Oncology?Biology?Physic”,Vol.28,pp. 163-169,1993;Overgard等人的“International?Journal?of?Hyperthermia”, Vol.12,No.1,pp?3-20,1996;Vernon等人的“International?Journal?of Radiation?Oncology?Biology?Physic”,Vol.35,pp.731-744,1996;van?der?Zee 等人的“Proceedings?of?the?7th?International?Congress?on?Hyperthermic Oncology”,Rome,Italy,April?9-13,Vol.II,pp.215-217,1996;Falk及Issel 等人的“Hyperthwemic?in?Oncology,International?Journal?of?Hyperthermic, Vol.17,No.1,2001,pp.1-18)。諸如S-相細胞那樣的抗放射性細胞可以由 于溫度的升高而直接被殺死(Hall,“Radiobiology?for?the?Radiologist”,4th版,JB?Lippincott?Company,Philaphia,pp.262-263,1994;Perez及Brady 的“Principles?and?Practice?of?Radiation?Oncology,2nd版,JB?Lippincott Company,Philaphia,pp.396-397,1994)。用微波輻照器件來作溫熱治療通 常要進行數次,對于惡性腫瘤每次在加熱到約43℃的情況下進行約60分 鐘。已經知道,在溫度約43℃的情況下,溫度每增加1℃殺死腫瘤細胞所 需的時間約減少一半(Sapareto等人,“International?Journal?of?Radiation Oncology?Physics,Vol.10,pp.787-800,1984)。于是,對于43℃的情況下進 行約60分鐘的治療,在45℃下僅需要約15分鐘,這通常稱作當量劑量 (t43℃當量分鐘)。臨床上已經確定,溫熱治療可以增強化學治療的效果 (Falk及Issels,2001)。當用無創的微波施加器進行治療時,很難保證對 半深的(semi-deep)腫瘤合適地加熱,同時也很難防止周圍的淺層健康 組織不會由于不合要求的熱量會聚而招致疼痛或破壞。組織內的比吸收率 (specific?absorption?rate,SAR)是一個通常用來代表組織加熱的特征參 數。SAR值和該組織在給定時間內的溫升成正比。對于微波能量,SAR 也和電場的平方和該組織的電導率的乘積成正比。SAR的絕對值的單位 是[瓦/千克]。

非相干陣列(Non-coherent-array)或非自適應相控陣列溫熱治療系統 通常能夠對淺層的腫瘤加熱,但由于其對隔在中間的淺層組織傾向于過度 加熱而造成疼痛和/或燒傷,因此在對深層的腫瘤或組織加熱方面的應用 卻是有限的。首次公布的報告中所描述的一種用來對深層組織進行溫熱治 療的非自適應相控陣列是一項理論研究(von?Hippel等人,Massachusetts Institute?of?Technology,Laboratory?for?Insulation?Research,Technical?Report 13,AD-769?843,pp.16-19,1973)。授予Rodler的美國專利No.3,895,639描 述了雙通道及4通道的非自適應相控陣列溫熱治療電路。溫熱治療系統的 近期開發有效地瞄準了利用自適應相控陣列技術來加熱深層組織。自適應 相控陣列技術源自微波雷達系統的開發研究(Skolnik,Introduction?to Radar?System,Second?Edition,McGraw-Hill?Book?Company,1980, pp.332-333;Compton,Adaptive?Antennas,Concepts?and?Performance, Prentice?Hall,New?Jersey,p.11988:Fenn,IEEE?Transaction?on?Antennas?and Propagation,Vol.38,Number?2,pp.173-185,1990;U.S.Patents?Nos. 5,251,645;5,441,532;5,540,737;5,810,888)。

Bassen等人在Radio?Science,Vol.12,No.6(5),Nov-Dec?1977,pp.15-25 中展示:可以用一個電場探頭來測量組織內的電場分布圖形,并具體地展 示了幾個實例,其中所測量到的電場在中心組織部位具有一個聚焦峰。該 報告還討論了一個關于在活體樣本內實時地測量電場的概念。然而, Bassen等人沒有將用電場探頭來實時測量電場的概念發展到自適應相控 陣列。

自適應相控陣列溫熱治療系統利用電場反饋測量結果來將微波能量 會聚到深層組織中而同時抑止掉任何可能會使周圍健康組織過熱的微波 能量。臨床前研究結果表明,自適應相控陣列具有深層加熱的能力同時還 能夠節制軀干深部及乳房不致溫度過高(Fenn等人,International?Journal?of Hyperthermia,Vol.10,No.2,March-April,pp.189-208,1994;Fenn等人, International?Journal?of?Oncology?Management,Vol.7,No.2,pp.22-29,1998; Fenn等人,Proceedings?of?the?Surgical?Applications?of?Energy?Sources Conference,1996;Fenn等人,International?Journal?of?Hyperthermia,Vol.15, No.1,pp.45-61,1999;以及Gavrilov等人,International?Journal?of Hyperthermia,Vol.15,No.6,pp.495-507,1999)。

通過微波能量來對深層乳房組織進行溫熱治療的困難大多在于在預 定的深度上產生足夠的熱量而同時又要保護表層皮膚不被燒傷。同時采用 自適應相控陣列的多個無創的施加器以及有創及無創的電場探頭可以在 腫瘤位置上產生一個合適的聚焦波束。該聚焦波束對于健康組織是無效 的,如美國專利Nos.5,251,645;5,441,532;5,540,737;5,810,888所述,這 里并入所有這些專利以作參考。理想情況下,聚焦的微波波束主要集中在 腫瘤上,只有微小的能量遞送給周圍的健康組織。在進行治療時,為了控 制微波的功率,要將一個溫度測量反饋探頭插入到腫瘤之中(Samaras等 人,Proceedings?of?the?2nd?International?Symposium,Essen,Germany,June 2-4,1997,Urban?&?Schwarzenberg,Baltimore,1978,pp.131-133),而準確地 將探頭安放到腫瘤內往往是很困難的。另外,對散布在整個乳房的乳管和 乳腺組織中的癌來說,由于溫度測量反饋探頭沒有一個很好確定的目標位 置,因此很難作溫熱治療。在其它情況下,最好是干脆不把探頭(不管是 測溫探頭還是電場探頭)插入乳房組織中,以防止感染或是在探頭通過腫 瘤區域時散播癌細胞。

良性囊腫的醫療護理標準中對于囊腫有兩種不同的做法,亦即不作 任何處理和將囊腫排干。醫學上接受對囊腫不作處理的立場,因為已知的 去除囊腫的方法僅有侵襲性的外科手術一種方法。對于囊腫,用來替代外 科切除的方法是對其進行排干,亦即將其刺破并去除囊腫內的液體。盡管 排干方法能夠暫時緩解囊腫帶來的疼痛,但如果排干手術不能將囊腫整個 地去除那么囊腫可能重新生長出來。所以,需要提供一種去除這種良性囊 腫的無創的方法。

本發明受讓者的方法滿足了上述需求。該方法用于對乳房癌進行加 熱,該方法包括下列步驟:將一個電場傳感器探頭插入乳房;檢測皮膚表 面溫度;在乳房的相對兩側安放兩個微波施加器;設定遞送到每個微波施 加器上的微波的初始功率及相位以將電場聚焦到所插入的電場傳感器上; 根據所檢測的皮膚溫度來調節遞送到乳房上的微波功率;監測正在進行治 療的乳房所接受的微波能量,當微波施加器遞送的總微波能量達到要求的 劑量便完成這次治療。

另外,本發明受讓者的上述方法已經應用在諸如不能很好的確定溫 度反饋傳感器的安放位置或是要求不得將溫度探頭插入乳房組織等場合 下。在受讓者所教導的優選方法中,僅僅要求使用單個的微創的電場傳感 器。在晚期乳房癌(例如,5-8厘米的腫瘤)的情況下,該方法能夠消 滅乳房中明顯一部分的癌細胞并使腫瘤或病變部位縮小(亦即使其尺寸下 降到例如2-3厘米),因此使得可以以一個外科腫塊切除手術來替代乳房 切除手術。在備選方案中,整個晚期乳房癌病變可以被消滅而可以不必做 外科手術。對早期乳房癌或小的乳房病變,該受讓者的方法可以以加熱(亦 即熱腫塊去除術)來消滅所有的乳房癌細胞或良性病變而不必再進行外科 腫塊切除手術。另外,該受讓者方法可以用來增強放射療法的效果或是如 美國專利No.5,810,888所述那樣用于以熱敏的脂質體來遞送目標藥物 (targeted?drug)和/或用來遞送目標治療基因。該受讓者的方法可以和一 種新近開發出來的帶有諸如阿霉素的化學治療藥劑的溫度敏感的脂質體 制劑一起使用,如2001年3月13日授予Needham的美國專利 NO.6,200,598所述,其中藥劑是在約39-45℃的溫度下釋放出來的。

上述受讓者的方法在殺死癌細胞的同時卻不傷害乳房正常的腺、管、 結締、脂肪組織。因此,符合本發明的腫塊熱切除術能避免破壞健康的組 織而是一種乳房的保守療法。

盡管可以用自適應微波相控陣列技術來實現該受讓者方法,一般地 說,一切聚焦的能量都可以用來加熱并消融一個區域內的組織。所述聚焦 的能量可以包括電磁波、超聲波或各種射頻的波。亦即,任何形式的能量 都可以經過聚焦而用來加熱并消融一個區域內的組織。

盡管該受讓者方法可以無創地從乳房組織中去除囊腫,但由于要由 外界對乳房施加聚焦的微波以及以機械壓力來壓縮乳房,因此帶來一些其 它的問題。于是必須改善這類無創癌癥高溫療法的安全性。

發明概述

按照本發明,微波吸收墊及金屬屏蔽物附著在微波溫熱治療施加器 及乳房加壓板上。

這些安全預防措施并入到該受讓者發明的方法中,使得當對受到壓 縮的乳房組織施加自適應相控陣列溫熱治療(adaptive?phased?array thermotherapy)以治療乳房腫瘤(惡性或良性)時,主微波施加器開口外 的乳房基部、胸廓壁區域、以及頭、眼等部位附近的電場強度及溫度得以 降低。

為了將侵襲性的皮膚切口減至最小,將電場傳感器和溫度傳感器并 合在單個的導管中并和所述受讓者方法一起使用。結果使得,由于只需要 作單個微創切口因而減輕了患者的不舒適感并降低了感染的危險。

另外,自適應相控陣列溫熱治療方法可以單獨用來對早期乳房癌進 行治療。或者,自適應相控陣列溫熱治療方法還可以和化療方案和/或基 于基因修飾劑治療方法一起用來治療局部晚期乳房癌中的原發乳房腫瘤。 備選的是,單獨的乳房溫熱治療方法可以作為外科手術前的工具用來降低 待接受腫塊切除的患者蒙受第二、第三次侵襲性手術(額外的手術)的概 率。作為輔助治療,自適應相控陣列溫熱治療還可以用來改善對乳房癌的 預防,其中溫熱治療可以和他莫昔芬或其它抗雌激素藥物一起用來阻斷雌 激素和乳房癌的雌激素受體相結合,并可用來直接加熱殺死癌細胞。

通過下面的描述及附圖,本發明的其它目的及優點將變得更明顯。

附圖說明

通過下面的附圖及描述將對本發明有更好的理解,其中,所有的附 圖中相似的元件以相同的標號來表示。

圖1所示為女性乳房的側視圖;

圖2所示為幾個實例,這些實例展示了乳房的乳管及乳腺組織內的 一系列的管癌、及小葉癌;

