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阿托伐他叮與ΑSUB1/SUB腎上腺素能受體拮抗劑的聯合藥物.pdf

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阿托伐 SUB1 SUB 腎上腺素 受體 拮抗劑 聯合 藥物
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摘要
申請專利號:

CN03821786.4

申請日:

20030905

公開號:

CN1681492A

公開日:

20051012

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/40,A61K31/517,A61P13/00 主分類號: A61K31/40,A61K31/517,A61P13/00
申請人: 美國輝瑞有限公司
發明人: 尼古拉斯·普倫,理查德·J·瑟洛
地址: 美國紐約州
優先權: 0221579.6
專利代理機構: 北京市柳沈律師事務所 代理人: 趙仁臨;張平元
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法律狀態
申請(專利)號:

CN03821786.4

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法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

描述了阿托伐他叮與α物,這些聯合藥物在治療良性前列腺增生(BPH)中的用途,用該聯合藥物治療BPH的方法,以及含這些聯合藥物的藥劑。

權利要求書

1.(A)阿托伐他叮或其藥物上可接受的衍生物與(B)α腎上腺素能受體拮抗劑或其藥物上可接受的衍生物的聯合藥物在制造治療BPH的藥劑方面的用途。2.權利要求1所定義的聯合藥物在治療BPH方面的用途。3.權利要求1所定義的(A)和如權利要求1所定義的(B)的聯合藥物在制造用于聯合療法的藥劑方面的用途,這種聯合療法是在BPH治療中同時地、相繼地或分開地將(A)和(B)給藥。4.根據權利要求1至3中任一項的用途,其中(B)選自特拉唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、布那唑嗪、阿夫唑嗪、萘哌地爾、他索羅辛、silodosin、4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰胺基-1,2,3,4-四氫異醌醇-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉,5-環丙基-7-甲氧基-2-(2-嗎啉-4-基甲基-7,8-二氫[1,6]-萘啶-6(5H)-基)-4(3H)-喹唑啉酮,或其藥物上可接受的衍生物。5.根據權利要求4的用途,其中(B)是多沙唑嗪或其藥物上可接受的衍生物。6.根據權利要求4的用途,其中(B)是4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰胺基-1,2,3,4-四氫異醌醇-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥物上可接受的衍生物。7.根據權利要求4的用途,其中(B)是4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰胺基-1,2,3,4-四氫異醌醇-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥物上可接受的衍生物。8.治療BPH的方法,包括向需要這種治療的受治療者給藥聯合治療有效量的權利要求1至7所定義的(A)和(B)。9.含有如權利要求1至7所定義的A和B的藥物產物,作為在BPH治療中同時地、分開地或相繼地使用的聯合制劑。10.含有(A)阿托伐他叮或其藥物上可接受的衍生物以及(B)多沙唑嗪或其藥物上可接受的衍生物的藥物組合物。11.含有(A)阿托伐他叮或其藥物上可接受的衍生物以及(B)4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰胺基-1,2,3,4-四氫異醌醇-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥物上可接受的衍生物的藥物組合物。12.含有(A)阿托伐他叮或其藥物上可接受的衍生物以及(B)5-環丙基-7-甲氧基-2-(2-嗎啉-4-基甲基-7,8-二氫[1,6]-萘啶-6(5H)-基)-4(3H)-喹唑啉酮或其藥物上可接受的衍生物的藥物組合物。13.分開地或一起地含有(A)阿托伐他叮或其藥物上可接受的衍生物以及(B)多沙唑嗪或其藥物上可接受的衍生物的藥劑,它用于在治療BPH中同時地、相繼地或分開地給藥。14.分開地或一起地含有(A)阿托伐他叮或其藥物上可接受的衍生物以及(B)4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰胺基-1,2,3,4-四氫異醌醇-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥物上可接受的衍生物的藥劑,它用于在治療BPH中同時地、相繼地或分開地給藥。15.分開地或一起地含有(A)阿托伐他叮或其藥物上可接受的衍生物以及(B)5-環丙基-7-甲氧基-2-(2-嗎啉-4-基甲基-7,8-二氫[1,6]-萘啶-6(5H)-基)-4(3H)-喹唑啉酮或其藥物上可接受的衍生物的藥劑,它用于在治療BPH中同時地、相繼地或分開地給藥。16.根據權利要求13至15中的任一項的藥劑,它是含有有效量的(A)和(B)的聯合藥物和任選地藥物上可接受載體的藥物組合物。

