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作為預防和治療各種神經退行性疾病特別是老年性癡呆癥藥物的丹參素及其鈉鹽.pdf

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作為 預防 治療 各種 神經 退行 性疾病 特別是 老年性 癡呆癥 藥物 丹參 及其 鈉鹽
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申請專利號:

CN200410033198.X

申請日:

20040406

公開號:

CN1679528A

公開日:

20051012

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/192,A61P25/20,A61P25/16,A61P25/00 主分類號: A61K31/192,A61P25/20,A61P25/16,A61P25/00
申請人: 于廷曦
發明人: 于廷曦,馬潤娣,于立堅
地址: 524025廣東省湛江市霞山區解放東路40號西13幢301室
優先權: CN200410033198A
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CN200410033198.X

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摘要

本發明涉及丹參素及其鈉鹽用于制備預防和治療各種神經退行性疾病(特別是老年癡呆癥)的藥物。丹參素,分子式C5H10O5,分子量162.14,其苯環上的兩個羥基是功能基,可抑制氧化反應和自由基反應。丹參素及其鈉鹽增加冠脈血流量,舒張冠狀動脈;抑制血小板聚集,有抗血栓形成和抗凝血作用;穩定紅細胞膜,有抗溶血作用;抑制環核苷酸磷酸二酯酶的活力,提高腦內環核苷酸的水平,有中樞鎮靜作用。實驗研究發現,丹參素及其鈉鹽,對谷氨酸和β-淀粉樣蛋白誘導的原代鼠神經細胞和PC12細胞損傷及谷氨酸和β-淀粉樣蛋白誘導的成年小鼠腦損傷,都有明顯的保護作用;臨床初步觀察表明,丹參素及其鈉鹽對老年性癡呆癥病人的病情有明顯的穩定和改善作用。

權利要求書

1.丹參素及其鈉鹽用于制備預防和治療各種神經退行性疾病(特別是老年癡呆癥)的藥物。

說明書

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發明背景

神經退行性疾病包括老年性癡呆癥(阿爾茨海默氏病)、帕 金森氏病、Huntington氏病等。隨著人口的老齡化,神經退行性 疾病,特別是老年性癡呆癥發病率日漸升高,已經發展成為人類 公共衛生的重大難題之一。

預防和治療老年性癡呆癥的藥物有膽堿能前體物質,膽堿酯 酶抑制劑、膽堿能激動劑、兒茶酚胺類藥物、5-羥色胺能藥物、 多種類型的神經遞質、神經肽類、雅片類拮抗劑(如納絡酮)、 抗氧化劑和神經保護劑、神經營養物、激素(如他克林、雌激素)、 代謝增強藥、生物膜調節劑、抗炎藥、解毒劑、抗淀粉樣蛋白藥 物等,中藥有效成分如石杉堿甲、銀杏葉提取物、兒茶酸、芹菜 甲素、人參皂苷、絞股蘭皂苷等。但迄今為止,沒有任何藥物、 任何療法取得滿意的療效。因此,尋找新的有效預防和治療老年 性癡呆癥的療法或藥物是一項迫切的任務。

本發明涉及作為預防和治療各種神經退行性疾病(特別是老 年癡呆癥)的藥物使用的丹參素及其鈉鹽。

丹參素(Danshensu),D-(+)β-(3,4-二羥基苯基)乳酸, 3-(3,4-dihydroxyphenyl-2-hydroxy-Propanoic?acid,結構式如圖1,分子 式C5H10O5,相對分子量162.14。丹參素苯環上的兩個羥基是功能基, 可清除自由基,抑制氧化反應和自由基反應。

丹參素為白色長針狀結晶,熔點84-86℃。其鈉鹽丹參素鈉為白 色針狀結晶,熔點255~258℃。丹參素鈉較穩定,丹參素轉化為丹參 素鈉后制備時純度容易提高。

丹參素的制備:1、常采用水煮醇沉法自唇形科植物丹參(Salvia miltiorrhiza?Bge.)中提取分離;2、化學合成:先用乙烯酮類化合物 乙酰化的方法合成1-(3,4-二羥基苯基)乳酸,而后采用 Clemmensen還原法將α-酮酸還原為α-羥基酸而制備丹參素;3、 丹參素衍生物的合成:丹參素為酚酸,易氧化,不穩定,故采用合成 丹參素衍生物的方法克服之。用相應的芳香醛和乙酰甘氨酸反應得到 噁唑酮,繼而經酸催化開環,水解得到取代苯基丙酮酸,再經 Clemmensen還原法得到相應取代苯基乳酸。

