鬼佬大哥大
  • / 12
  • 下載費用:30 金幣  

含難溶藥物的藥用固體制劑及其生產方法.pdf

關 鍵 詞:
含難溶 藥物 藥用 固體 制劑 及其 生產 方法
  專利查詢網所有資源均是用戶自行上傳分享,僅供網友學習交流,未經上傳用戶書面授權,請勿作他用。
摘要
申請專利號:

CN200410043230.2

申請日:

20040514

公開號:

CN1550230A

公開日:

20041201

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/14,A61K47/14,A61K47/34,A61K47/38 主分類號: A61K9/14,A61K47/14,A61K47/34,A61K47/38
申請人: 信越化學工業株式會社
發明人: 丹野史枝,西山裕一
地址: 日本東京都
優先權: 138566/2003
專利代理機構: 中原信達知識產權代理有限責任公司 代理人: 樊衛民;郭國清
PDF完整版下載: PDF下載
法律狀態
申請(專利)號:

CN200410043230.2

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

在生產固體分散體的常規方法中,溶劑方法是著名的,其提供了對難溶藥物具有改善的溶解度和生物利用度的固體分散體。然而,所述溶劑方法經常使用揮發性有機溶劑如二氯甲烷、丙酮和醇,產生了諸多問題,如產品中的有機溶劑殘留、環境污染、工作場所安全性、以及為避免這些擔心所需的設備費用。因此,本發明提供了一種新的制備固體分散體的方法,該方法不使用在常規溶劑方法中所經常使用的有機溶劑。即,本發明發現,通過進行無溶劑包衣方法可以得到具有優良溶解度的固體制劑,其中一個或多個核心粒子包覆有腸溶包衣劑和包括溶解于增塑劑中的難溶藥物的增塑劑組合物。

權利要求書

1.一種腸溶固體制劑,所述腸溶固體制劑包括一個或多個核心粒子、一種包括溶解于增塑劑中的難溶藥物的增塑劑組合物、和一種粉末腸溶包衣劑,其中所述一個或多個核心粒子包覆有增塑劑組合物和粉末腸溶包衣劑。2.權利要求1的腸溶固體制劑,其中所述增塑劑為檸檬酸乙酯或聚乙二醇。3.權利要求1或2的腸溶固體制劑,其中所述腸溶固體制劑的平均粒徑為10μm或更小。4.權利要求1到3中任一項的腸溶固體制劑,其中所述腸溶包衣劑包括纖維素衍生物。5.權利要求1到4中任一項的腸溶固體制劑,其中所述腸溶包衣劑包括選自以下物質的化合物:乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、偏苯三酸羥丙基甲基纖維素、和乙酸馬來酸羥丙基甲基纖維素。6.一種用于生產腸溶固體制劑的方法,所述方法包括下述步驟:用粉末腸溶包衣劑對一個或多個核心粒子進行包衣,同時噴灑包括溶解于增塑劑中的難溶藥物的增塑劑組合物。

說明書

?

技術領域

本發明涉及一種含難溶藥物的固體制劑的生產方法,所述固體制 劑的目的是用于改善溶出度。更具體地說,本發明涉及一種包覆有無 溶劑腸溶包衣劑和一種增塑劑組合物的制劑,所述增塑劑組合物包括 一種溶解于增塑劑中的難溶藥物。

背景技術

近些年,很多新開發的藥物的溶出度都很差,這使得改善它們的 溶出度或生物利用度變得重要。為增加藥物的溶出度或生物利用度, 已經提出了多種生產方法,如藥物微粉化或非晶化,或將藥物制成固 體分散體。在這些方法中,將藥物制成固體分散體的方法就是使藥物 分散到一種惰性載體中,該方法同樣得到了廣泛的研究。

雖然提出了多種用于固體分散體生產工藝的方法,但特別可行的 方法應當是溶劑方法。

有兩種類型的溶劑方法。一種方法是:把藥物和作為載體的水溶 性聚合物溶解于溶劑如有機溶劑中,然后蒸發掉溶劑得到固體分散 體。另一種方法是:把藥物溶解于溶劑中并分散到載體中,然后蒸發 掉溶劑得到固體分散體。通過把難溶藥物溶解于溶劑中而使藥物非晶 化,并將這種非晶化狀態的藥物分散到載體中,由此認為改善了溶出 度和生物利用度。

