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紫杉烷類速溶固體注射劑、制備方法及應用.pdf

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紫杉 速溶 固體 注射 制備 方法 應用
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摘要
申請專利號:

CN200410093877.6

申請日:

20041209

公開號:

CN1660072A

公開日:

20050831

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/337,A61K9/19,A61K9/14,A61P37/02 主分類號: A61K31/337,A61K9/19,A61K9/14,A61P37/02
申請人: 天津大學
發明人: 元英進,殷殿書,葛志強
地址: 300072天津市南開區衛津路92號天津大學
優先權: CN200410093877A
專利代理機構: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 代理人: 陸藝
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200410093877.6

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種紫杉烷類速溶固體注射劑、制備方法及應用,紫杉烷類速溶固體注射劑,是用下述方法制成的,將紫杉醇或多烯紫杉醇溶于乙醇中,然后加入聚氧乙烯蓖麻油或土溫-80或十二羥基硬脂酸聚乙二醇酯,制成溶液一;將丙二醇加入透明質酸中,加入超純水,制成水溶液,再加入甘露醇或葡萄糖,制成溶液二,將溶液二于攪拌下緩慢加入到溶液一中,再用乳勻機將溶液混合均勻,真空除去乙醇后,用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得,本發明的注射劑,迅速溶解,在使用前,用生理鹽水或葡萄糖溶液或林格溶液進行稀釋后,在2-3分鐘內即可溶解。實驗表明,本發明的紫杉烷類速溶固體注射劑,能提高實驗動物的免疫力,可用于制備免疫調節藥物。

權利要求書

1.紫杉烷類速溶固體注射劑,其特征是用下述方法制成的:(1)各組分按重量百分比組成:紫杉醇或多烯紫杉醇:??????????????0.2%~0.5%乙醇:????????????????????????????0.2%~0.5%透明質酸:????????????????????????2.5%~10.5%葡萄糖或甘露醇:??????????????????10.5%~47%丙二醇????????????????????????????2.8%~26%聚氧乙烯蓖麻油或土溫-80或十二羥基硬脂酸聚乙二醇酯:????????47%~52%(2)將所述紫杉醇或多烯紫杉醇溶于所述乙醇中,然后加入所述聚氧乙烯蓖麻油或土溫-80或十二羥基硬脂酸聚乙二醇酯,制成溶液一;將所述丙二醇加入所述透明質酸中,加入超純水使透明質酸水溶液的重量百分比濃度為0.1%-0.25%,制成水溶液,再加入所述甘露醇或葡萄糖,制成溶液二,將溶液二于攪拌下緩慢加入到溶液一中,再用乳勻機將溶液混合均勻,真空除去乙醇后,用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得紫杉烷類速溶固體注射劑。2.根據權利要求1所述的紫杉烷類速溶固體注射劑,其特征是各組分重量百分比為:紫杉醇或多烯紫杉醇:??????????????0.3%~0.4%乙醇:????????????????????????????0.3%~0.4%透明質酸:????????????????????????3%~9%葡萄糖或甘露醇:??????????????????15%~40%丙二醇????????????????????????????3%~25%聚氧乙烯蓖麻油或土溫-80或十二羥基硬脂酸聚乙二醇酯:????????48%~50%3.紫杉烷類速溶固體注射劑的制備方法,其特征是由下述步驟組成:將0.2%~0.5%的紫杉醇或多烯紫杉醇溶于0.2%~0.5%的乙醇中,然后加入47%~52%的聚氧乙烯蓖麻油或土溫-80或十二羥基硬脂酸聚乙二醇酯,制成溶液一;將2.8%~26%的丙二醇加入2.5%~10.5%透明質酸中,加入超純水使透明質酸的重量百分比濃度為0.1%-0.25%,制成水溶液,再加入10.5%~47%的甘露醇或葡萄糖,制成溶液二,將溶液二于攪拌下緩慢加入到溶液一中,再用乳勻機將溶液混合均勻,真空除去乙醇后,用冷凍干燥或噴霧干燥法制得紫杉烷類速溶固體注射劑,所述百分比為重量百分比。4.紫杉烷類速溶固體注射劑在制備免疫調節藥物中的應用。

說明書

?