作為一種活血化瘀中藥的有效成分,中國學者已對丹參素的藥理 作用進行了廣泛深入的研究,其主要成果歸納如下。

丹參素及其鈉鹽顯著增加離體豚鼠的冠狀血流量,舒張離體豬冠 狀動脈,對抗嗎啡及心得安的縮血管作用,對抗或顯著保護由垂體后 葉素引起的大鼠S-T段缺血性心電變化,明顯縮小狗心肌梗塞的范圍 和改善左心室功能,促進缺血性心肌損傷細胞的修復,改善心臟及外 周微循環障礙;丹參素及其鈉鹽抑制ADP誘導的兔血小板聚集,使 血小板粘附性降低,降低血液粘度,抑制血小板的合成,顯示抗血栓 形成和抗凝血作用;丹參素及其鈉鹽激活纖溶,促進纖維蛋白(原) 降解,抑制由氯化鉀激發的紅細胞的鈣內流,穩定紅細胞膜,具有抗 溶血作用;丹參素及其鈉鹽可抑制環核苷酸磷酸二酯酶的活力,提高 腦內環核苷酸的水平,產生中樞鎮靜作用,使小鼠安靜、自主活動減 少,與巴比妥類及非巴比妥類合用可增強其催眠效果,可對抗苯丙胺 的精神運動性興奮作用;丹參素能直接刺激肝細胞增殖,且其作用顯 示一定的量效依賴關系;丹參素及其鈉鹽對D-半乳糖胺引起的肝細 胞損傷及自由基毒性作用研究表明,丹參素具有穩定細胞膜、清除自 由基的作用。丹參素及其鈉鹽已經作為復方丹參制劑或丹參制劑中的 主要成分廣泛應用于心、腦血管疾病的防治。

丹參素的藥代動力學:血漿中丹參素回收率平均為 (76.470±2.427)%(cv=3.174%,n=20);血藥濃度-時間(1gc-t)曲線 顯示,丹參素的藥代動力學為單室模型,其清除速率常數和生物半衰 期為kel=(0.0456±0.0141)/min;t1/2=(16.580±5.768)min。用HPLC法 對丹參素在家兔體內組織分布進行的研究表明,靜脈注射丹參素在各 組織分布的平均值為:腎14.15μg·g-1,肝17.69μg·g-1,肺19.73μg·g-1, 心12.30μg·g-1,腦5.15μg·g-1,脾4.66μg·g-1。

發明概要

本發明涉及丹參素及其鈉鹽作為預防和治療各種神經退行性疾 病的藥物組合物,該藥物組合物包括丹參素及其鈉鹽和可藥用的載 體。

本發明涉及如權利1要求所定義的藥物的組合物的制備方法,該 方法包括丹參素及其鈉鹽與可藥用的載體混合或溶解。

丹參素及其鈉鹽可與任何可藥用的載體混合或溶解,如經皮膚、 粘膜、胃腸內和胃腸外給藥的可藥用載體。該藥物以常規藥用制劑的 形式使用,如固體形式的片劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑、扁囊劑、拴 劑等,或半固體形式的油膏、軟膏等,或結晶性粉末狀針劑和液體形 式的針劑、懸浮劑、糖漿劑、乳劑及搽劑,該藥物中使用可藥用的賦 形劑和添加劑,這些可藥用的賦形劑和添加劑包括無毒的可相容的填 料、粘合劑、崩解劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、矯味劑、 增稠劑、著色劑、乳化劑、穩定劑等。如乳糖、檸檬酸、硬脂酸、硬 脂酸鎂石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、花生 油、可可脂、乙二醇、葡萄糖、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因及抗壞 血酸等。該藥物可按各種制劑的常規工藝制備。