溶劑方法的具體例子包括日本專利申請審查公開3-1288/1991和 3-28404/1991中公開了的那些方法,所述文獻公開了使乳糖等與水溶 性聚合物如羥丙基纖維素制粒形成細粒子。將難溶藥物硝苯地平和聚 合物基質如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素溶解于 有機溶劑中形成溶液,將溶液噴灑到細粒子上,經過噴霧包衣的粒子 進行干燥得到固體分散體。

另外,日本專利申請未審公開2000-281561公開了一種固體分散 體,其通過下述方法制備:使難溶藥物如環庚二烯(cycloheptadine)和 水溶性聚合物如聚(乙烯吡咯烷酮)、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖 維素溶解于水/醇體系,隨后噴灑到乳糖上用于制粒。

日本專利申請未審公開11-116502/1999公開了一種固體分散體, 其通過下述方法制備,其中將包含難溶藥物和乙酸琥珀酸羥丙基纖維 素的組合物溶解于一種有機溶劑,其中所述溶液不是被噴霧到載體如 乳糖上,而是在直接流化床的氣流中進行噴霧干燥。

發明概述

在生產固體分散體的常規方法中,通過溶劑方法獲得的分散體在 難溶藥物的溶出度和生物利用度方面得到良好改善。然而,由于在溶 劑方法中經常使用揮發性有機溶劑如二氯甲烷、丙酮和醇,產生了以 下各種問題:產品中的有機溶劑殘留、環境污染和工作場所安全性、 以及為避免這些擔心所需的資金投入的工業化問題。

為解決上述問題進行了廣泛的研究,結果是,本發明人發現了一 種不使用有機溶劑來制備固體分散體的方法,所述有機溶劑在常規溶 劑方法中經常使用。即,本發明人發現通過無溶劑包衣可以得到具有 優良溶出度的固體制劑,從而完成本發明,所述無溶劑包衣方法包括: 把難溶藥物溶解于增塑劑中形成增塑劑組合物,然后用增塑劑組合物 和細粉狀腸溶包衣劑包覆一個或多個核心粒子。根據本發明,可使用 現有設備和技術而無需使用常規有機溶劑來制備固體制劑。還可以確 認的是,所得固體制劑所提供的溶出度改善效果與那些由常規溶劑方 法得到的固體制劑所提供的溶出度改善效果類似。

具體地說,本發明提供了一種腸溶固體藥物制劑的生產方法,所 述制劑的一個或多個核心粒子包覆有粉末腸溶包衣劑,同時噴灑包括 溶解于增塑劑中的難溶藥物的增塑劑組合物。本發明還提供一種腸溶 固體藥物制劑,所述制劑包括一個或多個核心粒子、一種其中難溶藥 物溶解于增塑劑中的增塑劑組合物,和一種粉末腸溶包衣劑,其中一 個或多個核心粒子包覆有增塑劑組合物和粉末腸溶包衣劑。

根據本發明,可使用現有設備而無需使用有機溶劑來生產腸溶固 體制劑,所述制劑改善了難溶藥物的溶出度。另外,本發明的固體制 劑的溶出性質與通過常規溶劑方法所得固體制劑的溶出性質相同。

優選實施方案詳述

本發明所用的難溶藥物可以是在水中具有極低溶解性和在正常口 服給藥時生物利用度不好的藥物,可以稱為如日本藥典中定義的“幾 乎不溶”或“極其難溶”的藥物。在日本藥典中,當藥物為固體形式 時,所述藥物的溶解度是指當藥物被制成粉末后置于溶劑中,在20± 5℃下每5分鐘搖晃30秒,由此在30分鐘內所達到的溶解程度。“幾乎 不溶”是指這樣的特征,其中溶解1g或1ml藥物需要溶劑的量為10,000 ml或更多。“極其難溶”是指這樣的特征,其中溶解1g或1ml藥物需 要溶劑的量為1,000到10,000ml。具體地說,例如,這些藥物可包括布 洛芬、吲哚美辛、硝苯地平、非那西汀、苯妥英、洋地黃毒苷、地高 辛、尼伐地平、地西泮、灰黃霉素、氯霉素和磺胺噻唑。