說明書

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本發明涉及阿托伐他叮與α1腎上腺素能受體拮抗劑的聯合藥物,涉及 這些聯合藥物在治療良性前列腺增生(BPH)中的用途,涉及用這些聯合藥物 治療BPH的方法,以及涉及含有這些聯合藥物的藥劑。

BPH是一種慢性發展的疾病,它能導致并發癥例如急性尿潴留,再發 性尿道感染,膀胱結石及腎臟異常。男人中與BPH相聯的下尿道癥(LUTS) 的患病率和平均嚴重性,隨年齡而增大。

BPH導致前列腺體積增大,致使尿道和膀光流出道梗阻以及膀胱功能 的繼發變化。其作用用貯存(刺激的)和排泄的(梗阻的)癥狀來表明,引起夜 尿癥、尿急和排尿困難。

有BPH的病人,其前列腺交感神經(腎上腺素能)的神經支配的封閉, 使內部尿壓降低約50%(J.Urol.,1982,128,836),這緩解了流出道梗阻的癥狀。 具體地說,在前列腺和下尿道中,α1亞型的腎上腺素能受體占大多數,而 且已鑒別出α1腎上腺素受體特定的拮抗劑,此拮抗劑比起使心血管的平滑 肌,更優選使前列腺平滑肌松弛。臨床實驗已證實這一假設,而且若干種 α1拮抗劑例如他索羅辛、特拉唑嗪、阿夫唑嗪及多沙唑嗪現在已上市用于 治療BPH。

已出現很多關于α1腎上腺素受體拮抗劑的綜述,例如見Prostate?Cancer Prostatic?Dis.2000,3,76-83;Annu.Rep.Med.Chem.2000,35,221-230;Expert Opin.Invest.Drugs,1999,8,2073-2094;Prostate?Cancer?Prostatic?Dis.,1999,2, 110-119;J.Med.Chem.,1997,40,1293;Pharm.Res.,1996,33,145。

雖然藥理治療的引入已通報對癥狀的沖擊有一些改進,而且通報對 BPH來說外科介入是需要的,但是總效果是中等的,而且對病人和內科醫 生的要求仍是大部分不適宜的。此外,仍未能證明現有的藥物治療對控制 與BPH相關的膀胱肥大、壓出器不穩定或前列腺/膀胱纖維化是有效的。

公開在美國專利No.5273995中的近來以Lipitor出售的阿托伐他叮鈣, 是以下式I表示的[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3- 苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半鈣鹽;

已知它是HMG-CoA還原酶的有效抑制劑。

意大利專利No.048658描述了HMG-CoA還原酶抑制劑在治療BPH中 的用途。JP?56115717公開了兩種HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀K和 ML-236B)在治療前列腺肥大方面的用途。US?2002/0004521描述了阿托伐他 叮在治療BPH方面的用途。在美國專利No.5753641中描述了5α-還原酶 抑制劑與α-腎上腺素能受體拮抗劑的聯合藥物在治療BPH方面的用途。 WO?99/11260涉及阿伐他丁與抗高血壓劑的聯合藥物,此聯合藥物可含有α -腎上腺素能受體拮抗劑。這些聯合藥物在治療心絞痛、動物粥樣硬化、合 并性高血壓與高血脂癥是有用的,而且對治療存在心臟危險的受治療者是 有用的。

本發明提供(A)阿托伐他叮或其藥物上可接受的衍生物與(B)α1腎上腺 素能受體拮抗劑或其藥物上可接受的衍生物的聯合藥物在制造治療BPH用 的藥劑中的用途。藥物上可接受的衍生物包括藥物上可接受的鹽類及藥物 上可接受的溶劑化物。

此外,本發明提供(A)和(B)的聯合藥物在治療BPH中的用途,以便改 善下尿道癥狀和尿流速度,限制疾病發展以及將與此疾病相關聯的在膀胱 和前列腺中的病理學變化逆轉,因而降低尿潴留發生率和減少進行手術的 需要。

本發明的聯合藥物的優點是,因為活性組分之間的協同作用,它們更 有效的,具有更長的作用期,能更有效降低疾病發展因而需要外科介入, 具有更寬范圍的活性,更穩定,具有更少的副作用或者是更有選擇性(特別 是它們可以在BPH中具有有益作用而不會引起不希望的心血管作用),或者 具有比現有技術更有用的性質。

