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11氧乙酰鳥巢烷三醇在制備預防和/或治療胃潰瘍藥物中的應用.pdf

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11 乙酰 鳥巢 烷三醇 制備 預防 治療 胃潰瘍 藥物 中的 應用
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摘要
申請專利號:

CN201410376678.X

申請日:

20140801

公開號:

CN104146995B

公開日:

20160113

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/22,A61P1/04 主分類號: A61K31/22,A61P1/04
申請人: 中國科學院微生物研究所
發明人: 劉宏偉,韓俊杰,趙烽,寶麗
地址: 100101 北京市朝陽區大屯路甲3號
優先權: CN201410376678A
專利代理機構: 北京紀凱知識產權代理有限公司 代理人: 關暢
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201410376678.X

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法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明提供了一種式Ⅰ所示11-氧乙酰鳥巢烷三醇的一種藥物新用途。具體涉及式Ⅰ所示11-氧乙酰鳥巢烷三醇在制備預防和/或治療胃潰瘍藥物中的應用。實驗表明,11-氧乙酰鳥巢烷三醇在20mg/kg劑量對大鼠乙醇致胃潰瘍模型、幽門結扎致胃潰瘍模型和對乙酸致胃潰瘍模型均顯示了顯著的藥效。且毒性試驗表明,式Ⅰ所示11-氧乙酰鳥巢烷三醇安全無毒副作用。

權利要求書

1.式Ⅰ所示11-氧乙酰鳥巢烷三醇在制備預防和/或治療胃潰瘍藥物中的應用,

說明書

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域,具體涉及鳥巢烷(cyathane)型二萜化合物11-氧乙酰鳥巢烷三醇(11-O-acetylcyathatriol)在制備預防和/或治療胃潰瘍藥物中的應用。

背景技術

胃潰瘍是一種發生于賁門至幽門之間的慢性潰瘍性疾病,是一種臨床常見病,多發病,據統計約11%的人患過此病。此病若不能及時治療,很容易發生胃穿孔、胃出血、梗阻以及胃潰瘍癌變,給患者身心帶來極大痛苦。現代用來治療胃潰瘍的藥物主要是使用質子泵抑制劑和組胺H2受體拮抗劑抑制胃酸分泌,但在臨床上出現很多不良反應報告。因此,亟需尋找新的替代藥物用于治療胃潰瘍。

來源于微生物的藥物在治療腫瘤和病原微生物感染等嚴重威脅人類健康的疾病方面發揮了巨大的作用。真菌是微生物的重要類群之一,其代謝產物種類豐富、結構類型獨特,使其成為天然有機活性小分子的主要來源;真菌來源的活性物質占微生物來源的50%以上(JournalofAntibiotics2005,58,1–26)。來源于真菌的抗生素(如青霉素等)、抗病原真菌制劑、免疫抑制劑以及降膽固醇制劑在過去幾十年已經用于臨床,為人類抵抗疾病、延年益壽作出了巨大的貢獻。

上世紀六十年代H.J.Brodie發現的一株被命名為CyathushelenaeBrodie的鳥巢菌新種,該菌培養時能夠很好的抑制細菌的生長(MastersThesis.UniversityofAlberta,Sept.1967);于是W.A.Ayer等人對其進一步研究,發現該菌菌絲體的粗提物具有較好的抗生素活性,并從中分離得到幾個命名為“cyathin”的抗生素(該類化合物具有5/6/7三環骨架),均具有很好的抗菌活性,能夠抑制細菌、放線菌、一些真菌和人類病原菌等生長(Can.J.Chem.,1971,17,1401-1407)。化合物11-氧乙酰鳥巢烷三醇(11-O-acetylcyathatriol)是一種典型的鳥巢烷(cyathane)型二萜,最初是在CyathusearleiLloyd中被發現的(Can.J.Chem.,1979,57,3332-3337);該化合物報道具有抗菌、體外細胞毒和抑制小鼠單核巨噬細胞中一氧化氮釋放能力(Fitoterapia,2013,84,22-31)。近年來雖不斷有新的鳥巢烷(cyathane)型二萜化合物被報道,但關于該類化合物的生物活性研究較少,主要是一些抗菌活性。到目前有關該化合物的抗胃潰瘍作用未見報道。

發明內容

本發明的目的是提供11-氧乙酰鳥巢烷三醇的一種藥物新用途。

本發明所提供的11-氧乙酰鳥巢烷三醇的新用途是其在制備預防和/或治療胃潰瘍藥物中的應用。

所述11-氧乙酰鳥巢烷三醇,其結構式如式Ⅰ所示:

式Ⅰ

上述式Ⅰ所示11-氧乙酰鳥巢烷三醇參照中國發明專利201210352773.7中所述的方法利用非洲黑蛋巢菌CyathusafricanusBrodie(L38CGMCCNO.6259)經發酵制備得到。