圖3所示為三項不同的研究工作所測量到的正常乳房組織和乳房腫 瘤的介電常數及電導率值。和其它兩項研究工作C及J不同的是,圖中研 究項目B(Burdette)是通過乳房皮膚測量的,測量數據反映出了這個差 異;

圖4所示為所測得的乳房脂肪、乳腺/結締組織、良性纖維囊性乳腺、 以及乳房癌的含水量(根據Campbell以及Land,1992);

圖5所示為符合本發明的系統,該系統用于對受壓情況下的乳房進 行加熱;

圖6所示為俯伏姿態的患者,其乳房受到壓縮并有電場探頭插入在 乳房的要求聚焦深度部位上;

圖7所示為以受壓的乳房組織厚度為函數的聚焦微波能量的計算值;

圖8所示為計算機仿真的以對置雙微波波導施加器對乳房進行加熱 的三維圖;

圖9所示為對以中央聚焦對均質的正常乳房加熱情況所計算到的 915兆赫茲比吸收率(SAR)加熱模型的側視圖;

圖10所示為對以中央聚焦對均質的正常乳房加熱情況所計算到的 915兆赫茲比吸收率加熱模型的頂視圖;

圖11所示為對以中央聚焦對均質的正常乳房加熱情況所計算到的 915兆赫茲比吸收率加熱模型的端視圖;

圖12所示為915兆赫茲比吸收率加熱模型的計算頂視圖,該加熱模 型對應于存在兩個模擬乳房腫瘤,每個腫瘤直徑為1.5厘米,兩個腫瘤之 間的間隔為5厘米。其中50%SAR等值線模型和選擇性加熱的腫瘤的輪 廓重合;

圖13所示為圖12中的915兆赫茲比吸收率加熱模型通過中心平面 所作的一維切割剖面圖,該加熱模型對應于存在兩個模擬乳房腫瘤,每個 腫瘤直徑為1.5厘米,兩個腫瘤之間的間隔為5厘米。圖中的SAR曲線 存在尖銳的高峰,該高峰對應于選擇性加熱的腫瘤;

圖14所示為符合本發明的乳房溫熱治療系統,該系統所加上的安全 器件包括敷設在波導施加器頂面上的微波吸收墊以及蓋在波導開口頂部 區域上的金屬屏蔽物;

圖15展示了簡單的T形的假想乳房連同微波吸收墊、金屬屏蔽物、 空氣隙、以及電場聚焦及溫度傳感器復合探頭的側視圖;

圖16展示了乳房形的假想物連同微波吸收墊、金屬屏蔽物、空氣隙、 以及電場聚焦及溫度傳感器復合探頭的側視圖;

圖17所示為加壓板,該加壓板的垂直表明上有一個矩形的窗口,該 加壓板的頂表面上附有微波吸收墊;

圖18所示為波導施加器和加壓板的側視圖,該加壓板的背離乳房皮 膚的一面的上部加有金屬屏蔽物;

圖19所示為上述簡單的T形的假想乳房在沒有屏蔽物及吸收墊的情 況下由自適應相控陣列施加器加熱時所測量的溫度對時間變化曲線;

圖20所示為上述簡單的T形的假想乳房在帶有屏蔽物及吸收墊的情 況下由自適應相控陣列施加器加熱時所測量的溫度對時間變化曲線。

優選實施例詳細描述

乳房組織的介電性質

圖1所示為一個女性乳房的詳細側向視圖(Mammography-A?User’s Guide,National?Council?on?Radiation?Protection?and?Measurements,NCRP Report?No.85,1?August?1987,pp.6)。乳房內的乳腺及脂肪組織的數量可以 是十分不同的,從主要是脂肪組織到極其密實的乳腺組織。高含水量的乳 房癌細胞通常形成在輸乳管和乳腺組織小葉中如圖2所示(引自Dr.Susan Love’s?Breast?Book,Addison?Wesley,Mass.,1990,pp.191-196)。乳管內正常 細胞的增長是第一個指征,該指征稱為管內增生,隨之而來的是出現非典 型的管內增生。當乳管接近于充滿時,該病征便稱為原位管內癌。這三種 病征統稱為前期癌。當管內癌最終突破乳管壁時,這樣的病變便稱為侵襲 性乳管癌。癌也以同樣的方式形成在乳房的乳腺小葉內。乳房中除了純脂 肪組織(低含水量)和純乳腺/結締組織(低到中含水量)以外,所有以 上提到的細胞通常都是高含水量的。

本發明所考慮的通常用于臨床溫熱治療的微波輻射頻段主要是902 到928兆赫的工業、科技、醫療波段(ISM波段)。盡管很少聽到有對婦 女乳房組織進行微波加熱的報導,然而公知的是,和周圍的脂肪性乳房組 織相比微波能量能夠選擇性地對乳房癌進行加熱。在這方面的主要著作有 四:1)Chaudhary等人,Indian?Journal?of?Biochemistry?and?Biophysics,Vol. 21,pp.76-79,1984;2)Loines等人,Medical?Physics,Vol.21,No.4,pp. 547-550.1994;3)Surowiec等人,IEEE?Transactions?on?Biomedical Engineering,vol.35,No.4,pp.257-263,1988;以及4)Campbell?and?Land, Physics?in?Medicine?and?Biology,Vol.37,No.1,pp.193-210,1992。在另一個 著作Burdette,AAPM?Medical?Physics?Monographs,No.8,PP.105,130,1982 中載有乳房組織的測量數據,然而這些數據是透過皮膚來測量的因此可能 不代表乳房組織本身。正常乳房組織和乳房腫瘤組織的介電特性通常用介 電常數和電導率來描繪,如圖3所示。在915兆赫上,拋開Burdette著作 中的數據不計,正常乳房的平均介電常數為12.5而平均電導率為0.21西 門子/米。相反,乳房腫瘤的平均介電常數為58.6而平均電導率為1.03 S/m。應當指出,Chaudhary等人(C)及Joines等人(J)的著作中的數 據是室溫(25℃)下測量的數據。還應當指出,當溫度增加時介電常數通 常降低而電導率通常增加。正常乳房的介電常數通常和低含水量的脂肪組 織相似,而乳房腫瘤的介電常數通常和高含水量的肌肉組織相似。正常乳 房組織中包含有脂肪、乳腺及結締組織的復合物。在Gabriel等人的著作 Phys.Med.Biol.,Vol.41,pp.2271-2293,1996中載有包括皮膚、肌肉、脂 肪在內的17種組織的詳細資料。在Surowiec等人的著作中載有關于選定 的乳腺、乳管、脂肪、以及癌組織的詳細資料,但這些資料僅包括20千 赫到100千赫范圍內的測量數據。100千赫頻率下的測量數據可能可以用 來推測915兆赫情況下的乳房組織的電性能。本申請人還不知道在感興趣 頻段,亦即915兆赫,情況下存在純乳管及乳腺等乳房組織的介電性能的 測量資料。

Campbell和Land的著作中載有3.2GHz下測量的介電性能參數及乳 房脂肪、乳腺及結締組織、良性腫瘤(包括纖維腺瘤)、以及惡性腫瘤的 含水量。這些含水量數據可以和乳房組織的可加熱性聯系起來,亦即高含 水量的組織比低含水量的組織加熱更快。所測量得到的含水量(重量含量) 如下:乳房脂肪(11到31%),乳腺及結締組織(41到76%),良性腫瘤 (62到84%),惡性腫瘤(66到79%),如圖4所示。于是,根據含水量 的不同,預期良性乳房病變和乳房腫瘤的加熱速度將明顯快于乳腺、結締 組織、脂肪等乳房組織。Campbell和Land在3.2GHz下測得的電導率的 最佳典型值如下:乳房脂肪(0.11到0.14西門子/米),乳腺及結締組織 (0.35到1.05西門子/米),良性腫瘤(1.0到4.0西門子/米),以及惡性 腫瘤(3.0到4.0西門子/米)。因此說,良性腫瘤及惡性腫瘤的電導率大 于乳腺及結締組織約4倍并大于純脂肪組織的電導率約30倍。這些數據 和圖3所示的Chaudhary等人及Joines等人在915兆赫下測量的電導率數 據相一致。

另外,Chaudhary在1984年測量到正常乳房組織在3GHz下的電導 率數據為0.36西門子/米,該數據和Campbell和Land在3.2GHz下測得 的正常乳腺及結締組織電導率的范圍(0.35到1.05西門子/米)相一致。 于是,根據最佳的可得到的數據可知,乳房脂肪是低含水量的,乳腺及結 締組織是低至中含水量的,而乳房腫瘤是高含水量的。因此可以預期,良 性及惡性腫瘤細胞的加熱速度及溫度將大大高于周圍的脂肪、乳腺、乳管、 及結締組織細胞。換句話說,以這種療法來進行治療,僅僅是那些微觀的 及可見的腫瘤細胞被加熱,而周圍的脂肪、乳腺、乳管、及結締組織細胞 將免受破壞。

在用微波能量來對組織進行加熱時,組織電導率是一個主要的控制 參數。組織的電導率亦稱組織的離子傳導率,其單位為[西門子/米]。電導 率是組織特性及溫度的函數,所述組織特性主要包括含水量、及離子含量 (F.A.Duck,Physical?Properties?of?Tissue,Academic?Press,1990,Chapter?6, pp.167-223)。當組織的含水量、離子含量、及溫度升高時其電導率即增 加。例如,生理鹽水的離子傳導率較純水高。溫熱的鹽水較冷鹽水的離子 傳導率更高。侵襲性或侵潤性的乳房癌細胞報告為存在中度至低度的分 化,這意味著這種癌細胞逐漸失去正常細胞的功能性。當癌細胞失去正常 細胞的功能性時其尺寸膨脹而吸收更多的水分從而使含水量增加。癌細胞 所含水分中的離子成分使得癌細胞的離子傳導率明顯增加。離子是一種或 是帶正電荷或是帶負電荷的粒子。組織中的重要離子主要是鉀離子(K+)、鈣離子(Ca2+)、鈉離子(Na+)、及氯離子(Cl-)。鈣離子的電子 數比質子數少2,因此帶正電荷(2+)。鈣能夠吸引并抓住兩個氯離子 (Cl-),而鉀僅能夠吸引并抓住一個氯離子(Cl-)。氯化鈣(CaCl2)中的 鈣離子及氯離子會離解或分離開,當溶解在水中時,這種游離的鈣離子及 氯離子的活動性會增加,從而使得水溶液的離子傳導性增加。呈現在乳房 X線照片中的緊密聚束的(tightly?clustered)鈣沉淀物(通稱為微鈣化) 經常和癌有關(S.M.Love,Dr.Susan?Love’s?Breast?Book,3rd.Edition,Persus Publishing,2000,pp.130-131)。乳管中的微小鈣化集束通常是前期癌的標 志。大塊的鈣通常和諸如纖維腺瘤等良性病變有關。呈現在乳房中的某些 鈣化物是從骨中分離出來的鈣質,該鈣質通過血流隨機地沉積到乳房中。