本發明涉及丹參素及其鈉鹽作為預防各種神經退行性疾病(特別 是老年性癡呆癥)的藥物,可作為食品添加劑加入到食品中。本發明 涉及丹參素及其鈉鹽作為治療各種神經退行性疾病,如老年性癡呆癥 等的藥物。所制成的各種口服藥物中丹參素及其鈉鹽鈉的劑量為每日 每kg體重大約0.1-100mg,優選約0.05-50mg,更優約0.1-20mg, 最佳約1-5mg。每日分2-4次服用,10-30天為一療程,一般用藥 3-10個療程,每個療程間隔5-30天。所制成的注射用藥物,可供 肌肉注射、靜脈注射及靜脈點滴,其中丹參素及其鈉鹽鈉的劑量為每 日每kg體重0.01-50mg,優選約0.05-25mg/kg,更優約0.1-10mg, 最佳約1-3mg。每日分1-3次使用,10-30天為一療程,一般用藥 3-10個療程,每個療程間隔5-30天。然而,精確的劑量及持續時 間應由醫生確定,主要取決于病人的年齡、體重、病情及反應等。

下面列舉實驗研究的內容及其結果,作為丹參素及其鈉鹽可用于 制備預防和治療神經退行性疾病(特別是老年性癡呆癥)藥物的證據。

1.丹參素鈉對谷氨酸單鈉(MSG)誘導海馬神經元損傷的保護作 用。

材料和方法

藥物:MSG,丹參素鈉。

海馬神經元的培養基:培養基(種植液)為Dulbecco’s modified?Eagle’s?medium(DMEM),補充胎牛血清10%、馬血清10%、 谷氨酰胺1%。飼養海馬神經元的培養基為DMEM,補充馬血清10%, N-21%,B-272%,谷氨酰胺1%。

海馬神經元的分離和培養:取當天新生Wistar大鼠,剝離 海馬,剪成1-2mm組織塊,用含0.25%胰蛋白酶的解剖液在37℃ 消化30分鐘,吹打,使之均勻分散,制成細胞懸液。加入適量 種植液,將細胞按1×105/ml的密度接種在事先涂有多聚賴氨酸 的35mm培養皿中,置于36℃?10%CO2的培養箱中培養。24h后將種 植液換為2mL飼養液。以后每3日半量換液1次。為抑制非神經 元過度增殖,在培養的第3日向培養基中加入阿糖胞苷3μg·mL-1。

谷氨酸對神經元的毒性和丹參素鈉的保護作用:將對數生長期 細胞消化后,制成細胞懸液接種于96孔培養板,每孔90μl(含 2×104細胞).培養24h,前后隔1h加入不同濃度的丹參素鈉和 MSG溶液10μl,對照組加入同體積神經元培養液,每組設4個平 行孔。充分混勻后,繼續培養24、48、72h,MTT法、熒光顯微 術(PI-Hoechst雙染法)、吖啶橙/溴乙錠(AO/EB)熒光染色、 流式細胞術、DNA斷裂片段分析術等判斷細胞存活及細胞凋亡情 況。

結果??丹參素鈉能部分、大部甚至幾乎全部抵消MSG對神經 元的毒性損傷及其誘導的細胞凋亡作用,丹參素鈉的此種保護作 用取決于劑量及其作用時間。

2.丹參素鈉對β-淀粉樣蛋白誘導的大鼠PC12細胞損傷的保護 作用。

材料和方法

藥物:MSG,丹參素鈉,β-淀粉樣蛋白(Aβ),Aβ25-35。Aβ 貯備液:以0.1%三氟乙酸配制成10mg/ml的溶液保存。

PC12細胞株:起源于大鼠嗜銘細胞瘤,可分化為交感神經樣細 胞,在形態、生理、生化方面接近于神經元。PC12細胞具有神經分 泌細胞和神經元的性質,廣泛用于神經元死亡方式及神經毒方面的研 究。

PC12細胞的培養:用RPMI-CM培養基常規培養。RPMI-CM為補充 以10%胎牛血清,5%馬血清,1%谷氨酰胺的RPMI-1640。以含100ng/ml 神經生長因子(mNGF?2.5s)的RPMI-CA培養6天,PC12細胞即分 化為具有神經元表型的細胞。加入β-淀粉樣蛋白(Aβ)的全長(A β1-40)及其氨基酸殘基25-35之間的細胞毒序列Aβ25-35。

Aβ25-35對神經元的毒性和丹參素鈉的保護作用:分化的PC12 細胞制成細胞懸液接種于96孔板,以不同濃度的Aβ1-40或Aβ25-35 和丹參素作用不同時間,MTT法、熒光顯微術(PI-Hochest雙染法)、 流式細胞術、DNA斷裂片斷分析術等判斷細胞存活及細胞凋亡情況。