以上述式Ⅰ所示11-氧乙酰鳥巢烷三醇為活性成分制成的藥物制劑也屬于本發明的保護范圍。

所述藥物制劑由下述質量百分比的組分組成:

式Ⅰ所示11-氧乙酰鳥巢烷三醇1-2%;

藥用輔料98-99%。

上述藥物制劑可制成各種形式的口服制劑,包括:膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、丸劑、滴丸劑、緩控釋制劑、口服液、合劑和糖漿劑。上述各種劑型的藥物均可以按照藥學領域的常規方法制備。

當所述劑型為片劑時,所述藥用輔料具體可為十八烷醇、硬脂酸鎂和羥丙基甲基纖維素;

當所述劑型為膠囊劑時,所述藥用輔料具體可為淀粉、糊精和碳酸鈣。

本發明采用大鼠乙醇致胃潰瘍模型、幽門結扎致胃潰瘍模型和乙酸致胃潰瘍模型進行動物實驗,結果證實了化合物11-氧乙酰鳥巢烷三醇對實驗性胃潰瘍有顯著的預防和治療作用,因此可用于制備預防和/或治療胃潰瘍的藥物。同時,毒性實驗結果顯示,全部大鼠健康存活,被毛平順、眼睛紅亮、反應機敏、飲食正常、大便正常、未見任何異常毒性反應,各組動物的體重均隨時間的推移而增加,且各給藥組與生理鹽水組的體重變化未見明顯差異。綜上說明,化合物11-氧乙酰鳥巢烷三醇可能成為一種非常優秀的預防和/或治療胃潰瘍的候選藥物。

具體實施方式

下面通過具體實施例對本發明進行說明,但本發明并不局限于此。

下述實施例中所使用的實驗方法如無特殊說明,均為常規方法;下述實施例中所用的試劑、生物材料等,如無特殊說明,均可從商業途徑得到。

下述實施例中所使用的式Ⅰ所示11-氧乙酰鳥巢烷三醇的制備:參照中國發明專利201210352773.7中所述的方法利用非洲黑蛋巢菌CyathusafricanusBrodie(L38CGMCCNO.6259)經發酵制備得到式Ⅰ所示11-氧乙酰鳥巢烷三醇。

實施例1、11-氧乙酰鳥巢烷三醇(11-O-acetylcyathatriol)的藥效實驗

(1)11-氧乙酰鳥巢烷三醇對大鼠乙醇型胃潰瘍的影響

選用體重160-200g的SD大鼠60只,雌雄各半,隨機分成6組:空白對照組、模型對照組、陽性藥對照組(法莫替丁組,50mg/kg)、11-氧乙酰鳥巢烷三醇劑量I組(5mg/kg)、11-氧乙酰鳥巢烷三醇劑量II組(10mg/kg)和11-氧乙酰鳥巢烷三醇劑量III組(20mg/kg)。每日灌胃給藥1次(空白對照組和模型組給予等體積的蒸餾水),連續5天,末次給藥2小時后,大鼠灌胃給予無水乙醇1ml/200g,1小時后處死大鼠。剖腹,結扎賁門和幽門,向胃內注入4%福爾馬林溶液10ml。取胃,浸入4%福爾馬林溶液固定0.5小時后,沿胃大彎剖開,觀察胃黏膜潰瘍形成情況,并測量胃潰瘍面積,計算胃潰瘍抑制率:潰瘍抑制率(%)=(對照組潰瘍面積—給藥組潰瘍面積)/對照組潰瘍面積×100%。

11-氧乙酰鳥巢烷三醇對無水乙醇胃潰瘍的抑制作用的實驗結果如表1所示。

表1、11-氧乙酰鳥巢烷三醇對無水乙醇胃潰瘍的抑制作用

從表1中數據可以看出,11-氧乙酰鳥巢烷三醇對無水乙醇造成的胃潰瘍有顯著的對抗作用。

(2)11-氧乙酰鳥巢烷三醇對大鼠幽門結扎致胃潰瘍的影響

選用體重160-200g的SD大鼠60只,雌雄各半,隨機分成6組:空白對照組、模型對照組、陽性藥對照組(法莫替丁組,50mg/kg)、11-氧乙酰鳥巢烷三醇劑量I組(5mg/kg)、11-氧乙酰鳥巢烷三醇劑量II組(10mg/kg)和11-氧乙酰鳥巢烷三醇劑量III組(20mg/kg)。每日灌胃給藥1次(空白對照組和模型組給予等體積的蒸餾水),連續5天,第四天末次給藥后,禁食不禁水,24小時后在乙醚麻醉下開腹,結扎幽門后縫合腹腔,禁食禁水。18小時后,處死大鼠,打開腹腔,結扎大鼠賁門后,摘取全胃,向胃內注入4%福爾馬林溶液10ml。再將胃浸泡入4%福爾馬林溶液固定0.5小時后,沿胃大彎剖開,測量胃潰瘍面積,計算胃潰瘍抑制率:潰瘍抑制率(%)=(對照組潰瘍面積—給藥組潰瘍面積)/對照組潰瘍面積×100%。