已經有人對乳房囊腫內的液體的蛋白質及離子成分作了測量(B. Gairard,等人,“Proteins?and?Ionic?Components?in?Breast?Cyst?Fluids”, Endocrinology?of?Cystic?Breast?Disease,A.Angeli等人編,Raven?Press,New York,1983,pp.191-195;H.L.Bradlow等人,“Cations?in?Breast?Cyst?Fluid”, Endocrinology?of?Cystic?Breast?Disease,A.Angeli等人編,Raven?Press,New York,1983,pp.197-201)。乳房囊腫液體中包含鈉(Na+)、鉀(K+)、氯 (Cl-)、鈣(Ca2+)、磷酸(PO4-)、及鎂(Mg2+)離子。Bradlow提 到了三類乳房囊腫液體:第一類是高鉀(K+)離子含量及中鈉(Na+) 及氯(Cl-)離子含量;第二類為高鉀(K+)及鈉(Na+)離子含量及 中氯(Cl-)離子含量;第三類是高鈉(Na+)離子中氯(Cl-)離子含量 及低鉀(K+)離子含量。乳房囊腫的高含水量及高離子含量使得其在用 微波能量加熱時比周圍的正常健康乳房組織更容易被加熱。

有幾種囊腫:形成可觸及腫瘤的大體積囊腫;包含濃縮(稠密)乳 狀物而被稱為“乳腺囊腫”的囊腫;由乳管擴張而發展形成的囊腫;由脂 肪壞死而造成的囊腫;和管內乳頭狀瘤有關而被稱為“乳頭狀囊腺瘤”的 囊腫;以及由于攝入雌激素而誘發的囊腫。大體積(非常大)囊腫能夠快 速發展而達到并持續保持相當大的尺寸,盡管有時隨著時間的推移尺寸會 有些減小或甚至完全消失。相當一部分的大體積囊腫是在月經期或經前期 內被發現的并隨后快速增大并變得有疼痛感及觸痛感。大體積囊腫有時伴 隨有急性的發炎、疼痛、觸痛、及表層皮膚稍有發紅。當用針頭吸出囊腫 液體后,發炎的征候即可暫時緩解。液體吸除后,僅僅留下纖維化的囊腫 壁。然而,漏入周圍乳房組織的囊腫液體能夠引起激烈的刺激。大多數, 或是約95%的,大體積囊腫的年齡范圍在30到54年之間。為了尋找囊 腫,乳房開刀的范圍越大就有可能發現更多的囊腫。

纖維腺瘤(非常普遍的良性腫塊,亦稱纖維瘤)是光滑而堅硬的, 其尺寸在5毫米到約5厘米之間。根據小樣測量的結果,纖維腺瘤的平均 含水量高達78.5%(n=6)(Campbell?and?Land,Dielectric?Properties?of Female?Human?Breast?Tissue?Measured?in?vitro?at?3.2GHz,Phys?Med?Biol, 1992,vol.37(1),pp.193-210),因此應當比周圍的健康乳房組織更快地被微 波能量加熱。這些良性病變通過X射線照片及超聲檢測能夠清楚地檢測 到,并且,如果需要,可以通過外科手術去除。某些患者患有多發性纖維 腺瘤,這種情況下外科乳房保留手術便成為不可行了。Campbell及Land 著作中的其它良性腫瘤的含水量測量數據如下。

良性纖維變性腫瘤:Campbell及Land著作中對一個患者(26歲) 的測量結果的含水量中值為65.5%,暗示為高含水量。纖維變性是指纖維 組織的形成,這種變性能夠作為一種修復性或反應性的過程而存在。纖維 變性乳房疾病是纖維變性中的一個特殊類型,這種纖維變性疾病抑止并消 滅乳房局部區域中的小葉的腺泡和乳管,并形成可觸及的腫瘤。纖維變性 的堅硬程度不正常(但不如癌堅硬),并通常需要作局部切除手術;然而 纖維變性疾病的邊界通常不能很好確定,因為這種病變的形狀是不規則的 園盤狀而不是囊腫那樣的園形。

良性纖維囊性腺瘤(fibroadrosis?tumors):Campbell及Land著作中 的一個患者(27歲)的測量結果的含水量中值為73.5%,暗示為高含水量。

良性上皮增殖腫瘤(也稱乳頭狀瘤):Campbell及Land著作中的一 個患者(40歲)的測量結果的含水量中值為61%,暗示為高含水量。乳 頭狀瘤是乳管上皮的乳頭狀增殖,該增殖部分地充塞小乳管并使其擴張。 乳頭狀瘤通常是微觀的,并通常和囊性病、腫瘤腺病(tumor?adnosis)、 多發性乳頭狀瘤、或某種其它形成腫瘤的病變一起呈現。

良性腺瘤:Campbell及Land著作中的一個患者(43歲)的測量結 果的含水量中值為38%,暗示為低含水量。良性腺瘤是乳房小葉腺泡的增 殖,該增殖呈現為微觀的或是具有一定尺寸的腫瘤。和周圍的正常乳房組 織相比,這些腫瘤(良性的腺病)不能明顯的加熱。但這個結論僅是根據 一個采樣測量數據得出的,因而可能不代表其它的腺瘤。

總之,良性病變如囊腫、纖維腺瘤、纖維病變、纖維囊性腺瘤、及 上皮增殖(亦稱乳頭狀瘤)呈現為高含水量和/或高離子含量而應當是易 于用微波能量來加熱;而良性的腺病病變則可能不像高含水量和/或高離 子含量囊腫那樣易于加熱,但由于這個結論僅是根據單個病人的數據得出 的,因而還不能肯定。

對于晚期的乳房癌(例如,腫瘤尺寸為5-8厘米),該發明的方法 能夠單獨依靠加熱或是和化學療法一起來破壞乳房癌細胞中的顯著部分。 該方法可以通過加熱來使得腫瘤或病變縮小(亦即使其尺寸減小到例如2 -3厘米),使得可以以外科腫塊切除手術來替代乳房切除手術。理想的 情況是,用加熱或加熱及化學聯合方法將晚期乳房癌病變全部消滅,使得 不必再作任何外科手術。如下所述,通過該發明的方法可以破壞早期的乳 房癌或小尺寸乳房病變。亦即可以用加熱來破壞所有的乳房癌細胞或良性 病變(亦即乳房腫塊熱切除療法),從而不必進行乳房腫塊外科切除手術。

在進行首次或第二、第三次乳房腫塊切除手術之前可以用溫熱治療 單獨地對腫塊進行加熱以降低進行再次切除手術的必要性。通常當乳房腫 塊切除樣品的的邊緣呈陽性(檢測到癌細胞)時就有必要再次進行這樣的 切除手術。當約有30%的乳房腫塊切除樣品的邊緣呈陽性時就有必要進 行二次切除。由于該發明的方法是從外向內地對目標區域進行加熱(和 RF消融方法不同,該方法是從內向外地加熱),因此該發明的方法加熱的 主要是目標的邊緣。因此符合該發明的溫熱治療可以用來在外科手術之前 破壞待切除組織的邊緣區域的癌細胞。結果使得手術后從所切除的組織邊 緣部分中檢測發現癌細胞的期望值降低,從而可以免除進行第二次(或第 三次)切除的必要性。符合該發明的溫熱治療理論上能夠用來作為一種乳 房腫塊的熱切除方法,該方法能夠替代侵襲性的乳房腫塊外科切除手術。 所以說,該發明的溫熱治療能夠明顯地減少或整個地破壞乳房中的癌細 胞。

符合該發明的溫熱治療還可以展望和基因修飾因子一起用來為組織 中含有諸如BRCA1、BRCA2或其它非正常基因(變異基因)的患者造福。 已經看到,存在這樣的非正常基因的患者患癌癥的危險率會增加,因此將 這些基因消滅掉將會降低患者患癌癥的危險率。不管是單獨使用溫熱治療 還是和化學療法和/或基因修飾劑一起使用溫熱治療,由于能夠破壞存在 于組織邊緣區域的任何癌細胞而使其成為沒有癌細胞的組織或是能夠破 壞或修復能夠引發癌癥及其它疾病的變異基因,因此都將減少乳房癌的復 發率。此外,該方法還可以和如美國專利No。5,810,888所述的熱敏脂質 體和/或用于治療乳房病變的目標基因療法一起使用,以增強放射療法的 效果和/或目標藥物的遞送,以幫助破壞邊緣區域內的癌細胞或不正常細 胞。乳房癌開始時發生在乳管內,隨后向外侵襲到周圍的乳房組織并隨之 通過淋巴及血管系統擴散到乳房外。因此,單獨使用溫熱治療或是和化學 療法和/或基因修飾劑一起使用溫熱治療都將通過殺死乳房中的淋巴及血 管系統中的癌細胞或變異基因的途徑來降低乳房癌在乳房中或其它器官 中的復發率。

符合該發明的溫熱治療可以單獨使用或是和化學療法和/或基因修飾 劑一起用來對諸如前列腺、肝臟、卵巢等其它器官進行前置處置。在這類 器官中,不正常基因或變異基因的存在將導致高的癌癥發生率。此外,當 通過導管灌洗或其它診斷技術發現某個器官中存在非典型細胞時,單獨使 用溫熱治療或是和化學療法和/或基因修飾因子一起使用溫熱治療也可能 是有利的。

早期乳房癌的溫熱治療

以Celsion?Corporation?Microfocus?APA?1000乳房溫熱治療系統對一 小群患有早期乳房癌的患者進行相位II(Phase?II)臨床溫熱治療。經過 一次或兩次單獨溫熱治療后,活腫瘤細胞明顯減少了70到90%。在某些 患者中,單獨的溫熱治療可以在程序規定的乳房腫塊切除手術之前將乳房 癌細胞全部破壞,從而不必再作原先規定的外科手術并可預防乳房癌的局 部復發。在另外一些患者中,單獨的溫熱治療可以通過消滅邊緣區域的癌 細胞來減小進行第二或第三次乳房腫塊切除手術的必要性。這些單獨進行 的溫熱治療所達到的當量熱劑量(相對于43℃)為約200分鐘以上,腫 瘤部位的峰值溫度為48.3℃,而微波能量劑量為約250千焦耳。為了將乳 房癌完全消滅,所作的單獨溫熱治療可以使用更高的當量熱劑量并使乳房 腫瘤部位達到更高的溫度。為了完全消滅腫瘤,可以使腫瘤部位的溫度處 于49到50℃的范圍內或甚至超過55℃,而當量熱劑量可以為約400分鐘, 微波能量劑量可以大到500千焦耳。在這樣明顯的加熱及微波能量劑量作 用下,就有必要采取附加的安全措施來保護乳房皮膚及鄰近的諸如胸廓壁 等健康組織不受到任何加熱破壞。

原位乳腺管癌(DCIS)的溫熱治療

原位乳腺管癌亦稱DCIS或乳管內癌,這種癌的治療是一個主要的難 題。據報導(Cancer?Fact?and?Figures?2001,American?Cancer?Society,Inc., Atlanta,Georgia),在2001年中預期會診斷出大約41,000個新的DCIS病 例。另外,預期會有192,000個新的侵襲性乳房癌病例。在診斷出的超出 預期的238,000個新乳房癌病例中,80.6%是侵襲性的,17%是DCIS,其 余的2.4%是LCIS(原位小葉癌)(Cancer?Fact?and?Figures?2001)。DCIS 的針吸活組織檢查方法可能會由于采樣誤差而低估了侵襲性疾病的存在。 采樣誤差使得這種檢查方法難以準確診斷疾病的進展。研究報告指出 (D.P.Winchester,J.M.Jeske,R.A.Goldschmidt,“The?Diagnosis?and Management?of?Ductal?Carcinoma?In-Situ?of?the?Breast”,CA?Cancer?J?Clin 2000;50:pp.184-200),用針吸活組織檢查方法診斷出的DCIS病人中,其 中16%到20%的病人在隨后外科切除手術中診斷證明為侵襲性的疾病。 因此,為了制定合適的治療對策,目前對DCIS病人都要求作外科切除手 術。例如,在初步診斷為DCIS以后,還要通過乳房腫塊切除及病理學分 析來確定是否患了侵襲性癌,可能必須對淋巴節(特別是標記淋巴節)進 行活組織檢查并進行治療。此時,還可能要求進行階段性的系統性治療。 對DCIS病人所作的任何病理學分析的主要目的是確定其今后出現侵襲性 的危險水平,以制定合適的治療對策并從而避免可能的治療不足或過度治 療。