技術領域

本發明屬于醫藥領域,具體地說,是涉及一種紫杉烷類透明質酸制劑、制備方法及在 制備免疫調節藥物中的應用。

背景技術

當前免疫性疾病已成為嚴重威脅人類健康的主要因素之一。艾滋病、紅斑狼瘡等免疫 系統損傷性疾病更是目前尚無特效治療藥物的疾病,其患者的死亡率極高。腫瘤更是一種 嚴重威脅人類健康,甚至危及生命的疾病,由惡性腫瘤引起的死亡率己繼心血管疾病之后 居各種疾病的發病率的第二位。而癌癥病人的免疫系統往往被腫瘤細胞所抑制,導致病人 自主免疫力降低,易感染各種疾病并使病情加重,因此,提高有關免疫損害疾病患者的自 身免疫活性,對提高患者的生存率具有重要意義。

紫杉醇及其衍生物是目前臨床使用最有效的抗癌藥物之一。它們是上世紀七十年代從 紅豆杉或其種屬的樹皮或針葉中分離得到的天然產物或其半合成產物。隨后發現這是一類 具有特殊作用機理的抗腫瘤物質。

紫杉醇及其衍生物的主要作用機制是促進細胞內微管的聚合(促進細胞微管蛋白聚合 成微管),減慢微管的解聚速度,達到阻止細胞有絲分裂的效果。微管是由微管蛋白聚合而 成。微管蛋白則是由α和β兩個多肽亞單位所組成的分子量為1×105道爾頓的蛋白質。在 微管蛋白的聚合作用和微管的解聚作用之間存在動態平衡,紫杉醇及其衍生物能加快微管 蛋白聚合成微管的速度并延緩或阻止微管的解聚過程,導致形成穩定的非功能性的微管束, 從而破壞細胞的有絲分裂和細胞增殖,達到抗腫瘤的目的。由于其獨特的機理,它對許多 產生耐藥的實體瘤具有較好的治療效果。

透明質酸是動物體內存在的一類多糖,它具有潤滑關節,保持水分,緩解沖擊的作用, 主要存在于關節腔和眼玻璃體及細胞間質中。由于其粘度較大,藥用的透明質酸在臨床上 用于關節炎病、眼科用藥及緩釋給藥或定位給藥。近期文獻資料顯示,在體外透明質酸可 抑制或促進腫瘤細胞的生長,透明質酸通過與腫瘤細胞表面的特異性受體結合,來調節腫 瘤細胞的生理活性。在透明質酸濃度較低時,其有保護和促進細胞生長的作用;而濃度較 高時,它具有抑制細胞生長,減少細胞進入循環周期的數目,它與細胞結合后使細胞無法 與細胞外基質結合,從而使細胞凋亡。在體內實驗中,進行瘤體內注射透明質酸時,具有 促進瘤體壞死的作用。

目前,將紫杉烷與透明質酸制成速溶固體注射劑,紫杉烷與透明質酸固體注射劑的制 備方法及這種固體注射劑在制備免疫調節藥物中的應用尚無報導。

發明內容

本發明的目的是提供一種紫杉烷類速溶固體注射劑。

本發明的第二個目的是提供一種紫杉烷類速溶固體注射劑的制備方法。

本發明的第三目的是提供一種紫杉烷類速溶固體注射劑在制備免疫調節藥物中的應 用。

本發明的技術方案概述如下:

紫杉烷類速溶固體注射劑,用下述方法制成的:

(1)各組分按重量百分比組成:

紫杉醇或多烯紫杉醇:??????????0.2%~0.5%

乙醇:????????????????????????0.2%~0.5%

透明質酸:????????????????????2.5%~10.5%

葡萄糖或甘露醇:??????????????10.5%~47%

丙二醇????????????????????????2.8%~26%

聚氧乙烯蓖麻油或土溫-80或

十二羥基硬脂酸聚乙二醇酯:????47%~52%

(2)將所述紫杉醇或多烯紫杉醇溶于所述乙醇中,然后加入所述聚氧乙烯蓖麻油或土 溫-80或十二羥基硬脂酸聚乙二醇酯,制成溶液一;將所述丙二醇加入所述透明質酸中, 加入超純水使透明質酸水溶液的重量百分比濃度為0.1%-0.25%,制成水溶液,再加入所述 甘露醇或葡萄糖,制成溶液二,將溶液二于攪拌下緩慢加入到溶液一中,再用乳勻機將溶 液混合均勻,真空除去乙醇后,用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得紫杉烷類速溶固體注射劑。

優選的各組分重量百分比為:

紫杉醇或多烯紫杉醇:??????????0.3%~0.4%

乙醇:????????????????????????0.3%~0.4%????

透明質酸:????????????????????3%~9%

葡萄糖或甘露醇:??????????????15%~40%

丙二醇????????????????????????3%~25%

聚氧乙烯蓖麻油或

土溫-80或

十二羥基硬脂酸聚乙二醇酯:????48%~50%

紫杉烷類速溶固體注射劑的制備方法,由下述步驟組成:將0.2%~0.5%的紫杉醇或多 烯紫杉醇溶于0.2%~0.5%的乙醇中,然后加入47%~52%的聚氧乙烯蓖麻油或土溫-80或十 二羥基硬脂酸聚乙二醇酯,制成溶液一;將2.8%~26%的丙二醇加入2.5%~10.5%透明質酸 中,加入超純水使透明質酸的重量百分比濃度為0.1%-0.25%,制成水溶液,再加入10.5%~ 47%的甘露醇或葡萄糖,制成溶液二,將溶液二于攪拌下緩慢加入到溶液一中,再用乳勻機 將溶液混合均勻,真空除去乙醇后,用冷凍干燥或噴霧干燥法制得紫杉烷類速溶固體注射 劑,所述百分比為重量百分比。

紫杉烷類速溶固體注射劑在制備免疫調節藥物中的應用。

本發明的紫杉烷類速溶固體注射劑,其最大的特點是迅速溶解,在使用前,用生理鹽 水或葡萄糖溶液或林格溶液進行稀釋后,在2-3分鐘內即可溶解。實驗表明,本發明的紫 杉烷類速溶固體注射劑,能提高實驗動物的免疫力,可用于制備免疫調節藥物中。

附圖說明

圖1為空白對照組小鼠的血漿蛋白二維圖譜;

圖2為注射透明質酸組小鼠的血漿蛋白二維圖譜;

圖3為注射紫杉醇注射制劑組小鼠的血漿蛋白二維圖譜;

圖4為注射本發明紫杉烷類速溶固體注射劑組小鼠的血漿蛋白二維圖譜。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明作進一步的說明。

實施例1

(1)各組分按重量計:

紫杉醇:??????????????????????0.2g

乙醇:????????????????????????0.2g

透明質酸:????????????????????10.5g

葡萄糖:??????????????????????11.1g

丙二醇:??????????????????????26g

聚氧乙烯蓖麻油:??????????????52g

(2)將紫杉醇溶于乙醇中,然后加入聚氧乙烯蓖麻油,制成溶液一;將丙二醇加入透 明質酸中,加入超純水使透明質酸水溶液的重量百分比濃度為0.1%,制成水溶液,再加入 甘露醇,制成溶液二,將溶液二于攪拌下緩慢加入到溶液一中,再用乳勻機將溶液混合均 勻,真空除去乙醇后,用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得紫杉烷類速溶固體注射劑。(乙醇可 以通過換算按體積加入)。

實施例2

(1)各組分按重量計:

多烯紫杉醇:??????????????????0.5g

乙醇:????????????????????????0.5g

透明質酸:????????????????????2.5g

葡萄糖:??????????????????????23.5g

丙二醇:??????????????????????26g

聚氧乙烯蓖麻油:??????????????47g

(2)采用實施例1的制備過程,用多烯紫杉醇替換紫杉醇,其他步驟同實施例1,并 透明質酸水溶液的重量百分比濃度為0.25%。

實施例3

(1)各組分按重量計:

紫杉醇:??????????????????????0.3g

乙醇:????????????????????????0.4g

透明質酸:????????????????????9g

甘露醇:??????????????????????39.5g

丙二醇:??????????????????????2.8g

土溫-80:?????????????????????48g

(2)采用實施例1的制備過程,用甘露醇替換葡萄糖,用土溫-80替換聚氧乙烯蓖麻 油,其他步驟同實施例1,并透明質酸水溶液的重量百分比濃度為0.2%。

實施例4

(1)各組分按重量計:

紫杉醇:??????????????????????0.4g

乙醇:????????????????????????0.3g

透明質酸:????????????????????3g

葡萄糖:??????????????????????20.3g

丙二醇:??????????????????????26g

聚氧乙烯蓖麻油:??????????????50g

(2)采用實施例1的制備過程,并透明質酸水溶液的重量百分比濃度為0.21%。

實施例5

(1)各組分按重量計:

多烯紫杉醇:??????????????????0.2g

乙醇:????????????????????????0.3g

透明質酸:????????????????????2.5g

葡萄糖:??????????????????????47g

丙二醇:??????????????????????3g

土溫-80:?????????????????????47g

(2)采用實施例1的制備過程,用多烯紫杉醇替換紫杉醇,用土溫-80替換聚氧乙烯 蓖麻油,其他步驟同實施例1,并透明質酸水溶液的重量百分比濃度為0.2%。

實施例6

(1)各組分按重量計:

多烯紫杉醇:??????????????????0.3g

乙醇:????????????????????????0.2g

透明質酸:????????????????????9g

甘露醇:??????????????????????13.5g

丙二醇:??????????????????????25g

十二羥基硬脂酸聚乙二醇酯:????52g

(2)采用實施例1的制備過程,用多烯紫杉醇替換紫杉醇,用甘露醇替換葡萄糖,用 十二羥基硬脂酸聚乙二醇酯替換聚氧乙烯蓖麻油,其他步驟同實施例1,并透明質酸水溶 液的重量百分比濃度為0.2%。

實施例7

(1)各組分按重量計:

多烯紫杉醇:??????????????????0.4g

乙醇:????????????????????????0.5g

透明質酸:????????????????????10.5g

甘露醇:??????????????????????15.6g

丙二醇:??????????????????????26g

十二羥基硬脂酸聚乙二醇酯:????47g

(2)采用實施例1的制備過程,用多烯紫杉醇替換紫杉醇,用甘露醇替換葡萄糖,用 十二羥基硬脂酸聚乙二醇酯替換聚氧乙烯蓖麻油,其他步驟同實施例1,并透明質酸水溶 液的重量百分比濃度為0.2%。

實施例8

(1)各組分按重量計:

紫杉醇:???????????????????????0.5g

乙醇:?????????????????????????0.5g

透明質酸:?????????????????????10.5g

葡萄糖:???????????????????????10.5g

丙二醇:???????????????????????26g

土溫-80:??????????????????????52g

(2)采用實施例1的制備過程,用土溫-80替換聚氧乙烯蓖麻油,其他步驟同實施例 1,并透明質酸水溶液的重量百分比濃度為0.2%。

實施例9

(1)各組分按重量計:

紫杉醇:??????????????????????0.5g

乙醇:????????????????????????0.5g

透明質酸:????????????????????10.5g

葡萄糖:??????????????????????15g

丙二醇:??????????????????????25.5g

聚氧乙烯蓖麻油:??????????????48g

(2)采用實施例1的制備過程,步驟同實施例1,并透明質酸水溶液的重量百分比濃 度為0.15%。

實施例10

(1)各組分按重量計:

多烯紫杉醇:??????????????????0.5g

乙醇:????????????????????????0.5g

透明質酸:????????????????????10.5g

甘露醇:??????????????????????12.5g

丙二醇:??????????????????????26g

土溫-80:?????????????????????50g

(2)采用實施例1的制備過程,用多烯紫杉醇替換紫杉醇,用葡萄糖替換甘露醇,用 土溫-80替換聚氧乙烯蓖麻油,步驟同實施例1,并透明質酸水溶液的重量百分比濃度為 0.15%。