對本發明使用的增塑劑沒有具體限制,只要它們符合以下條件即 可:其在室溫下或在90℃或更低溫度下加熱時能夠溶解難溶藥物、是 疏水性的、能熔合細粉狀腸溶包衣劑。增塑劑的例子可包括丙二醇、 檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、單乙酸甘油酯、甘油、檸檬酸三丁酯、甘 油三乙酸酯、甘油二乙酸酯、甘油一乙酸酯和鄰苯二甲酸二乙酯,其 中可優選檸檬酸三乙酯和聚乙二醇。上述增塑劑可單獨使用,或以兩 種或多種物質的組合進行使用。加入這些增塑劑可改善包衣膜的可塑 性和成膜均勻性。對加入量沒有具體限制,只要足以實現這些目的即 可。然而,為使藥物充分溶解于增塑劑中,按所用的每一重量份難溶 藥物計,所需添加的最小重量份為1到20重量份,優選7到15重量份。

加入表面活性劑、油、高級醇、高級脂肪酸、疏水蠟如甘油脂肪 酸酯等,也可有效改善藥物在增塑劑中的溶解度。

本發明優選使用一個或多個核心粒子(載體),其可包覆有分散 的細粉狀腸溶包衣劑,該核心粒子可包括如乳糖、蔗糖、葡萄糖、海 藻糖、果糖、糊精、淀粉、支鏈淀粉、羧甲基纖維素及其鹽、羧甲基 淀粉及其鹽、纖維素、結晶纖維素、聚乙烯醇和半纖維素的粉末或芯。 其它例子可包括白糖-淀粉的球形顆粒、精制白糖的球形顆粒和乳糖- 結晶纖維素的球形顆粒以及固體制劑的顆粒或細粒子。

核心粒子的平均粒徑可優選為75到1700μm,更優選為100到1400 μm。優選核心粒子用一種或多種物質進行內涂敷,所述物質適當地選 自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、蟲膠等。從保護 在所述包衣下的核心粒子以及包衣膜的均勻性的角度考慮,優選內涂 層的量為核心粒子的1到10重量%。

本發明使用的腸溶包衣可為細粉狀,優選其平均粒徑為10μm或 更低,更優選1到10μm。可使用的纖維素衍生物的例子可包括乙酸鄰 苯二甲酸纖維素(CAP)、乙酸偏苯三酸纖維素(CAT)、鄰苯二甲 酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素 (HPMCAS)、偏苯三酸羥丙基甲基纖維素(HPMCT)、乙酸馬來 酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAM)和羧甲基乙基纖維素(CMEC)。 也可使用丙烯酸樹脂如甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。本發明使 用的腸溶包衣劑可優選包括纖維素衍生物,并可進一步優選包括一種 或多種選自乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、偏苯三酸羥 丙基甲基纖維素(HPMCT)和乙酸馬來酸羥丙基甲基纖維素 (HPMCAM)。如果平均粒徑超過10μm,包衣劑可能會不能適當地 熔合粒子。這意味著不能得到其中藥物被均勻分散的固體制劑。

在這些包衣劑中,優選具有低軟化溫度和優良成膜特性的乙酸琥 珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)。

另外,通過結合一種不是腸溶包衣劑的聚合物細粉如乙基纖維素 或丙烯酸聚合物,所述制劑可制為應變釋放制劑。

根據本發明,因為沒有使用溶劑,因此不需要大規模的干燥容量。 為延伸和熔合分散的細粉狀腸溶包衣劑以及得到令人滿意的藥物分 散,可優選一定量的加熱和攪拌容量。例如,這種容量可通過離心流 動裝置、鍋包衣裝置和流化床包衣裝置提供。在這些包衣裝置中,更 適合的是離心流動裝置。

根據本發明的用于生產固體制劑的方法,例如,將難溶藥物在室 溫下溶解于液體增塑劑中,或溶解于熔融的液體增塑劑中。將所得溶 液噴灑(如使用噴霧器等)到在上述離心轉動裝置中攪拌并轉動的乳 糖核心粒子上,同時向所述核心粒子中分散加入平均粒徑為10μm或 更低的腸溶包衣劑。這一系列操作也可隨著組分的改變而分為幾個步 驟進行。也可同時分散加入滑石、carprex(SiO2)、硬脂酸鎂、玉米 淀粉等,以防止顆粒在包衣過程中彼此粘著。