根據對DCIS疾病所作的乳房X射線照片及病理學分析,某些情況 下可以以乳房保留外科手術來進行處理,這種乳房保留手術具有可以接受 的美容方面的結果。然而,對作了乳房全部切除并進行放射治療的DCIS 病人的長期隨訪結果顯示,有多至19%以上的DCIS病人發生了局部復 發,而這些局部復發病人中50%以上是侵襲性的。對于僅僅作了乳房腫 塊切除的DCIS病人,復發率可以高達26%。

為了改善由于局部復發而導致幸存率下降的局面,對DCIS病人考慮 如下:對于手術后病灶邊緣呈陰性并作了標準的術后放射治療的DCIS病 人,至少80%的病人能夠長期的受到局部控制。也就是說,在長期隨訪 中,約有20%的病人將會局部復發。在這20%的復發病人中,50%會是 非侵襲性的復發另50%會是侵襲性的復發。將對這50%的非侵襲性復發 病人進行乳房切除手術來治療,這將100%地做到實質性的局部控制。這 50%的侵襲性復發病人在作了乳房切除手術后將有75%的五年存活率, 亦即其中25%的病人將不能生存五年。因此說,對于作了乳房腫塊切除 術的DCIS病人,其中10%的病人日后將會遭受非侵襲性的復發而必須接 受乳房切除手術;另有10%的病人將會遭受侵襲性的復發而必須作乳房 切除手術,而其中25%的病人將在五年內死去。因此說,對于接受了乳 房保留治療(乳房腫塊切除并進行放射治療)的DCIS病人將有約2.5% 的病人會由于局部復發而在五年內死去。由于每年存在41,000個DCIS 病例,這2.5%的病人就意味著每年有1,025名DCIS病人將會由于侵襲性 的復發而在五年內死去。給出了這些百分比數字后,大多數患者會選擇乳 房保留治療途徑。然而這些患者將經受乳房保留治療中的放射治療部分的 巨大副作用。還應當指出,放射治療是一種昂貴的而費時的治療程序(通 常需要進行20到30個分級治療)。

原位乳腺管癌(DCIS)的一個新的治療途徑是在作了乳房腫塊切除 術以后進行一個或兩個溫熱治療。這樣的治療途徑所達到的復發率能夠等 于或小于乳房腫塊切除術后再進行放射治療所達到的復發率,而其副作用 則更小。溫熱治療的費用預期將低于放射療法,因此會使整個醫療費用下 降。在進行常規的放射治療的同時也可以進行幾次溫熱治療以增加對原位 乳腺管癌(DCIS)的殺傷效果。

完整乳房內的局部晚期乳房癌的溫熱治療

根據該發明,對于晚期乳房癌,溫熱治療可以和化學療法一起用來 消滅和/或縮小原發的乳房癌從而使得可以以一個更為保守的乳房腫瘤切 除手術來替代乳房切除手術。在有的情況下,病人的乳房癌治療方案中可 能要求作手術前的化學治療。這樣的化學治療將包括四個循環或四次按照 NSABP?B-18(Fisher等人,1997,J.Clinical?Oncology,vol.15(7), pp.2483-2493;及Fisher等人,1998,J.Clinical?Oncology,vol.16(8), pp.2672-2685)所述的手術前及手術后的標準化學治療:每21天一個循環, 每個循環投放阿霉素(Doxorubicin)60毫克/米2及環磷酰胺(Cytoxan) 600毫克/米2。在每個化療循環開始時通過臨床檢查及超聲成像測量腫瘤 的尺寸。根據該發明的一個實施例,可以在所述手術前的阿霉素-環磷酰 胺(AC)化療的第一、第二、及第三次投藥的同一天或36小時內實施聚 焦相控陣列微波熱治療。在進行剩下的一個(第四個)AC化療循環時則 在外科手術之前不作這種溫熱治療,以使任何和皮膚相關的熱效應(例如, 皮膚起皰)有足夠的時間來消退。在做完第四個循環的化療之前都還不能 對乳房是作乳房切除手術還是作更保守的乳房腫塊切除手術作出最后評 估。諸如阿霉素和Docetaxel或是FAC(5-氟脲嘧啶,阿霉素,及環磷酰 胺)等其它的對乳房癌的復合化學治療也都可以和溫熱治療一起用來作為 乳房癌的第二次治療方式之前的預先癌治療方式(新佐劑)。本申請人還 展望溫熱治療可以用來在化學治療藥物注入之前使乳房腫瘤縮小。

公知的是,手術前的AC化療會使約80%的乳房癌的腫瘤尺寸有某 些縮小。腫瘤的縮小通常在AC化療的第一個治療過程結束時便能覺察 到,而典型的是在AC化療的第一個治療過程結束后約21天時可以通過 超聲成像觀察到。還沒有足夠的資料來證明溫熱治療和AC化療的復合療 法能夠使得腫瘤縮小得和單獨進行AC化療同樣大小。然而,在另一個實 施例中,為了使腫瘤明顯縮小,最好是在進行溫熱治療之前對病人實施至 少一個劑量的化學治療。如果計劃要作三次溫熱治療,那么各次溫熱治療 將分別在實施第二、第三、以及第四次術前化療的同一天或36小時內進 行。如果計劃要作兩次溫熱治療,那么各次溫熱治療可以分別在第二、第 三次或是第三、第四次或是第二、第四次術前化療的同一天或36小時內 進行。

在作了化學治療之后,便可以進行溫熱治療以使腫瘤溫度達到43℃ 到46℃之間。腫瘤在每次治療中接受的當量熱劑量為約50分鐘到100分 鐘,所接受的微波能量劑量為約100千焦耳到300千焦耳。在第四次或是 最后一次化學治療結束時,就要根據腫瘤的尺寸及位置、乳房的尺寸、病 人的健康狀況、病人的年齡等按照同樣的準則作出決策,決定病人隨后是 接受乳房切除手術還是接受局部乳房切除手術(乳房腫塊切除術)以保留 乳房。在實施了手術前的加熱化學復合治療方案之后,要對所有的病人進 行常規的標準護理(包括藥物及放射護理)。在醫生的指導下,雌激素受 體呈陽性的病人要在最后一次化療結束后的第二天開始的五年之內每天 兩次每次接受Tamoxifen?10毫克。另外,對于合適的病人還要作為標準護 理的一部分對其乳房及淋巴節進行放射治療。

良性乳房病變的溫熱治療

現時的惡性乳房病變的相位II臨床溫熱治療乃通過Celsion Corporation?Microfocus?APA?1000乳房溫熱治療系統來實施的。該治療系 統通過單獨的溫熱治療對各種乳房癌及良性乳房病變(囊腫)呈現明顯的 殺傷作用。在進行這種臨床治療時,為了徹底消滅良性乳房病變,要求腫 瘤溫度處于47℃到50℃范圍內或達到約55℃以上。上述溫度條件連同高 至360分鐘的當量熱劑量及大至400千焦耳的微波能量劑量將會消滅良性 乳房病變。根據該發明的一個優選的治療程序,病人通常要接受止痛藥(萘 普生鈉片劑220毫克)以承受良性乳房病變部位的疼痛,這使得病人可以 一次接受一個或多個溫熱治療過程。

用于阻止原位乳房癌的溫熱治療及藥物療法

用于阻止乳房癌的現行標準護理為或是進行預防性的乳房切除手術 (整個乳房的外科切除)或是進行Tamoxifen治療。Tamoxifen(以及其 它的諸如raloxifene那樣的藥物)是一種抗雌激素的藥物,這種藥物對于 雌激素具有親和力并能夠阻止雌激素和乳房癌相結合。在NASBP?P-1 Breast?Cancer?Prevention?Trial中,13,175名參與者或是接受Tamoxifen(五 年之內每天接受20毫克)或是接受對照劑。在接受Tamoxifen(商品名 Nolvadex)的一組中,觀察到有49%的參與者患侵襲性乳房癌的危險率 下降了(Fisher?B.等人,“Tamoxifen?for?Prevention?of?Brease?Cancer:Report of?the?National?Surgical?Adjuvant?Brease?and?Bowel?Project?P-l?Study”, Journal?of?the?National?Cancer?Institute,Vol.90,pp.1371-1388,1998;Morrow M.And?Jordan?V.C.,“Tamoxifen?for?the?Prevention?of?Brease?Cancer?in High-risk?Woman”,Annals?Surg?Oncol,Vol.7(1),pp.67-71,2000)。一個新 的設想是將溫熱治療和Tamoxifen預防治療結合在一起,這可能會增強乳 房癌雌激素受體對雌激素的阻滯作用,從而進一步降低患侵襲性乳房癌的 危險率。增強對雌激素的阻滯作用可以通過破壞或修改雌激素受體和/或 通過以加熱來直接殺死乳房癌的途徑來達到。在如此設想的臨床試驗中, 進行溫熱治療及Tamoxifen預防治療的病人將接受標準劑量的Tamoxifen (五年之內每天20毫克)并在這五年期間以規定的間隔作溫熱治療。由 于預計參與這種臨床試驗的患者不具有明確的病變,因此臨床試驗的目標 區域將簡單地限于乳房的上部。據報導(Mammography-A?User’s?Guide, NCRP?Report?No.85,National?Council?on?Radistion?Protection?and Measurements,Bethesda,p.7,1987)所有的乳房癌中約70%發生在從乳頭 到基部以上的乳房上部中。為了將溫熱治療區域設置到乳房的上部,乳房 的加壓部位應當是從乳房的頭部到尾部的位置上,而電場聚焦探頭應當位 于離乳房中央深度線約0.5到1.5厘米處。在病人接受Tamoxifen期間, 每隔約一年作一次溫熱治療,每次溫熱治療對乳房施加約180千焦耳的微 波能量(總功率100瓦,作用30分鐘)。在參與該設想臨床試驗的受控人 群中要包括一些僅僅接受Tamoxifen治療的對照病人。在對病人進行加熱 的兩個通道中,每個通道的初始微波功率可以為約50瓦。在Celsion Corporation的相位I(Phase?I)及相位II(Phase?II)自適應相控陣列乳 房溫熱治療臨床研究中,對約35名乳房癌病人所作的治療證明這樣的功 率水平是安全的。可以通過皮膚溫度傳感器來監測皮膚溫度并據此來調節 兩個加熱通道的微波功率,以使得皮膚溫度在溫熱治療過程中保持為約 41℃以下。

當以符合該發明的溫熱治療對早期乳房癌、局部晚期乳房癌、良性 乳房病變進行溫熱治療及作乳房癌預防性治療時,最好是使皮膚溫度保持 在約40℃到42℃以下。然而,如上所述,所生成的腫瘤溫度為約43℃到 約50℃之間或更高。當進行Celsion?Corporation?Microfocus?1000外聚焦自 適應相控陣列微波系統的相位I及相位II臨床試驗時,本申請人注意到, 在少數情況下,乳房基部靠近胸廓壁附近的皮膚組織被過度地加熱。另外 還發現,對乳房組織的機械加壓有時會在加壓板的邊緣處(此處的壓強最 大)造成非加熱性的起泡。因此,本發明對該受讓人的自適應相控陣列微 波系統進行了改進,以緩解和/或減少這些副作用。