在一個實施方案中,提供了(A)阿托伐他叮或其藥物上可接受的衍生物 與(B)α1腎上腺素能受體拮抗劑或其藥物上可接受的衍生物的聯合藥物在 制造治療BPH的聯合療法的藥劑方面的用途,聯合療法中同時地、相繼地 或分開地將(A)和(B)給藥。用于(B)的α1-腎上腺素能受體拮抗劑包括但不限 于特拉唑嗪(美國專利No.4026894),多沙唑嗪(美國專利No.4188390),哌唑 嗪(美國專利No.3511836),布那唑嗪(美國專利No.3920636),阿夫唑嗪(美 國專利No.4315007),萘哌地爾(美國專利No.3997666),他索羅辛(美國專利 No.4703063),silodosin(美國專利No.5387603);公開在國際申請 No.PCT/IBO3/00998的化合物,特別是5-環丙基-7-甲氧基-2-(2-嗎啉-4-基甲 基-7,8-二氫[1,6]-萘啶-6(5H)-基)-4(3H)-喹唑啉酮(實施例11),以及4-氨基 -6,7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰胺基-1,2,3,4-四氫異醌醇-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑 啉(國際專利申請公開No.WO?98/30560,實施例19);以及其藥物上可接受 的衍生物。優選的α-腎上腺素能受體拮抗劑是多沙唑嗪,5-環丙基-7-甲氧 基-2-(2-嗎啉-4-基甲基-7,8-二氫[1,6]-萘啶-6(5H)-基)-4(3H)-喹唑啉酮,以及 4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰胺基-1,2,3,4-四氫異醌醇-2-基)-5-(2-吡啶基) 喹唑啉及其藥物上可接受的衍生物。4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰胺基 -1,2,3,4-四氫異醌醇-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉的甲磺酸鹽是特別令人感興 趣的(見WO?01/64672)。

本發明的一個實施方案包括含有(A)阿伐他丁或其藥物上可接受的衍 生物及(B)多沙唑嗪或其藥物上可接受的衍生物的藥物組合物。

一種代替性實施方案包括含有(A)阿伐他丁或其藥物上可接受的衍生 物及(B)5-環丙基-7-甲氧基-2-(2-嗎啉-4-基甲基-7,8-二氫[1,6]-萘啶-6(5H)- 基)-4(3H)-喹唑啉酮或其藥物上可接受的衍生物的藥物組合物。

又一個實施方案包括含有(A)阿伐他丁或其藥物上可接受的衍生物及 (B)4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰胺基-1,2,3,4-四氫異醌醇-2-基)-5-(2-吡 啶基)喹唑啉或其藥物上可接受的衍生物的藥物組合物。

另一個實施方案包括含有(A)阿伐他丁或其藥物上可接受的衍生物及 (B)多沙唑嗪或其藥物上可接受的衍生物的藥物組合物。

在另一個實施方案中,提供了一種分開地或一起地含有(A)阿托伐他叮 或其藥物上可接受的衍生物以及(B)4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲磺酰胺基 -1,2,3,4-四氫異醌醇-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其藥物上可接受的衍生物 的藥劑,它用于在治療BPH中同時地、相繼地或分開地給藥。

在一個替代實施方案中,提供了一種分開地或一起地含有(A)阿托伐他 叮或其藥物上可接受的衍生物以及(B)5-環丙基-7-甲氧基-2-(2-嗎啉-4-基甲 基-7,8-二氫[1,6]-萘啶-6(5H)-基)-4(3H)-喹唑啉酮或其藥物上可接受的衍生 物的藥劑,它用于在治療BPH中同時地、相繼地或分開地給藥。

又一個實施方案包括一種藥劑,此藥劑分開地或一起地含有(A)阿托伐 他叮或其藥物上可接受的衍生物,以及(B)多沙唑嗪或其藥物上可接受的衍 生物,它用于在治療BPH中同時地、相繼地或分開地給藥。

在再一個實施方案中,提供了一種藥物組合物,它含有有效量的如前 面定義的(A)以及如前面定義的(B)的混合物,任選含有藥物上可接受的載 體。

在本發明的藥物組合物中,(A)的存在量為每劑量10mg至80mg,及(B) 的存在量為每劑量0.1mg至20mg。在任何情況下,內科醫生將會判斷最適 于任何單一病人而且隨年齡、體重及具體病人的反應而變的實際劑量。上 述劑量對于平均病情是典型的。當然,會有有價值的較高或較低劑量范圍 的單獨例子,而這些均在本發明的范圍內。