在本發明中,增塑劑與腸溶包衣劑的重量比、核心粒子的包衣量 是改善溶解度的重要因素。

增塑劑與腸溶包衣劑的重量比可優選約為:增塑劑∶腸溶包衣劑 =(2∶8)到(8∶2)。

腸溶包衣劑的優選包衣量按核心粒子重量計優選為約10到50重量 %。

隨后,根據上述方法得到的固體制劑也可再用另一種聚合物包 衣。也可加入藥學上允許的藥物或添加物如增塑劑、著色劑、顏料、 抗粘劑(滑石)或油類進行包衣。

另外,作為包衣后的粒狀抗粘劑,可使用選自無機物質或有機酸 的金屬鹽如滑石、carplex、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣;水溶性聚合物如羥 丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和聚乙二醇;和蠟如巴西棕櫚蠟、白 色蜂蠟和石蠟中的一種或多種物質,以進一步包覆所得固體制劑。

在下文中,通過實施例進一步詳細說明本發明。然而,本發明不 只限于這些實施例。

實施例1

在生產本發明的固體制劑前,將500g核心顆粒(Nonpareil?101, 20#到24#,由Freund?Industrial?Co.,Ltd.生產)置于離心流動包衣裝置 (CF?Coater?CF?360,由Freund?Industrial?Co.,Ltd.生產)中。然后,向 其中噴灑5重量%的羥丙基甲基纖維素(TC-5R,由Shin-Etsu?Chemical Co.,Ltd.生產)水溶液,使得在核心顆粒上的羥丙基甲基纖維素的量 為5重量%。從而完成內涂覆。

把這樣制備的500g核心顆粒置于離心轉動裝置中(CF?Coater?CF 360,由Freund?Industrial?Co.,Ltd.生產)。

將25g難溶的硝苯地平溶解在75g檸檬酸三乙酯和175g聚乙二醇 400的增塑劑中生產混合溶液。把溶液以13.75g/min的速率噴灑到核心 顆粒上,同時將滾動裝置保持在攝入空氣溫度為60℃、產品溫度為40 ℃、轉速為200rpm的條件下。同時,向核心顆粒中以20g/min的速率 加入包含250g乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素和150g滑石的均勻混合 粉末。乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素由Shin-Etsu?Chemical?Co.,Ltd. (AS-MF產品)提供,其平均粒徑為5μm,包含11.0重量%的琥珀酰 基、9.3重量%的乙酰基、7.4重量%的羥丙氧基和23.0重量%的甲氧基。

然后,對顆粒噴灑20g?carplex(輕質無水硅酸)作為抗粘劑,并 在產品溫度40℃下攪拌(所謂的后干燥)10分鐘。收率為95%,處理 時間為30分鐘。

使用“日本藥典12中崩解試驗的第二流體”,對得到的固體制劑 進行溶出度試驗。在試驗中,當硝苯地平樣品的加入量相當于50μg/mL 時,在60分鐘后硝苯地平的溶出率為45μg/mL。這個數據比硝苯地平 本身的溶解度高10μg/mL,表明藥物在溶液中處于過飽和狀態。因此, 根據本發明制備的固體制劑所用藥物的溶出度得到改善。

實施例2

除了實施例1中使用的乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素被乙酸琥珀 酸羥丙基甲基纖維素代替外,以與實施例1相同的方式制備固體制劑。 乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素由Shin-Etsu?Chemical?Co.,Ltd.(AS-LF 產品)提供,其平均粒徑為5μm,包含14.8重量%的琥珀一酰基;7.3 重量%的乙酰基;7.1重量%的羥丙氧基;和22.7重量%的甲氧基。

以與實施例1相同的方式,使用JP12的第二流體對得到的固體制 劑進行溶出度試驗。結果是,在60分鐘后硝苯地平的溶出率為45 μg/mL。這個數據比硝苯地平本身的溶解度高10μg/mL,表明藥物在 溶液中處于過飽和狀態。因此,根據本發明制備的固體制劑所用藥物 的溶出度得到改善。

實施例3

除了實施例1中使用的乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素被乙酸琥珀 酸羥丙基甲基纖維素代替外,以與實施例1相同的方式制備固體制劑。 乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素由Shin-Etsu?Chemical?Co.,Ltd.(AS-HF 產品)提供,其平均粒徑為5μm,包含7.8重量%的琥珀一酰基;11.1 重量%的乙酰基;7.4重量%的羥丙氧基;和23.5重量%的甲氧基。