對乳管癌及乳腺癌及周圍乳房組織進行加熱的方法

圖5所示為一個用于對完整乳房內的癌進行加熱的優選系統,該系 統使用一個自適應微波相控陣列高溫系統,該高溫系統帶有電場及溫度反 饋。為了在微波頻率下對深層組織可靠地進行加熱,必須圍繞著身體(乳 房)設置兩個或多個相干的施加器100,該施加器100受控于一個自適應 相控陣列算法。圖中標注為焦點190的黑色園點代表一個待加熱的腫瘤或 健康組織。在一個優選實施例中,使用了一個用于使微波射線聚焦的電場 反饋探頭175,還使用了幾個附著在乳房表面上的溫度反饋傳感器410, 該溫度反饋傳感器的用途為幫助調節微波功率水平以將腫瘤加熱到要求 的溫度。系統中設有一個雙通道的自適應相控陣列來對受壓的乳房的深層 組織加熱,其位置關系和X射線乳房照相相似。優選的是,所述電場探 頭如授予Fenn的美國專利No.5,810,888所述那樣和一個自適應相控陣列 的快加速梯度搜索算法(fast-acceleration?gradient?search?algorithm)一起使 用,以將微波射線聚焦到治療位點上。

另外,空氣冷卻的波導施加器開口優選用于提供能夠對含有乳管癌 和乳腺癌的大體積乳房組織加熱的加熱模型。用來冷卻波導開口的空氣可 以是經過致冷的、經過空調的、或是室溫的空氣。由于在915兆赫的頻率 下高含水量的組織和脂肪性的乳房組織的介電性能的差異,高含水量的乳 腺癌及乳管癌組織預期會比正常的乳房組織更快地加熱。于是,目標加熱 區域將會集中在高含水量的癌組織(癌及前期癌)及諸如纖維腺瘤及囊腫 等良性病變上而很少會波及到正常的(健康的)乳房組織。

待治療的乳房被夾在兩個加壓板200之間,該加壓板200用諸如有 機玻璃等絕緣材料制成,這種材料對微波是透明的。對于完整乳房的溫熱 治療來說,對乳房進行加壓有許多可能的優點。治療中對乳房進行壓縮, 結果使得要求達到的微波加熱穿透深度減少了,并且乳房的壓縮還使血流 率降低因而也提高了對組織加熱的能力。對乳房加壓使得乳房表面成為平 面,這改善了微波施加器和乳房組織之間的界面和電場耦合關系,使得僅 用一對極即可治療很大尺寸范圍的各種乳房。在進行溫熱治療時要對乳房 加壓板以空氣進行冷卻,這有助于避免皮膚表面可能出現的熱會聚點。使 患者處于俯伏姿態并對其乳房進行加壓,就像實施20到40分鐘的立體定 位針吸活組織檢查程序(Bassett等人,A?Cancer?Journal?for?Clinicians,Vol. 47,pp.171-190,1997)時那樣,這可以使位于加壓器件之間的乳房組織的 數量達到最大。輕度的壓縮可以使得乳房組織被固定起來,從而可以避免 發生任何可能的和病人的活動相關的問題。加壓板200上可以包括小孔。 加壓板200和X射線及超聲成像技術兼容,以通過它們使中央乳腺/乳管 區域能夠準確的定位并且幫助將具有侵襲性的電場探頭傳感器布置到正 確的位置上。壓縮后的乳房的厚度可以在約4到8厘米之間變化,以使病 人能夠忍受住20分鐘到40分鐘或是更長時間的溫熱治療。一項關于病人 在作X射線乳房攝影使乳房受壓時的舒適性的研究結果表明在560名婦 女受試者中僅有8%的人感到X射線乳房攝影術是有疼痛的(定義為感到 很不舒適或是感到不能忍受)。在這項研究中壓縮后乳房的平均厚度為 4.63厘米,標準偏差(1σ)為1.28厘米(Sullivan等人,Radiology,Vol.181, pp.355-357,1991)。因此說,在乳房輕度壓縮的情況下作20分鐘到40分 鐘或更長時間的溫熱治療是可行的。

在進行高溫治療之前,將乳房夾在兩塊加壓板200之間并將一個侵 襲性的電場反饋傳感器175按平行于微波施加器100極化的方向插到乳房 內的中央乳腺/乳管/腫瘤組織位點(焦點190)處。該電場探頭175的用 途為監測聚焦電場的振幅,應用自適應相控陣列的梯度搜索算法調節移相 器以給出最大反饋信號。無創的溫度探頭410用帶子捆綁或固定在乳房表 面上以監測皮膚溫度。溫度探頭通常取向為和電場極化方向垂直以不被微 波能量加熱。該發明的雙施加器自適應相控陣列和電場反饋探頭一起使得 移相器受到調節而生成會聚的電場,該會聚電場能夠對深層的組織進行加 熱。

圖6及圖14到圖17所示為一個安全方法的實施例,該安全方法用 于外部聚焦自適應相控陣列溫熱治療中,該溫熱治療用于治療乳房腫瘤 (包括惡性腫瘤及良性腫瘤)。

在如6所示的優選實施例中,病人俯伏地躺著其乳房懸垂穿過治療 桌210上的開孔,而待治療的乳房220則夾在兩塊平塑料加壓板200之間。 這樣的加壓使得乳房組織得到固定,還使得血液流率降低,并降低了對微 波輻射穿透深度的要求。治療桌210可以和立體定位成像乳房針吸活組織 檢查所用的諸如Fischer?Imaging(Denver,Colorado)生產的桌子相似。治 療桌210用金屬制成,桌面上鋪設軟墊以使病人舒適。為了進行乳房成像, 該金屬治療桌210起堅固的支承構造的作用。為了進行乳房溫熱治療,該 金屬治療桌210起微波輻射屏蔽作用,該屏蔽作用使得病人的整個身體特 別是病人的頭部和眼睛完全不會被來自微波施加器100的雜散微波射線 所照射。金屬治療桌210可以用鋁或鋼制成或是用塑料制成并包覆一層金 屬箔或金屬篩網。桌墊212可以是一種泡沫材料并可以含有微波吸收材料 以對來自施加器的雜散微波射線起附加的屏蔽作用。

乳房加壓板以微波透明塑料制成。乳房加壓板上可以包括一個或多 個矩形或圓形的開孔以允許進行乳房組織的成像并允許將微創的電場反 饋探頭175布置到要求的聚焦深度上。電場反饋探頭175的插入可以在一 個超聲變換器的導引下進行。為了提供附加的保護措施來防止皮膚受到微 波場強的傷害,系統中還設有一個或多個冷卻風扇(圖中未表示)。

如圖5所示,在乳房皮膚表面上附有兩個或多個溫度反饋探頭傳感 器410,該傳感器410產生溫度反饋信號400。在加壓板200的相對的兩 側上設有兩個空氣冷卻的微波波導施加器100。915兆赫的微波振蕩器105 等分地位于節點107上并向兩個移相器120饋送信號。相位控制信號125 將微波信號的相位控制在0到360電度(electrical?degrees)的范圍內。微 波信號從移相器120饋送到微波功率放大器130,該放大器130受控于一 個計算機生成的控制信號135,該控制信號135設置初始微波功率水平。 相干的915兆赫的微波功率被遞送給兩個波導施加器100,同時兩個通道 中的移相器120被調節到使得電場反饋探頭175上的電場振幅達到最大值 并將微波能量聚焦到該探頭175上,于是在焦點位置190上微波功率達到 最大值。然后開始進行治療。

在高熱治療過程中,要測量遞送到每個施加器100的微波功率水平 并作為反饋信號500饋送給控制中心。功率控制信號受到手動或自動調節 以對由皮膚傳感器410來測量的皮膚溫度及當量熱劑量進行控制,以避免 過高的溫度使皮膚燒傷或起泡。在治療過程中,如果有必要,可以通過調 節加壓板200來調節乳房的壓縮量以使病人舒適。每次對乳房的壓縮量進 行調節或是乳房重新定位后,移相器120便會重新調節/聚焦,直至電場 探頭傳感器175接受到最大的功率。計算機250對從開始治療時刻算起的 遞送到微波施加器的總微波能量進行計算并將結果顯示在計算機顯示器 260上。當遞送給微波施加器100的總微波能量達到要求數值時治療便完 成了。備選的是,也可以根據電場探頭傳感器175所接受的電場反饋信號 450來計算總微波能量并根據計算結果來控制治療的延續時間。為了確定 溫熱治療的效果,在進行要求劑量的微波能量溫熱治療之前及之后都要對 乳房作包括X射線及磁共振成像以及乳房組織的針吸活組織檢查的病理 學分析。

在一個備選實施例中,單個侵襲性的電場探頭175由兩個無創的電 場探頭185來替代,這兩個無創電場探頭布置在乳房的相對兩面的皮膚表 面上。通過調節微波移相器120使得這兩個電場探頭測量到的總微波功率 達到最小(如美國專利No.5,810,888所述),這使得在乳房中央的某個部 位上形成聚焦的電場碳頭。對于這樣的實施例,不存在由于探頭的插入而 引起感染的危險,也不會由于在皮膚上制作切口并插入探頭而在乳房皮膚 上形成疤痕,也不存在由于探頭通過腫瘤病灶而引起任何癌細胞擴散的危 險性。同樣,由于這樣的實施例的溫度探頭及電場探頭都可以布置在乳房 皮膚上,因此即使是不存在單個確定的目標區域此方法也將工作得很好。

相控陣列的每個通道(在節點107的任何一側)都最好包括一個可 用電子學方法來調節的微波功率放大器130(可在0到100瓦之間調節)、 一個可用電子學方法來調節的移相器120(可在0到360度之間調節)、 以及空氣冷卻的線性極化的矩形波導施加器100。施加器100可以用 Celsion?Corporation,Columbia,MD.生產的TEM-2型施加器。優選的雙 TEM-2型金屬波導施加器上的矩形開口的尺寸為6.5厘米×13.0厘米。

盡管優選實施例所公開的微波能量為約915MHz的,溫熱治療系統 的微波能量的頻率可以為從約100MHz到約10GHz之間。微波能量的頻 率可以從902MHz到928MHz之間選擇。事實上,可以用更低頻率的能 量來消滅或阻止癌細胞。

在一個優選實施例中,遞送給每個波導施加器的初始微波功率為約 20瓦到約60瓦。為了傳遞要求的微波能量劑量并避免使皮膚過熱,到整 個治療結束時,遞送給每個波導施加器的微波功率可以在約0-150瓦之間 進行調節。

施加器100的矩形波導區域的側壁上的介電載荷(Dielectric?loading) 的用途為使TEM施加器的微波輻射獲得良好的阻抗匹配條件(Cheung 等人,“Dual-beam?TEM?Applicator?for?Direct-Contact?heating?of Dielectrically?encapsulated?malignant?mouse?tumor”,Radio?Science,Vol.12, No.6(s)Supplement,pp.81-85,1997;Gautherie編,Methods?of?external hyperthermic?heating,Springer-Verlag,New?York,pp.33,1990)。在1997年的 Cheung等人的著作中展示了一個實例,該實例中以兩個對置的非相干的 微波施加器先后對一個鼠的腫瘤進行加熱,實驗中沒有使用電場探頭。穿 過波導開口的冷卻空氣是依靠一個風扇(圖中未表示)來提供的,該風扇 裝在一個打了孔的導電篩網的后面,該導電篩網作為一個平行的反射底面 用作饋送微波的輸入單極子。扣除了與波導側壁相接觸的介電板的厚度 后,TEM-2施加器的冷卻空氣通道的有效截面尺寸為約6.5厘米×9.0 厘米。由于高含水量的腫瘤和正常乳房組織在915兆赫頻率上的介電性能 的差異,高含水量的乳管癌及乳腺癌及良性病變預期將比正常乳房組織更 快地加熱。因此,50%SAR(比吸收率)區域將集中在高含水量的(癌、 前期癌、以及包括纖維腺瘤及囊腫在內的良性病變)組織中而很少波及正 常組織。