結果丹參素鈉能部分、大部分甚至幾乎全部抵消Aβ25-35對 分化的PC12細胞的損傷,丹參素鈉的此種保護作用依賴于其作用時 間及劑量。

3.丹參素鈉對MSG誘導的成年小鼠腦損傷的保護作用

材料

動物:昆明種小鼠,雌雄各半,8周齡。

藥物:MSG,丹參素鈉。。

儀器:Y-迷宮,DMS-Z型Morris水迷宮儀,XDB-Z小鼠洞板實驗 儀,ZIL-Z小鼠自主活動程序自動控制儀,上述儀器均購自中國醫學 科學院藥物研究所。

方法:小鼠隨機分為正常對照組、MSG組、藥物對照組、實驗組, 每組14只動物。MSG組按MSG?3mg/g體重灌胃,藥物對照組按60mg /kg體重腹腔注射丹參素鈉,實驗組在按MSG?3mg/g體重灌胃的同時 按0.06mg/kg體重腹腔注射丹參素鈉,上述處理每天1次,共計10 天。末次注射后12h從每組隨機取4只動物,腹腔注射戊巴比妥鈉 (0.06mg/kg體重)麻醉,用10%福爾馬林溶液作心臟灌流犧牲小鼠。 斷頭取腦,置相同濃度福爾馬林溶液中固定1周。石蠟包埋,作10m 連續切片,每100m取1片。焦油紫染色,光鏡檢查。各組剩下的小 鼠于末次注射后的第1日、第31日、第61日和第91日分別進行4 次行為學檢查,檢查小鼠的學習記憶能力,自主活動及其類型,探究 行為,爬繩能力等。

結果:行為檢查結果顯示,正常對照組與藥物對照組小鼠的學習 記憶和爬繩能力,自主活動及探究行為4次檢查均明顯無差別;MSG 組小鼠的學習記憶、爬繩能力及探究行為,前3次檢查,較之對照組 都顯著降低,差異非常顯著(P<0.05),第4次(即第91日)檢查有 一定提高,但差異仍顯著(P<0.05),與之相反,MSG小鼠的自主活 動前3次檢查都明顯增加,差異非常顯著(P<0.01),第4次(即91 日)檢查則接近正常(P>0.05)。值得注意的是,4次行為檢查結果 都顯示,實驗組(MSG+丹參素鈉)小鼠的各種行為學檢查指標與正常 對照小鼠無明顯差別(P>0.05)。形態學檢查結果顯示,藥物對照組 小鼠海馬區神經細胞形態與正常對照組無明顯差別,??MSG組小鼠海 馬區神經細胞則明顯變性,壞死,而MSG+丹參素鈉處理的實驗組小 鼠海馬區細胞形態與正常組小鼠的接近,無明顯差別。

4.丹參素鈉對Aβ25-35誘導的小鼠腦損傷的保護作用

材料

動物:昆明種雄性小鼠,28±2克。

藥物:MSG;Aβ25-35(sigma公司),1mg加生理鹽水1ml溶解;丹

參素鈉。

儀器:DM5-Z型Morris水迷宮儀,中國醫學科學院藥物研究所制造。 方法:Aβ25-35在37℃孵化箱中老化96小時,使之成為毒性凝膠態 Aβ。動物隨機分為4組:假手術組,模型組(Aβ25-35組)、三種 劑量(0.01mg/kg,0.04mg/kg,0.08mg/kg)丹參素鈉組。假手術 組小鼠側腦室注射生理鹽水3μl,其他四組小鼠側腦室注射凝聚態A β25-353μl。丹參素組在Aβ25-35注射后1h開始每日腹腔注射不 同劑量的丹參素鈉溶液,連續給藥20天,假手術組和模型組每天腹 腔注射等量生理鹽水。小鼠側腦室注射Aβ25-35后第16天開始對小 鼠進行Morris水迷宮測試,連續5天,每天訓練兩個時限。實驗時 溫度保持在24-25℃。Morris水迷宮中加入奶粉2斤,用熱水沖開, 再用水加至高過安全平臺1cm,務使奶水中不能見到安全平臺,并使 水溫保持在22℃。

結果:用Morris水迷宮測定小鼠定向學習記憶能力,即尋找安 全臺的潛伏期。結果發現,在1-4天訓練期,給藥組與假手術組,模 型組間無明顯差異,第5天后表現出的差異即相當明顯。丹參素鈉腹 腔注射對Aβ25-35對小鼠腦的損傷呈現明顯的保護作用,且這種保 護作用呈劑量依賴性。