以與實施例1相同的方式,使用JP12的第二流體對得到的固體制 劑進行溶出度試驗。結果是,在60分鐘后硝苯地平的溶出率為45 μg/mL。這個數據比硝苯地平本身的溶解度高10μg/mL,表明藥物在 溶液中處于過飽和狀態。因此,根據本發明制備的固體制劑所用藥物 的溶出度得到改善。

實施例4

把由實施例1制備的500g核心顆粒置于離心轉動裝置中(CF Coater?CF?360,由Freund?Industrial?Co.,Ltd.生產)。

把25g難溶的硝苯地平在60℃下溶解在由17.5g檸檬酸三乙酯、10 g?Myvacet(甘油脂肪酸酯)和230g聚乙二醇6000形成的混合增塑劑 液體中。把該溶液以28.25g/min的速率噴灑到核心粒顆上,同時將滾 動裝置保持在攝入空氣溫度為60℃、產品溫度為40℃、轉速為200rpm 的條件下。同時,向核心顆粒中以8g/min的速率加入包含50g乙酸琥 珀酸羥丙基甲基纖維素和30g滑石的均勻混合粉末。

然后,向顆粒中分散加入20g?carplex(輕質無水硅酸)作為抗粘 劑,并在產品溫度為40℃下攪拌10分鐘。收率為87%,處理時間為20 分鐘。

使用JP12的第二流體對得到的固體制劑進行溶出度試驗。在試驗 中,當硝苯地平樣品的加入量相當于50μg/mL時,在60分鐘后硝苯地 平的溶出率為40μg/mL。這個數據比硝苯地平本身的溶解度高10 μg/mL,表明藥物在溶液中處于過飽和狀態。因此,根據本發明制備 的固體制劑所用藥物的溶出度得到改善。

實施例5

除了實施例1中使用的乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素被偏苯三酸 羥丙基甲基纖維素(平均粒徑5μm,由Shin-Etsu?Chemical?Co.,Ltd.提 供,HPMCT產品)代替外,以與實施例1相同的方式制備固體制劑。

以與實施例1相同的方式,使用JP12的第二流體對得到的固體制 劑進行溶出度試驗。結果是,在60分鐘后硝苯地平的溶出度為30 μg/mL,表明藥物在溶液中處于過飽和狀態。因此,根據本發明制備 的固體制劑所用藥物的溶出度得到改善。

比較實施例1

把由實施例1中制備的500g核心顆粒置于離心轉動裝置(CF Coater?CF?360,由Freund?Industrial?Co.,Ltd.生產)。

把25g難溶藥物硝苯地平和50g乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素 (AS-MF)的粉末溶解在二氯甲烷和乙醇(重量比為1∶1)的700g混 合溶劑中。溶液以20g/min的速率噴灑,同時使滾動裝置保持在攝入 空氣溫度為40℃、產品溫度為36℃、轉速為200rpm的條件下。從而按 照溶劑方法使用常規有機溶劑制得固體制劑。

以與實施例1相同的方式,使用JP12的第二流體對得到的固體制 劑進行溶出度試驗。結果是,在60分鐘后硝苯地平的溶出率為45 μg/mL。

比較實施例2

除了用偏苯三酸羥丙基甲基纖維素代替比較實施例1中使用的乙 酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素外,以與比較實施例1相同的方式制備固 體制劑。

以與實施例1相同的方式,使用JP12的第二流體對得到的固體制 劑進行溶出度試驗。結果是,在60分鐘后硝苯地平的溶出率為30 μg/mL。

從以上結果可知,根據本發明生產方法制備的固體制劑與通過常 規方法得到的固體制劑以相同方式改善了難溶藥物的溶出度。

關于本文
本文標題:含難溶藥物的藥用固體制劑及其生產方法.pdf
鏈接地址:http://www.wwszu.club/p-6765832.html
關于我們 - 網站聲明 - 網站地圖 - 資源地圖 - 友情鏈接 - 網站客服 - 聯系我們

[email protected] 2017-2018 zhuanlichaxun.net網站版權所有
經營許可證編號:粵ICP備17046363號-1 
 


收起
展開
鬼佬大哥大