本發明的藥物組合物可單獨給藥,但通常以考慮到欲采用的給藥途徑 及標準的藥物實踐而選擇的與合適的藥物賦形劑、稀釋劑或載體的混合物 給藥。例如,這些藥物組合物可以以片劑、膠囊、多微粒、凝膠、薄膜、 陰道栓、酏劑、溶液或懸浮液的形式口服、通過口含給藥或舌下給藥(上述 的各劑型可含有調味劑或著色劑),以便用于立即釋放、緩慢釋放、改進釋 放、持續釋放、脈沖釋放或受控釋放。這些藥物組合物也可以以快分散或 快溶解的劑型給藥,或以高能分散液或者已涂布的顆粒來給藥。這些藥物 組合物的合適制劑可以處于已包衣形態或未包衣形式。

固體藥物組合物例如片劑可含有賦形劑例如微晶纖維素、乳糖、檸檬 酸鈉、碳酸鈣、磷酸二氫鈣、甘氨酸和淀粉(優選玉米淀粉、土豆淀粉或木 薯淀粉),崩解劑如淀粉乙醇酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉及一些復雜的硅酸 鹽,以及制粒粘結劑如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙 基纖維素(HPC)、蔗糖、明膠及阿拉伯膠。此外,潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬 脂酸、甘油二十二酸酯及滑石也可包含在內。

這些藥物組合物也可以以栓劑形式供直腸給藥。這些組合物可以通過 將藥物與合適的非刺激性賦形劑混合而制得,而這些賦形劑在通常溫度下 是固體,但在直腸溫度下是液體,因而在腸中熔化,釋放出藥物,這些物 質是可可脂和聚乙二醇。

本發明的聯合藥物也可以以控釋劑量制劑的形式例如緩釋或快釋制劑 而給藥。本發明聯合藥物的這種控釋制劑可以按照本領域技術熟練人員公 知的方法制備。

根據本發明的藥物組合物可含有0.1%~95%,優選1%~70%本發明 的化合物。

本發明還提供一種治療BPH的方法,包括向需要這樣治療的病人給藥 聯合治療有效量的此前描述過的(A)和此前描述過的(B)。

本發明還提供含有如前面定義的(A)和(B)的藥物產物作為在治療BPH 中同時地、分開地或相繼地使用的聯合制劑。

這里所用的“有效量”是將會引發所尋找的生物或藥物反應的(A)和(B) 的數量。治療方法中采用的(A)和(B)的每日劑量與此前所述藥物組合物中使 用的所說的劑量相似,在根據本發明的治療方法中,(A)和(B)可以混合在單 一劑型中給藥,或者它們可以分開地實質上是同時地給藥,每一種藥是其 自身的劑型,但作為同一治療方案的一部分,而且人們設想在不同時間以 不同途徑將(A)和(B)分開給藥。

本發明的聯合藥物在治療BPH中作為藥劑的效用,用下面所述的在試 驗方案中此聯合藥物的活性來解釋:

阿托伐他叮和多沙唑嗪在自發性高血壓大鼠(SHR)的良性前列腺增生 (BPH)中的效力

這一研究被設計用來試驗以1、10和30mg/kg的阿托伐他叮并用 0.1mg/kg的多沙唑嗪進行的伴隨處理,在自發性高血壓大鼠(SHR)膀胱功能 (以膀胱內壓測量法即測量尿通過膀胱/尿道的流動而評價)和肉眼看到的前 列腺形態(前列腺重量、間質的/上皮的體積)方面的影響。

SHR具有增大的前列腺(間質的和上皮的增長加快),而且相對于它們 的血壓正常的Wistar-Kyoto(WKY)對應物具有膀胱活動過強。在膀胱功能和 前列腺形態方面的這些變化,反映了在具有BPH的男人中觀察到的那些。 收集到的所有組織樣品(前列腺)均測量其大小和肉眼看到的細胞形態(間質 的內容物和上皮的厚度)作為BPH的顯示。

這些動物成組地飼養,以12∶12小時的晝∶夜循環。隨意地給它們提供 標準的大鼠食物和水。

將100個12周齡的自發性高血壓大鼠(SHR;Harlan,英國)隨機分成5 個處理組:(i)對照劑,(ii)聯合藥物,劑量為1mg/kg/d,po,(iii)聯合藥物, 10mg/kg/d?po,(iv)聯合藥物,30mg/kg/d?po或(V)多沙唑嗪,0.1mg/kg/d。在 這一研究中也包括20個血壓正常的大鼠Wistar-Kyoto(WKY),這些動物接 受對照劑處理。