在一個優選實施例中,使用了一種0.9毫米外徑的侵襲性的電場同軸 單極探頭(半剛性的RG-034),其具有伸出1厘米的中心導體,可以用 來測量射向組織的電場并提供反饋信號,該反饋信號用于在進行治療之前 確定電子移相器所需的相對相位。這種類型的同軸饋送的單極探頭過去曾 經用來精確地測量壓縮乳房模型中的線性極化電場(Fenn等人, International?Symposium?on?Electromagnetic?Compatibility,17-19?May?1994, pp.566-569;Journal?of?Hyperthermia,Vol.10,No.2,March-April,pp. 189-208,1994)。這種線性極化電場探頭通過一個1.5毫米外徑的氟塑料導 管插入體內。在治療過程中也有人使用熱電偶來測量腫瘤內的局部溫度 (Physitemp?Instrument,Inc.,生產的T型銅-康銅熱電偶,包封在外徑0.6 毫米的氟塑料導管內)。這樣的溫度探頭的響應時間為約100毫秒,精度 0.1℃。

壓縮的活體乳房組織的加熱試驗

作為FDA批準的項目的一部分,本發明的受讓人Celsion公司曾在 1999年12月開始進行相位I臨床研究。幾個患有乳房腫瘤的志愿者參與 了試驗,她們的腫瘤的最大尺寸從3厘米到6厘米不等。試驗中以自適應 微波相控陣列對她們進行治療,同時將電場及溫度探頭插入到乳房組織 中。病人接受40分鐘溫熱治療,并在約一星期后作乳房切除術。該臨床 研究包括測量輸送給微波施加器的功率,該項測量結果用來計算所遞送的 微波能量劑量而不是用來控制治療的持續時間。該項相位I臨床研究的詳 細情況可參見Gardner等人的“Focused?Microwave?Phased?Array Thermotherpy?for?Primary?Brease?Cancer”,Annals?Surg?Oncol,Vol.9(4),pp. 326-332,May?6,2002。

電場探頭如授予Fenn的美國專利No.5,810,888所述那樣和一個自適 應相控陣列的快加速梯度搜索算法一起使用,以將微波射線聚焦到治療位 點上。侵襲性的溫度探頭所感受到的腫瘤內溫度用來作為治療過程中的實 時反饋信號。該反饋信號用來控制可變功率放大器的微波輸出功率水平, 該可變功率放大器將腫瘤位點的聚焦溫度設置并保持在43℃到46℃的范 圍內。遞送給相控陣列的兩個通道的功率及相位乃由計算機通過數字-模 擬轉換器作自適應調節。

乳房加壓板用丙烯酸衍生物(有機玻璃)制成,這是一種低損耗的 介電材料,這種材料對于微波場來說幾乎是透明的。加壓板上包括一個邊 長約5.5厘米的正方形的開孔該開孔適于裝入一個小型超聲變換器(通常 4厘米長)以便于微創探頭(電場探頭及溫度探頭)的布位。該正方形開 孔還能改善空氣的流動以冷卻皮膚。

根據最近的自適應相控陣列微波溫熱治療臨床試驗的結果,申請人 看到,對于壓縮到4.5厘米至6.5厘米的活體乳房組織來說,劑量在138 千焦耳(或是千瓦秒)到192千焦耳之間的微波能量能夠產生相對于43 ℃的當量熱劑量范圍為24.5分鐘到67.1分鐘,如下面的表1所列。 ????????表1.四個壓縮的活體乳房試驗中遞送的當量熱劑量(分鐘) ????????????????????????及總微波能量(千焦耳) ?腫瘤內T43℃當量熱劑量(分鐘) ??總微波能量劑量(千焦耳) ?試驗1 ????41.0 ????192.9 ?試驗2 ????24.5 ????162.0 ?試驗3 ????67.1 ????186.0 ?試驗4 ????47.8 ????138.0 ?平均 ????45.1 ????169.5

因此,總微波能量劑量這個參數可以用來估算所需的加熱時間。這 樣,申請人認識到,可以用一種無創的等效的溫度感受手段來替代侵襲性 的溫度探頭,而可以根據總微波能量劑量來控制治療的持續時間。表1 中,平均熱劑量為45.1分鐘而平均總微波能量為169.5千焦耳。在這四個 試驗中,最大能量值(192.0kJ)對平均值的偏差僅為13%而最小能量值 對平均值的偏差僅為14%。如前面所述,試驗中對乳房進行了加壓,這 將可能消除血流量對治療中所需的微波總能量的影響,這可以有助于說明 為什么試驗中能量要求劑量的偏差這樣小。申請人還看到,這四個試驗的 病人所作的治療后的乳房成像典型地表明腫瘤已被明顯的破壞,而病人的 皮膚、乳房脂肪、以及正常的乳腺、乳管、及結締組織則損傷很小或沒有 損傷。

根據本方法的一個優選實施例,用來確定治療是否完成的遞送給波 導施加器的總微波能量指標為25千焦耳到250千焦耳之間。能夠破壞任 何癌或前期癌組織的微波能量劑量的總量為約175千焦耳。但是在某些條 件下所需的微波能量劑量可以低到25千焦耳。在該發明的另一個實施例 中,高至400千焦耳的微波能量劑量可以用來完全破壞癌腫瘤細胞。

表2列出了這四個試驗中乳房組織的壓縮厚度。應當指出,其中最 小的壓縮厚度(4.5厘米)對應于遞送的最小的能量劑量(138kJ),這兩 個數據都出現在試驗4中。正如申請人所看到并將在下面從理論上予以證 明:壓縮后的乳房的厚度越小,為了有效地阻止或破壞癌、前期癌、或良 性病變所要求的微波能量劑量也越小(和大的乳房厚度相比)。 ????表2.四個壓縮的活體乳房試驗中的乳房壓縮后的厚度 ??試驗1 ??試驗2 ??試驗3 ??試驗4 乳房壓縮后厚度(厘米) ??6.5 ??6.5 ??6 ??4.5

從這些臨床研究可以很清楚的看到,為了將微波能量聚焦到待治療 的區域上,重要的是要合適地選擇遞送給每個施加器的初始微波功率水平 (P1,P2)以及兩個施加器之間的相位差。四次壓縮的乳房實驗獲得的數 據如表3所列: 表3.將射線聚焦到壓縮的活體乳房組織而選擇的初始微波功率及初始微波相位差 ??試驗1 ??試驗2 ??試驗3 ??試驗4 ??初始微波功率P1P2(瓦) ??30 ??30 ??40 ??40 ??初始微波相位差(度) ??-90 ??-180 ??-180 ??-10

如表1及表3所示,每個施加器遞送30瓦到40瓦的初始微波功率 便足以獲得明顯的治療劑量。另外,兩個施加器之間的初始微波相位差在 -10度到-180度之間變化并沒有引起任何確定的趨勢,條件是必須通過 電場傳感器來會聚微波射線。

對于厚度相當的壓縮乳房試驗(與厚度6.5厘米及6.0厘米相對應的 試驗2、3),在起始幾分鐘內使微波功率水平保持不變以測定腫瘤內的溫 度上升速率,這實際上是測量SAR(比吸收率)。結果發現,對于30瓦 的初始功率,腫瘤內溫度上升1℃所需時間為2.5分鐘。對于40瓦的初始 功率,腫瘤內溫度上升1℃所需時間僅為1.5分鐘。

在進行高熱治療時必須對皮膚溫度進行監測,務必使皮膚溫度明顯 超過約41℃的持續時間不能超過幾分鐘。可以用Sapareto等人發表在 International?Journal?of?Radiation?Oncology?Biology?Physics,Vol.10,pp. 787-800,1984上的方法來計算皮膚的當量熱劑量,并將其用作為反饋信 號。通常必須避免向病人額外遞送超過幾分鐘的當量熱劑量。根據該發明, 在進行治療的過程中可以通過手動調節或計算機自動調節的方式來對兩 個施加器各自的功率(P1,P2)進行調節,以保證皮膚溫度不致過高。

申請人看到,在進行治療之前及治療過程中可以用多普勒超聲方法 來測量腫瘤內及周圍組織中的血液流動以策劃并調整微波能量劑量。例 如,當乳房受到壓縮和/或腫瘤被加熱到治療溫度時腫瘤內的血液流率會 下降,這時就需要減少能量劑量。備選的是,可以在進行治療之前對乳房 組織作針吸活組織檢測來測量乳房腫瘤組織的含水量及介電性能,并根據 測量數據來確定要求的微波能量劑量。例如,如果腫瘤組織的含水量及電 導率高,則可以減少微波能量劑量。除了上述因素以外,腫瘤的尺寸也影 響所需要的微波能量劑量。大的腫瘤比小的腫瘤更難以加熱,因此需要更 大的微波能量劑量。在開始進行治療的策劃期間內可以包括一段低微波能 量劑量的試探期以估計腫瘤的加熱性能,隨后再以全額的微波能量劑量來 完成治療。

微波輻射理論簡介

從高熱治療施加器輸出的微波能量在人體的近場區域內以球面波的 形式輻射,所形成的電場的振幅部分地和距施加器的距離r成反比。此外, 振幅的衰減和人體組織的衰減常數α及微波在體內的渡越距離(或穿入深 度)d的乘積成指數函數關系。電場的相位則根據相位傳播常數β和距離 d的乘積隨著距離d線性地變化。為了簡單起見,這里僅對相對的兩個施 加器的情況進行分析,并假設施加器以近似于平面波的方式輻射微波。從 數學上講,平面波電場和組織深度的函數關系可以以式E(d)=E0exp(-αd) exp(-iβd)來表達,式中,E0為表面電場(通常代表一個振幅及相位角),i 為虛數(Field?and?Hand,An?Introduction?to?the?Practical?Aspect?of?Clinical Hyperthermia,Tylor?&?Francis,New?York,pp.263,1990)。

在915兆赫的頻率上,平面波電磁能量在諸如乳管或乳腺腫瘤等高 含水量的組織中的衰減率為約每厘米3分貝,而在正常組織中的衰減率為 約每厘米1分貝。因此,單個輻射極所輻射的微波能量,和深入深層組織 的微波能量相比,有相當一部分能量被介入其間的淺層的人體組織所吸 收,這就可能在淺層組織中形成熱會聚點。由于皮膚表面受空氣或水分冷 卻保護的最大深度僅為約0.25到0.5厘米,為了避免形成熱會聚點,就必 須引入一個相位相干的第二施加器,該第二施加器輻射和第一施加器相同 振幅的微波。相位相干的第二施加器的使用,和僅使用單個施加器相比, 理論上可以使遞送給深層組織的功率(因此也是能量)增加到4倍(Field and?hand,pp.290,1990)。

從兩個或多個極(稱為相陣列)輻射出的電磁場的相位特征可以對 傳送給不同組織的能量的分布產生顯著影響。均質組織中的相對比吸收率 (SAR)近似于電場振幅的平方|E|2。SAR和給定的時間段內的溫度升 高成正比。下面將對一個簡化的情況進行詳細描述,其中微波輻射被會聚 在均質的乳房組織的中央位點上。如Fenn等人的著作所述(Fenn等人, International?Symposium?on?Electromagnetic?Compatibility,Sendai,Japan, Vol.10,No.2,May?17-19,1994,pp.566-569,1994),多個微波信號在乳房 人體模型內的反射的影響可以忽略不計。