實施例11

(1)各組分按重量計:

多烯紫杉醇:??????????????????0.3g

乙醇:????????????????????????0.3g

透明質酸:????????????????????2.5g

甘露醇:??????????????????????40g

丙二醇:??????????????????????8.9g

十二羥基硬脂酸聚乙二醇酯:????48g

(2)采用實施例1的制備過程,用多烯紫杉醇替換紫杉醇,用甘露醇替換葡萄糖,用 十二羥基硬脂酸聚乙二醇酯替換聚氧乙烯蓖麻油,步驟同實施例1,并透明質酸水溶液的 重量百分比濃度為0.15%。

實施例12

(1)各組分按重量計:

多烯紫杉醇:??????????????????0.5g

乙醇:????????????????????????0.4g

透明質酸:????????????????????8.1g

甘露醇:??????????????????????15g

丙二醇:??????????????????????26g

十二羥基硬脂酸聚乙二醇酯:????50g

(2)采用實施例1的制備過程,用多烯紫杉醇替換紫杉醇,用甘露醇替換葡萄糖,用 十二羥基硬脂酸聚乙二醇酯替換聚氧乙烯蓖麻油,步驟同實施例1,并透明質酸水溶液的 重量百分比濃度為0.15%。

實施例13

(1)各組分按重量計:

紫杉醇:??????????????????????0.5g

乙醇:????????????????????????0.5g

透明質酸:????????????????????6g

葡萄糖:??????????????????????40g

丙二醇:??????????????????????5g

十二羥基硬脂酸聚乙二醇酯:????48g

(2)采用實施例1的制備過程,用十二羥基硬脂酸聚乙二醇酯替換聚氧乙烯蓖麻油, 步驟同實施例1,并透明質酸水溶液的重量百分比濃度為0.15%。

實施例14

(1)各組分按重量計:

多烯紫杉醇:??????????????????0.5g

乙醇:????????????????????????0.5g

透明質酸:????????????????????10.5g

甘露醇:??????????????????????10.5g

丙二醇:??????????????????????26g

土溫-80:?????????????????????52g

(2)采用實施例1的制備過程,用多烯紫杉醇替換紫杉醇,用甘露醇替換葡萄糖:用 上溫-80替換聚氧乙烯蓖麻油,步驟同實施例1,并透明質酸水溶液的重量百分比濃度為 0.15%。

實施例15

(1)各組分按重量計:

多烯紫杉醇:??????????????????0.3g

乙醇:????????????????????????0.4g

透明質酸:????????????????????2.5g

甘露醇:??????????????????????47g

丙二醇:??????????????????????2.8g

聚氧乙烯蓖麻油:??????????????47g

(2)采用實施例1的制備過程,用多烯紫杉醇替換紫杉醇,用甘露醇替換葡萄糖,步 驟同實施例1,并透明質酸水溶液的重量百分比濃度為0.15%。

實施例16

本發明的紫杉烷類速溶固體注射劑,按重量體積比為1∶1-2加入生理鹽水,溶解時間 為2.1分鐘至3.6分鐘。

實施例17

用本發明的紫杉烷類速溶固體注射劑藥物經生理鹽水溶解后,靜脈注射給小鼠體內, 連續注射5天,(每天5mg/kg紫杉醇,25mg/kg透明質酸,見實施例2)于第9天抽取小鼠血 液,與空白小鼠血液作對照。通過ImageMaster?2D?Database軟件搜尋和數據統計分析,獲 得圖譜,見圖1、圖2、圖3、圖4,從圖上可以看出,未給藥的空白小鼠血漿蛋白圖譜(圖 1),用藥后的鼠血清蛋白質圖譜(圖2,3,4)。將上述圖譜進行對照,可以看出給藥后的 小鼠的血清蛋白與正常鼠的血清蛋白中的大多數蛋白質斑點匹配較好。其中有11個蛋白斑 點出現表達差異。這些斑點的蛋白質豐度、pI和分子量均由ImageMaster軟件計算結果。 從這些蛋白的歸類來看,它們都屬于球蛋白中的結合蛋白超級家族。其中用本發明的紫杉 烷類速溶固體注射劑注射的實施例2給藥的鼠血漿中出現的8號點是一個新斑點(見圖4), 在空白組(圖1)、透明質酸組(圖2)和紫杉醇組(圖3)均未出現,將其在鼠蛋白質數 據庫中進行查詢,結果顯示8號蛋白斑點與維生素D結合蛋白(DBP)相匹配。DBP是機 體免疫系統的激活因子,它的失活往往導致免疫的抑制,引起各種疾病的發生。