表1丹參素鈉對Aβ25-35誘導的小鼠定向學習記憶損害的保護作用 ??組??別 ??劑量mg/kg×days ??動物數 ??(只) ??潛伏期 ??(秒,平均值±SE) ??P* ??對照 ??Aβ25-35 ??丹參素鈉 ? ? ??0.01×20 ??0.02×20 ??0.04×20 ??10 ??10 ??10 ??10 ??10 ??50.2±3.8 ??81.6±9.1 ??63.2±5.6 ??56.7±5.2 ??51.4±5.0 ? ? ??<0.05 ??<0.01 ??<0.01

*與Aβ25-35組比較

5.丹參素鈉對MSG+Aβ誘導的成年小鼠腦損傷的保護作用

動物:昆明種小鼠,雌雄各半,8周齡。

藥物:同4。

儀器:DM5-Z型Morris水迷宮儀,中國醫學科學院藥物研究所制造。

方法:動物隨機分為4組:假手術組,Aβ+MSG組,Aβ+MSG+丹參素 (0.02mg/kg)組,Aβ+MSG+丹參素(0.06mg/kg)組。假手術組小鼠 側腦室注射生理鹽水3μl,其他4組小鼠側腦注射凝聚態Aβ25-35 3μl,Aβ+MSG組則在Aβ25-35注射后8小時灌胃給予MSG溶液,A β+MSG+丹參素組則在MSG給予后1h腹腔注射丹參素鈉溶液 (0.02mg/kg、0.06mg/kg)。Aβ25-35僅給藥1次,MSG、丹參素鈉 共給藥8天,每日1次。Aβ25-35給藥后第9天開始對小鼠進行Morris 水迷宮測試,條件同4。

結果:發現在1-4天訓練期給藥組與假手術組、模型組無明顯差異, 第5天后表現出的差異即相當明顯,丹參素鈉可保護MSG+Aβ25-35 對小鼠腦的損傷,且該作用呈劑量依賴關系。

6.丹參素鈉對腦缺血小鼠學習記憶和記憶獲得功能的影響

動物:昆明種小鼠,28±2g。

藥品:丹參素鈉。

儀器:程控小鼠避暗實驗儀。

方法:小鼠隨機分為假手術組,手術組,實驗(手術+給藥)組。在 小鼠清醒狀態下阻斷雙側頸總動脈5分鐘(造成全腦缺血!),在阻斷 頸總動脈前5分鐘實驗組按0.04mg/kg腹腔注射丹參素鈉,手術組和 假手術組則腹腔注射同體積生理鹽水,以后每日注射1次,共注射 10次。末次注射后飼養24小時進行第一次訓練。訓練時將小鼠面部 背向洞口放入明室,同時啟動記時器。動物穿過洞口進入暗室受到電 擊(AC,36V),記時自動停止。取出小鼠,記錄每鼠從明室進入暗室 遇到電擊所需的時間,此即潛伏期。24小時后重作測驗,記錄進入 暗室的動物數,潛伏期和5分鐘內的電擊數。

結果:假手術組的學習和記憶獲得功能與正常無明顯差異;手術組的 記憶獲得功能障礙非常明顯,表現為潛伏期短,錯誤次數多;實驗(手 術+給藥)組小鼠潛伏期延長,錯誤次數減少,接近假手術組。

表2??丹參素對小鼠腦缺血所致學習記憶障礙的保護作用 組別 ?學習潛伏期 ?錯誤次數 ?記憶潛伏期 ?錯誤次數 假手術組 手術組 手術+丹參素組 ?2.23±0.12 ?2.24±0.09 ?2.29±0.18 ?0.51±0.21 ?0.44±0.15 ?0.45±0.21 ?2.46±0.26 ?1.99±0.18* ?2.43±0.02* ?0.14±0.02 ?0.48±0.36* ?0.16±0.02*

*與相應的對照組比較,P<0.01

7.丹參素鈉治療老年性癡呆癥的臨床初步觀察

藥物:丹參素鈉膠囊(50?mg/粒)。

診斷標準:按照美國精神疾病診斷和統計手冊第IV版(DSM-IV) (1994)診斷標準確診病例,根據國際疾病分類第十版,簡易精神狀 態檢查和CDR量表作出癡呆(輕、中和重)嚴重程度的診斷。