頻率為915兆赫的微波在均質的正常乳房組織內(介電常數為約12.5, 電導率為約0.21西門子/米(取自Chaudhary等人1984年、及Joines等人 1994年的平均值))的波長為約9.0厘米,微波損失為1分貝/厘米,衰減 常數α等于0.11弧度/厘米,傳播常數β等于0.60弧度/厘米。對于一個厚 度為4.5厘米的人體模型,單個施加器輻射在左側表面上的電場為E0,輻 射到中央位點上(深度為2.25厘米)的電場為-i0.8E0(這里i表示90度的 相位移),輻射到右側表面的電場為-0.6E0。兩個相位相干的施加器綜合 作用在兩側表面上電場為0.4E0,作用在中央位點上(深度為2.25厘米) 的電場為-i0.6E0。因此,對于乳房來說表面上的SAR明顯低于中央位點 的SAR(只有16分之一)。微波場發射穿過4.5厘米厚的乳房組織后便發 生180度的相位移,并和相位移為0度的進入組織的電場部分地抵消或平 衡。由于背離中央焦點方向行進的微波的相消干涉作用,預期淺層乳房組 織的溫度將比深層組織更低。乳房的相對兩側表面的SAR值較低,這有 效地將微波能量會聚到乳房的深處。

符合該發明的自適應相控陣列系統使用了兩個由公共振蕩器105來 饋送的微波通道。該系統包括兩個以電可調移相器120,以將微波能量會 聚到電場反饋探頭175上。符合該發明的自適應相控陣列系統和非自適應 的相控陣列相比具有明顯的優點。雙通道的非自適應相控陣列理論上可以 視其兩個微波的相位差是180度、或是0度、或是某個中間值而對應地生 成一個零電場、或是最大電場、或是中間值電場。而符合該發明的系統在 進行治療之前或是治療過程中可以對遞送給兩個微波施加器的微波的相 位在-180度到180度的范圍內進行調節,以在乳房組織內生成一個聚焦電 場。

由于符合該發明的自適應相控陣列能夠在整個組織都存在分散構造 的情況下自動地使電場會聚,因此這類陣列應當能夠提供比手動調節或治 療前預先設置的相控陣列更可靠的深度會聚加熱,如授予Turner的美國 專利No.4,589,423所述。另外,符合該發明的一個優選實施例的自適應 相控陣列系統不使用侵襲性的金屬溫度探頭,這種金屬溫度探頭會耗散或 改變腫瘤位點的電場。

微波能量的計算

電能消耗的單位通常以千瓦小時來表示。一個施加器所輸送的微波 能量W可以以數學式

W=Δt∑Pi?????????????????????????????????????????????(1)

來表示(Vitrogan,Element?of?Electric?and?Magnetic?Circuits,Rinehart Press,San?Francisco,pp.31-34,1971)。式中Δt為等間隔的進行微波功率 測量的時間段(單位為秒),算子∑在整個治療時間段內求和,Pi為第i 個時間段內的微波功率(單位為瓦)。

微波能量W的單位為瓦-秒,此單位也稱作焦耳。例如,在三個連貫 的60秒的時間段內如果測得相應的微波功率為30瓦、50瓦、60,那 么在這180秒的時間內所輸送的微波能量W=60(30+50+60)=8400 瓦-秒=8400焦耳=8.4千焦耳。

為了更好的了解單位時間內沉積在不同厚度(以D表示)的均質乳 房組織中央位點上的由兩個施加器輸出的聚焦微波能量W’(其中‘表示 prime),可作下列計算。讓P1及P2分別代表兩個施加器輸出的微波功率。 每個施加器輻射出的電場和輸入給該施加器的功率的平方根成正比。假設 這兩個施加器發出的電場是對稱的,那么這兩個電場在中央聚焦位點上的 相位是重合的。又假設兩個施加器輸出的功率相等,亦即P1=P2=P,并 假設電場的輻射為平面波模型,那么中央位點上單位時間內的聚焦能量可 表示為

W’(D)=|E|2=4P?exp(-αD)。???????????(2)

用式(2)對厚度從4厘米到8厘米的各種正常乳房組織中央位 點上單位時間內會聚的915兆赫的微波能量進行了計算,其中乳房組 織的衰減常數取為0.11弧度/厘米。計算結果示于表4及圖7中。

表4.兩個對置的915兆赫平面波會聚在模擬的正常乳房組織中 央的微波能量相對值 壓縮后厚度(厘米) ??焦點處能量相對值 ????4.00 ????0.643 ????4.25 ????0.626 ????4.5 ????0.608 ????4.75 ????0.592 ????5.00 ????0.576 ????5.25 ????0.560 ????5.50 ????0.545 ????5.75 ????0.530 ????6.00 ????0.516 ????6.25 ????0.502 ????6.50 ????0.488 ????6.75 ????0.475 ????7.00 ????0.462 ????7.25 ????0.449 ????7.50 ????0.437 ????7.75 ????0.425 ????8.00 ????0.413

對給定的功率水平,當焦點朝皮膚方向移動時焦點處發生的能量更 高。

當量熱劑量的計算

相對于43℃的累計當量熱劑量或總當量熱劑量可由下式來累加計算 (Sapareto等人,International?Journal?of?Radiation?Oncology?Biology Physics,Vol.10,pp.787-800,1984):

t43℃當量(分鐘)=Δt∑R(43-T),?????????????????(3)

式中算子∑在整個治療時間段內對一系列的溫度測量值求和,T 為這一系列溫度測量值(T1,T2,T3,T4,……),Δt為等間隔的進行測量 的時間段(單位為秒并換算成分),如果T>43℃則取R等于0.5,如 果T<43℃則取R等于0.25。當量熱劑量的計算對于評估任何可能出 現的乳房組織或皮膚的熱破壞是很有用的。

模擬乳房組織中的比吸收率詳細計算

為了評估正常乳房組織及帶有腫瘤的正常乳房組織暴露在微波輻射 下時的加熱模型,利用有限差分時域理論及計算機仿真(Taflove, Computational?Electrodynamics:The?finite-difference?time-domain?method, Artech?House,Inc.,Norwood,Massachusetts,p.642,1995)進行了三維比吸收 率(SAR)加熱模型計算。如圖7所示,該計算機仿真的模型是兩個對置 的TEM-2波導施加器(Celsion?Corp.,Columbia,Maryland),工作頻率 為915兆赫。這兩個施加器相干地共同將微波射束聚焦在6厘米厚的均質 正常乳房組織(脂肪和乳腺的混合物)的中央位置上。申請人還假設微波 射線穿過一層有機玻璃薄板以模擬自適應相控陣列溫熱治療系統中用來 壓縮乳房的加壓板。

每個金屬波導的側壁上裝有高介電常數的材料,這些材料的用途是 和波導開口內的射線相匹配并構成該射線的形狀。波導施加器在y方向上 進行線性極化如圖8所示。每個施加器上附有一塊3毫米厚的有機玻璃平 板,該平板平行于波導開口。在兩個對置的TEM-2施加器之間是一個6 厘米厚的均質正常乳房的人體模型。在剩余的容積中以小立方計算單元來 模擬空氣。

為了計算SAR的分布,將電場振幅取平方并乘以組織的電導率。通 常以相對于最大值的50%水平的SAR的分布模型來討論問題(50%通常 用來表示有效加熱區域)。如果忽略血液流動及熱傳導的影響,SAR正比 于單位時間的初始溫升。

在三個主平面(xy,xz,yz)上對均質正常乳房組織進行SAR計算, 計算結果如圖9到圖13所示。圖9所示為均質正常乳房組織的SAR的 50%及75%等值面模型的側視圖(xy平面,z=0)。圖9中的等值線大致 地呈鐘形,并位于兩個施加器TEM-2之間的空間的中心。圖10為SAR 的50%及75%等值面模型的頂視圖(xz平面,y=0)。圖10中的75%等 值線輪廓為一個小橢圓形,其周圍是一個雙瓣的橢圓形的50%SAR等值 線輪廓。由于該類型的施加器輻射的電場模型的形狀的原因,因此圖10 中的75%SAR等值線區域的尺寸較小。圖11為SAR的50%及75%等值 面模型的端視圖(yz平面,x=0)。圖11中的75%等值線輪廓為一個小 圓形,其周圍是一個雙瓣的橢圓形的50%SAR等值線輪廓區域。該輪廓 區域的尺寸近似于波導開口的尺寸。

圖9到圖11所示的結果表明,用兩個TEM-2波導施加器的自適應 相控陣列可以對大體積的深層乳房組織進行加熱而同時基本上不加熱淺 層組織。任何暴露在這個大加熱范圍內的高含水量組織都會比周圍的正常 乳房組織更優先的被加熱。為了證實這種選擇性的(優先性的)加熱特征, 在FDTD(有限差分時域)仿真計算中將兩個直徑為1.5厘米的模擬腫瘤 (介電常數58.6,電導率1.05西門子/米)埋入正常乳房組織模型中,兩 個模擬腫瘤之間的間隔為5厘米。計算結果的頂視圖展示在圖12中。對 圖10和圖12進行比較可以看到SAR模型有了明顯變化,而兩個高含水 量的腫瘤區域被選擇性地優先加熱。為了展示這種選擇性加熱的敏銳性, 圖13展示了所計算的SAR模型沿著z軸的變化狀況(x=0)。圖中, 在兩個腫瘤的位置上出現了尖銳的高峰,這進一步證明高含水量的癌比周 圍的正常乳房組織具有選擇性的加熱效應。預期諸如纖維腺瘤及囊腫等良 性乳房病變也會有相似的計算結果。

圖14所示為在如圖5所示的外部聚焦自適應相控陣列溫熱治療系統 的施加器100上加上兩個安全措施的情況。在一個優選實施例中,一個寬 1到2厘米的金屬薄片屏蔽帶605遮擋在矩形波導開口600的頂部的一段 面積上,以阻止雜散的射線照射到胸廓壁區域附近的乳房基部。另外,在 波導施加器100(例如Celsion?Corporation的TEM-2波導施加器)的整 個頂表面上覆蓋了一層薄的微波吸收襯墊610(例如,0.125英寸厚的 Cuming?Microwave?Corporation的片狀吸收層,衰減常數40分貝/英寸)。 該微波吸收襯墊610能夠衰減或抑止任何的微波表面電流(microwave surface?current),該微波表面電流能夠朝著乳房基部及胸廓壁區域再輻射 微波能量。微波吸收襯墊610膠接或附著在波導施加器的頂表面上。

圖15所示為外部聚焦自適應相控陣列溫熱治療系統的施加器100以 及設在T形的簡化乳房模型700兩側的乳房加壓板200的側視圖,該T 形模型700用來在微波加熱實驗中模擬人體的乳房。施加器100上包括襯 墊610及微波屏蔽帶605。加壓板200和T形模型700上部之間還設有絕 緣墊620,該T形模型的上部代表支撐乳房組織的胸廓壁及肌肉部分。加 壓板200上還設有一個最好用有機玻璃或其它塑料制成的T形的乳房模 型包封件。在一個優選實施例中,加壓板200的該T形上部延伸在襯墊 610及襯墊620之間并具有一定的厚度如圖15所示。T形人體乳房模型 700的上段包含和肌肉等效的模型材料(M.Gauthrie編:Methods?of External?Hyperthermic?Heating,Springer?Verlag,p.11(chou?formulation), 1990),而該模型700的下段則包含和乳房等效的脂肪捏塑體模型材料(J.J. W.Lagendijk?and?P.Nilsson,“Hyperthermia?Dough:A?Fat?and?Bone Equivalent?Phantom?to?Test?Microwave/Radiofrequency?Hyperthermia Heating?System”,Physics?in?Medicine?and?Biology,Vol.30,No.7,pp.709-712, 1985)。襯墊620是柔軟的以使病人舒適。襯墊620還包含微波吸收材料 以減少雜散微波能量。