以正常鼠血漿蛋白質空白組的圖譜(見圖1)為對照進行的分析結果顯示。用透明質酸 治療的鼠的血漿中很多蛋白點表達減少或消失,故盡管透明質酸具有緩解腫瘤生長的部分 癥狀,但效果不明顯。而紫杉醇的使用,使鼠的免疫蛋白的表達出現上調,基本與正常鼠 血漿相似,說明盡管紫杉醇未表現出抗轉移活性,但它可以減輕腫瘤細胞對機體的免疫抑 制,提高抗腫瘤生長活性。本發明的紫杉烷類速溶固體注射劑藥可以使免疫細胞的水平上 調(見圖4),特別是促使DBP的水平出現明顯的升高,據此激活機體的免疫系統,從而提 高系統的免疫能力。

維生素D結合蛋白(DBP)是一種具有多種功能的血漿蛋白,具有458個氨基酸殘基 (51.2kDa),是由兩條長鏈(每條186個殘基)和一條短鏈(86個殘基)組成。它通過硫 酸化的蛋白多糖與多種細胞產生作用,包括噬中性細胞、纖維元細胞、單核細胞、B細胞、 T細胞、豬腎小管細胞、鼠胰腺細胞及人平滑肌細胞等。

研究表明,有惡性腫瘤的病人由于腫瘤細胞釋放一種內糖化酶(α-N-乙酰半乳糖酶) 使DBP發生去糖基化,使其不能激活巨噬細胞。而巨噬細胞的激活是主動免疫的起始因素, 因此,引起癌癥病人的免疫抑制。這樣為腫瘤細胞的存活與分化提供了機會。一般而言, 化療能降低α-N-乙酰半乳糖酶的活性,使DBP的濃度適當增加,從而恢復巨噬細胞清除 腫瘤細胞的能力。而以DBP-MAF為治療劑的實驗表明,DBP可使荷移植性Ehrlich腹水瘤 鼠的生命其延長,也說明了DBP的抗癌作用。

DBP與光動力學治療結合用于頭、頸腫瘤劑胃腸道實體瘤的治療結果顯示,DBP的使 用解除了因光動力學處理對機體產生的免疫抑制,使抑制腫瘤生長的有效率由單純的光學 治療的25%提高到聯合治療的100%。

免疫小鼠實驗結果表明,腫瘤可以抑制小鼠的免疫體系,而DBP的加入則可以調節小 鼠的免疫機能,加快抗體的產生。

近期研究表明DBP對具有免疫損害的荷人胰腺癌鼠具有腫瘤生長抑制作用。瘤體病理 分析顯示,除腫瘤周圍組織中的巨噬細胞數目增加外,瘤體的毛細血管密度減少,細胞的 凋亡水平增加,這說明DBP可能有抗腫瘤血管生成和細胞分化的作用。Kanda等人用內皮 細胞系為模型的實驗結果也說明,DBP通過CD36受體介導途徑抑制細胞分化、細胞的趨 化性和微管的形成。這些結果均說明DBP在腫瘤、HIV等免疫性疾病的治療方面具有潛在 的應用價值。

綜上所述,紫杉醇-透明質酸的聯合給藥,可以激活小鼠機體的免疫系統,提高機體的 免疫活力,從而可以用于艾滋病、紅斑狼瘡等免疫缺陷性疾病的治療。

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