觀察對象:漢族,男10人,女10人,年齡60-70歲,輕度癡呆 12人,中度癡呆8人。

試驗方法:按雙盲法進行試驗。上述確診病人按病情配對分為2 組,一組服安慰劑,另一組服用丹參素鈉膠囊(50mg/粒),每次1粒, 每日3次,連續1月,停藥1周后再繼續下一療程。所有病人均治療 3個療程,整個觀察治療過程持續6月。治療前后按長谷川量表進行 認知功能檢查,按日常生活功能水平量表(ADL)進行生活能力檢查, 按Hamilton抑郁量表檢查抑郁量。

結果:服藥組除個別病人(1/10)的病情停留在原水平外,其余 (9/10)病人的病情都有不同程度的改善:認識功能檢查得分增加, 生活能力增強,睡眠改善。未發現不良藥物反應。服安慰劑組病人病 情未見改善跡象。

典型病例介紹:郭××,男,61歲,近記憶障礙,表現為輔助 記憶障礙,間隔5分鐘后不能復述3個詞或三件物品名稱,遠記憶不 受影響。認知功能損害還表現為找詞困難,一分鐘內能說出的動物名 稱數少于十個。身體生活自理能力和工具性日常生活自理能力評分為 1級(完全可以由自己完成)。Hamilton抑郁量檢量(5級4分法): 抑郁情緒(輕度,在訪談時自發陳述);入睡困難(上床半小時不能 入睡)、入睡不深(睡眠淺,多惡夢)、半夜多次醒來、早醒等多種睡 眠障礙;對活動、工作興趣減低;檢查中發現輕度阻滯(思想和言語 緩慢,注意力難以集中,主動性減退);問及時才訴述精神焦慮,出 現口干、腹脹、尿頻等軀體性焦慮癥狀;上述認知功能障礙明顯干擾 了其職業和社交活動;上述損害不能用其他的精神和情感性疾病(如 抑郁癥、精神分裂癥等)來解釋;CT檢查發現輕度腦萎縮。郭×× 在確診后即開始口服丹參素鈉膠囊(50mg/粒),每次1粒,日服3 次。1周后睡眠改善,上床后半小時內能入睡,睡眠深,半夜不醒或 只上一次廁所,無早醒;半月后精神焦慮及軀體焦慮癥狀(口干、腹 脹、尿頻)等消失;丹參素鈉治療4個療程,即6個月后檢查,近記 憶障礙有改善,間隔5分鐘能復述3個詞或3件物品名稱,找詞困難 減輕,一分鐘能說出動物名稱12-15個。對活動、工作的興趣恢復; 注意力集中,主動性恢復,惟思想和言語仍較緩慢。一年后檢查病情 穩定,CT檢查仍為輕度萎縮。

實施例

下面的配方舉例說明了本發明的劑型。

?????????????????????實施例1:片劑

NO???????組分?????????????????????????????用量

??????????????????????????????????????mg/片????mg/片

1????????丹參素鈉?????????????????????50???????100

2????????乳糖USP??????????????????????122??????123

3????????玉米淀粉,食品級,呈?????????30???????40

?????????10%的純水漿狀物

4????????米淀粉,食品級???????????????95???????130

5????????硬脂酸鎂?????????????????????3????????7

???????????????????????????????合計???300??????400

制造方法

在適當的混合機中混合第1項和第2項組分15分鐘,第3組分 與混合物粒化。如果需要,通過一個初篩研磨潮濕的顆粒,并使之干 燥。如果需要,將干燥的顆粒過篩,并與第4項混合10-15分鐘。 加入第5項混合1-3分鐘。在適當的壓片機中將混合物壓成適當的 尺寸和重量。

????????????????實施例2:膠囊劑

NO????組分?????????????????????????用量

??????????????????????????????mg/粒????mg/粒

1?????丹參素鈉????????????????50????????100

2?????乳糖USP?????????????????106???????120

3?????玉米淀粉,食品級????????40????????73

4?????硬脂酸鎂NF??????????????4?????????7

????????????????????????合計??200???????300

制造方法

將第1、2和第3項在適當的混合機中混合10-15分鐘,加入第 4項混合

1-3分鐘。在適當的包囊機上將該混合物裝入適當的膠囊中。

??????????????實施例3:注射液

丹參素鈉?????????????????????????????????100g或250g

葡萄糖???????????????????????????????????400g或250g

注射用水?????????????????????????????????加至10000ml

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