施加器100設計成其和乳房組織之間留有一個間隙區域635,該間隙 區域635使得對準該間隙的外部風扇或導管能夠提供氣流來冷卻乳房基 部的各個側面及胸廓壁區域。在一個優選實施例中,可以用諸如Lockwood Producta,Inc.,Lake?Oswego,OR制造的帶有喇叭形或錐形噴咀的塑料導 管來將冷卻空氣導入到間隙區域635內以對乳房區域進行冷卻。

在一個優選實施例中,一個光纖溫度傳感器探頭415及一個電場微 波聚焦探頭175互相平行地一起套在一根導管內。光纖溫度傳感器的頂端 布位在腫瘤位點或焦點位置190內,電場聚焦探頭175則位于兩個加壓板 之間的和腫瘤相同深度處。腫瘤內的光纖溫度傳感器可以是氟光學 (fluroroptic)型的非金屬材料,這種材料和微波能量互不干涉(M. Gauthrie編,Methods?of?External?Hyperthermic?Heating,Springer?Verlag, p.119,1990)。金屬材料的電場探頭175由非常細的0.020英寸直徑的金屬 同軸電纜(UT-20)組成。電場聚焦探頭175的末梢由同軸電纜的中心 銷來組成,該中心銷伸出同軸電纜外套約1厘米。電場聚焦探頭的末梢位 于離光纖溫度傳感器頂端約0.5厘米處。

圖16展示了一個形狀更為真實的一些的乳房模型710,圖中的乳房 是曲線形狀的。對于該乳房,其曲線部分可以用一個塑料袋(聚乙烯的) 內裝以一個和乳房形狀一致的可壓縮的脂質模型材料來制成。可壓縮的超 聲乳房成像模型也可以用在微波實驗中。圖16中,位置標記7和8是位 于靠近胸廓壁附近的乳房基部的皮膚上。另外,如圖所示,同軸的金屬電 場會聚探頭175中有一部分(進入乳房部段以下的部分)沒有受到乳房組 織的遮擋而直接暴露在兩個波導施加器100輻射的微波能量中。該微波能 量可能使得所暴露的金屬同軸電纜過熱,結果使得電場聚焦探頭進入乳房 皮膚點附近的皮膚被燒傷。在這樣的情況下,就要求在微波調焦步驟完成 后,在開始對乳房加熱之前將電場聚焦探頭175從乳房中取走。優選的是, 電場聚焦探頭175是一個帶有中心銷的同軸電纜,該中心銷伸出電纜形成 一個單極天線。然而,聚焦探頭也可以由一個單極或雙極的天線制成,該 天線和平行的金屬材料或電纜材料的傳輸線相連。備選的是,聚焦探頭可 以是一個帶有微波信號-光學信號轉換器的單極或雙極天線,該轉換器和 光纜相連,從而可以避免在進入皮膚點處發生金屬加熱效應。該備選實施 例所用的光學調制器可以是,例如,一個Mach?Zehnder調制器。

圖17所示為加上了安全改善措施的加壓板200及襯墊620的詳細的 三維圖。加壓板的邊緣210是一個損傷皮膚的潛在根源,因為該邊緣210 是由加壓板的垂直表面和水平表面相交而形成的直角,并且該直角邊緣貼 近胸廓壁及乳房組織。因此,在胸廓壁和該邊緣210之間鋪設有微波吸收 襯墊620。該襯墊620起兩方面的作用。首先是襯墊620包含有柔軟的泡 沫材料,該泡沫材料可以在加壓板200對乳房加壓時防止其邊緣210擦傷 或壓傷乳房皮膚。第二是,襯墊620中含有微波吸收材料,該吸收材料能 夠衰減任何來自施加器100的雜散微波射線以防止附近的組織過熱。加壓 板或加壓葉片200上可以包括一個或多個矩形孔205,以允許將一個超聲 變換器通過該孔205和皮膚相接觸以對乳房進行超聲成像,同時還允許電 場聚焦探頭及溫度探頭從這里插入到乳房腫瘤區域內。在該發明的另一個 實施例中,如圖18所展示的波導施加器100、加壓板200、及金屬屏蔽帶 615的側視圖所示,該金屬屏蔽帶615膠接或附著在加壓板200的背離乳 房皮膚的一面上。

屏蔽實驗的實驗結果

如上所述,圖15展示了外部聚焦自適應相控陣列高溫療法對乳房腫 瘤進行治療時的幾何位置關系。試驗中以兩個Celsion?Corporation?TEM- 2微波施加器以915兆赫的頻率輻射微波能量以進行溫熱治療。為了簡單 起見,試驗中以一個有機玻璃盒子組成的T形的人體乳房模型來代表病 人組織,該T形模型的下部包含模擬的乳房組織,該模型的上部包含模 擬的肌肉組織。此外,在位置1處還放置了一個直徑約1.5厘米的由肌肉 人體模型組織所組成的模擬乳房腫瘤。實驗中使用了7個溫度探頭(標號 #1至#7)。1號探頭是光纖溫度探頭,其余的探頭是放在模擬的乳房組 織皮膚外的熱電偶探頭。1號探頭位于要求的焦點位置190上,模擬的腫 瘤就位于這里。2號及3號探頭位于主微波電場外的加壓板200的頂部角 落處。4號及5號探頭位于微波電場的中心處,這里的電場強度達到最大 值。6號及7號探頭位于4號及5號探頭的上方,這里的電場強度預期較 低些。在1號探頭的位置的同樣深度上還布置了一個電場聚焦探頭175 以會聚微波能量。電場聚焦探頭175及1號光纖溫度探頭共同套在一個 1.65毫米外徑的特氟隆公共導管內。

進行了兩個實驗,其中遞送給每個通道的微波功率都是70瓦,并且 陣列中的移相器都自適應地將能量會聚到6厘米厚的人體乳房模型的中 央1號探頭的位置上。第一個實驗不使用微波吸收材料或金屬屏蔽物,如 圖5所示;第二個實驗使用了微波吸收材料并將施加器開口的頂部2厘米 區域用金屬帶屏蔽起來,如圖15所示。在兩個實驗中,算出了各個傳感 器測量到的起始30秒鐘加熱期間內的初始溫升斜率(℃/分鐘),如表5、 表6所列。 ????表5.無吸收材料及屏蔽物時的溫升速率的測量值 ????溫度傳感器 ???溫升斜率(℃/分鐘) ????1模擬腫瘤位點 ???3.8 ????2左側胸廓壁表面位點 ???4.4 ????3右側胸廓壁表面位點 ???5.2 ????4左側皮膚表面,電場中心 ???0.8 ????5右側皮膚表面,電場中心 ???1.0 ????6左側皮膚表面,電場中心上方 ???0.8 ????7右側皮膚表面,電場中心上方 ???1.6

胸廓壁表面比模擬腫瘤位點加熱得更快。此實驗結果圖示于圖19中。 ????表6.乳房加壓板及波導施加器頂面鋪設無微波吸收材料 ????施加器開口頂部設屏蔽物時的溫升斜率的測量值 ????溫度傳感器 ???溫升斜率(℃/分鐘) ????1模擬腫瘤位點 ???5.6 ????2左側胸廓壁表面位點 ???1.8 ????3右側胸廓壁表面位點 ???2.4 ????4左側皮膚表面,電場中心 ???2.2 ????5右側皮膚表面,電場中心 ???1.6 ????6左側皮膚表面,電場中心上方 ???0.8 ????7右側皮膚表面,電場中心上方 ???1.2

由表6可見,模擬腫瘤位點的加熱速率明顯快于包括胸廓壁區域在 內的其它位點。此實驗結果圖示于圖20中。因此,使用了安全改善措施 后,腫瘤加熱得更快了,而2號及3號傳感器位置上的溫升斜率卻下降到 只有沒有采用安全措施時的一半。這兩個實驗的結果清楚地說明微波吸收 襯墊及蓋在波導施加器開口上部的屏蔽帶在減少胸廓壁附近表面的加熱 方面的明顯效果。4號及5號傳感器位置的溫升斜率由于采用了安全措施 而有所提高,但仍只有腫瘤位置溫升斜率的一半以下。附加的氣流及冷卻 空氣還將有助于更進一步的減少對表面的加熱。

在上述的有關微波的實施例以外,申請人還展望可能使用其它任何 類型的聚焦能量的實施例,這包括采用聚焦的電磁能量、超聲能量、射頻 能量、激光能量或本專業技術人員公知的其它聚焦能量源。亦即,任何形 式的能量或不同形式能量的組合,只要它們能夠被會聚起來對一個區域內 的組織進行加熱及消融便可以用到符合申請人發明的方法中。盡管會聚的 能量可以是主要的加熱源,但它還可以和一種物質的引入復合起來使用, 該引入物質能夠增加或增強對目標區域(腫瘤)的加熱作用。該物質可以 是鹽水或是水和金屬或諸如一個金屬的外科乳房夾子(metallic?surgical breast?clip)等其它導電物質的混合,這使得這種物質能夠增強遞送給目 標區域的加熱量。

由于所引入的物質增強了對目標區域的加熱作用,這是一種使目標 區域獲得選擇性加熱的替代方法。因此,本申請人展望將非聚焦的能量和 鹽水或水和金屬混合等引入物質組合起來使用,這將對目標區域進行充分 的加熱以消滅那里的癌細胞和/或良性病變細胞。因此,這種實施例所使 用的施加器可以是輸送非聚焦能量的施加器。在這種實施例中,由于根據 該發明僅僅使用了非聚焦的能量,因此不必使用電場探頭。

盡管已經結合幾個優選實施例對本發明作了具體描述,但本專業的 技術人員應當理解,在不違背由所附的權利要求書確定的本發明的精神及 范圍的情況下還可以對這些實施例作很多修改或變型。例如,盡管以上所 述溫熱治療系統針對乳房癌及良性乳房病變的治療,但該發明可以用來治 療諸如前列腺癌、肝癌、肺癌、及卵巢癌等其它類型的癌以及諸如良性前 列腺增生(BPH)等良性病變。同樣,這里所公開的改善安全性的方法也 可以應用于對諸如腿、臂及軀干等人體的其它附件或部分進行治療的微波 或射頻高溫療法中。還要指出,使用更多或更少數目的天線陣列的施加器 或單天線的施加器其結果也是一樣的。另外,這里所公開的方法也可以用 在非相干的多施加器治療系統中,當然在非相干的系統中就不必使用電場 聚焦探頭。在不要求或不適合進行乳房壓縮或其它器官壓縮的場合下,本 發明方法中的加壓步驟便可以省去。如果不使用加壓步驟,那么就可以不 必使用吸收襯墊及其它金屬屏蔽物。這里所公開的某些方法和技術也可以 應用到超聲溫熱治療系統,特別是用于反饋控制的能量劑量的使用。本發 明的方法可以用來增強放射療法的效果或是用來以熱敏的脂質體和/或目 標基因來遞送目標藥物。該發明也可以應用于諸如工業材料或食品加熱等 非醫療目的的高溫加熱系統。

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