11-氧乙酰鳥巢烷三醇對幽門結扎致胃潰瘍的抑制作用的實驗結果如表2所示。

表2、11-氧乙酰鳥巢烷三醇對大鼠幽門結扎致胃潰瘍的抑制作用

從表2中數據可看出,11-氧乙酰鳥巢烷三醇對幽門結扎型胃潰瘍有顯著的治療作用。

(3)11-氧乙酰鳥巢烷三醇對大鼠乙酸型胃潰瘍的影響

選用體重160-200g的SD大鼠60只,雌雄各半,隨機分成6組:空白對照組、模型對照組、陽性藥對照組(法莫替丁組,50mg/kg)、11-氧乙酰鳥巢烷三醇劑量I組(5mg/kg)、11-氧乙酰鳥巢烷三醇劑量II組(10mg/kg)和11-氧乙酰鳥巢烷三醇劑量III組(20mg/kg)。將10ul乙酸(100%)禁食不禁水1天后,將大鼠用乙醚麻醉,打開腹腔,暴露胃。然后將10ul純乙酸注入大鼠胰胃部前壁漿膜下,縫合腹壁,用酒精消毒;空白對照組采用同樣操作,但不注入乙酸。次日起灌胃給藥1次/天,連續10天(空白對照組和模型組給予等體積的蒸餾水)。第10天處死全部大鼠,結扎賁門和幽門后,摘取全胃,向胃內注入4%福爾馬林溶液10ml。再將胃浸泡入4%福爾馬林溶液固定0.5小時后,沿胃大彎剖開,測量胃潰瘍面積,計算胃潰瘍抑制率:潰瘍抑制率(%)=(對照組潰瘍面積—給藥組潰瘍面積)/對照組潰瘍面積×100%

11-氧乙酰鳥巢烷三醇對幽門結扎致胃潰瘍的抑制作用的實驗結果如表3所示。

表3、11-氧乙酰鳥巢烷三醇對大鼠乙酸型胃潰瘍的抑制作用

從表中數據可看出,11-氧乙酰鳥巢烷三醇對乙酸型胃潰瘍具有顯著的治療作用。

綜上所述,11-氧乙酰鳥巢烷三醇在20mg/kg劑量對大鼠乙醇致胃潰瘍模型、幽門結扎致胃潰瘍模型和對乙酸致胃潰瘍模型均顯示了顯著的藥效。

實施例2、11-氧乙酰鳥巢烷三醇的毒性試驗

用6周齡雌雄各半SD大鼠進行90天長期毒性實驗。將購入的大鼠飼養一周,挑選行為特征、外觀形態無異常表現、健康活潑、體重100±10g的大鼠160只進行實驗。將動物隨機分為對照組、11-氧乙酰鳥巢烷三醇給藥組(給藥劑量5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg),每組40只,雌雄各半分籠飼養。實驗室通風良好,恒溫恒濕。

11-氧乙酰鳥巢烷三醇以生理鹽水配制成5、10、20mg/ml,灌胃給藥0.1ml,對照組給予同等劑量生理鹽水,每日早上9點給藥,每15天稱量一次體重和攝食量,并根據體重變化重新計算給藥量。

實驗每天觀察大鼠行為體征、飲食、糞便等。如發現有中毒反應的動物取出單籠飼養,重點觀察。發現有死亡或瀕死動物及時尸檢。90天后處死全部動物。

90天后160只大鼠全部健康存活,被毛平順、眼睛紅亮、反應機敏、飲食正常、大便正常、未見任何異常毒性反應,各組動物的體重均隨時間的推移而增加,且各給藥組與生理鹽水組的體重變化未見明顯差異。

各組大鼠給藥前后體重變化數據見表4所示。

表4各組大鼠給藥前后體重變化

從表4中數據可以看出該化合物無任何毒副作用,臨床用藥安全可靠。

實施例3、11-氧乙酰鳥巢烷三醇片劑的制備

11-氧乙酰鳥巢烷三醇片劑由下述組分組成:11-氧乙酰鳥巢烷三醇(11-O-acetylcyathatriol)0.5g;輔料十八烷醇、硬脂酸鎂和羥丙基甲基纖維素共49.5g。

制備:將主藥與十八烷醇充分混合均勻,過100目篩,加羥丙基甲基纖維素(粘合劑)制作成軟材,過16目篩制粒,40℃干燥,整粒。加硬脂酸鎂做潤滑劑,混合后壓片,共制作100片,每片0.5g。

實施例4、11-氧乙酰鳥巢烷三醇膠囊的制備

11-氧乙酰鳥巢烷三醇膠囊由下述組分組成:11-氧乙酰鳥巢烷三醇(11-O-acetylcyathatriol)0.5g;輔料淀粉、糊精、碳酸鈣共49.5g。

制備:將主藥及輔料充分混合均勻,分裝成100粒膠囊,每粒0.5g。

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