讓SHR和WKY動物均口服它們各自的處理物60天。在研究的0日, 25日和50日,對這些動物的亞組的排尿參數(2小時內的頻率、空隙體積和 總體積)進行評價。

在實驗的30日和50日,從每一處理組中隨機選出10個動物進行末稍 麻醉研究,以評價此處理對膀胱/尿道功能(膀胱內壓測量法,即通過膀胱/ 尿道的尿流動)和前列腺大小的影響。

用氨基甲酸乙酯將動物麻醉(1.2kg,i.p.)。麻醉的深度通過血壓穩定性 和心率,以及通過在捏腳爪時不產生后肢回縮而予以評價。必要時給予補 充劑量的氨基甲酸乙酯(0.1gKg-1,i.v.)。插入氣管以維持動物的氣道。往左 頸靜脈插入套管以便給藥,又往總頸動脈插入肝素化的插管(20單位/ml肝 素,在0.9W/V鹽水中)以便測量動脈血壓以及為了血中氣體的分析取樣。

用壓力傳感器(Gould?Statham?P23Db)測量血壓,又使用PoneMah(Linton Pty?Ltd,英國)從血壓以電子在線方式得到心率(HR)。用直腸溫度探針監控 體溫,并用恒溫毯系統(Harvard,英國)維持體溫在36-38℃。

讓這些動物或者自然呼吸空氣,或者人工通氣,而血中氣體被維持在 90-130mmHg?Po2,40-50mmHg?PCo2以及pH7.3-7.4。必要時調節所補充的 氧氣的濃度(對自動呼吸的動物),以及調節呼吸泵速度和體積(對人工通氣 動物),以維持血中的氣體和pH平衡。

將含尿的膀胱從正中線腹部切口暴露出來。從膀胱圓蓋做個切口,并 將雙腔套管(由徑0.52mm,外徑1.2mm)插入膀胱,一個腔被連接到壓力傳 感器(Gould?Statham?P23Db)上以記錄膀胱內的膀胱壓力,另一腔被連接到注 射泵上而將鹽水(0.9W/V)注入,以便喚起排尿反射。將鹽水注入膀胱的速度 (0.046ml/分鐘)模仿最大的每小時利尿速度而進行選擇(見Klevmark,1974)。

在外科操作之后,將這些動物穩定約30分鐘,穩定期過后,進行膀胱 內壓測量,在60分鐘內評價膀胱/尿道功能及總的空體積。

采用微球技術評價這種處理對前列腺和膀胱血流的影響(見Das等人, 2002)。簡單地說,將二百萬個Nuflow螢光紅微球(IMT;15μm直徑,懸浮 于0.4ml?0.9%鹽水及0.01%吐溫-80之中)通過頸動脈導管注入。在微球注入 之前、之中及之后收集血樣品。注入后5分鐘使大鼠無痛苦死亡,收集膀 胱、尿道和前列腺,并測定血流,前列腺的任何變化使膀胱血流改變,并 改進膀胱功能。

膀胱內壓測量之后,將2ml血樣收集進肝素化的管中,盡快制出血漿, 并在聯合藥物分析之前貯存于-20℃。

在實驗結束之后馬上收集大鼠的前列腺,稱重,而且在進行間質和上 皮厚度的肉眼看到的形態測定之前,貯存于10%福爾馬林之中。

用ANOVA測定處理組之間的差別。

??????????????????????????????? 實驗:

5-環丙基-7-甲氧基-2-(2-嗎啉-4-基甲基-7,8-二氫[1,6]-萘啶-6(5H)- 基)-4(3H)-喹唑啉酮(國際申請No.PCT/IBO3/00998)

可通過下列制備方法而制得:

??????????????????????????????制備1

2,6-二氟-N-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)-4-甲氧基苯甲酰胺

將2.6-二氟-4-甲氧基苯甲酸(Mol.Cryst.Liq.Cryst.1989;172;165)(2.09g, 11.1毫摩爾)懸浮在二氯甲烷(110ml)中,并加入幾滴N,N-二甲基甲酰胺,隨 后加入草酰氯(2.79g,22.2毫摩爾)。在室溫下攪拌此反應混合物45分鐘, 此后生成清亮的均勻溶液。在減壓下將此反應混合物濃縮,并再溶解于二 氯甲烷(100ml)。然后將此反應混合物慢慢加至冰冷卻的氨基-2-甲基丙醇 (3.56g,40毫摩爾)在二氯甲烷(50ml)中的溶液之中。在室溫下攪拌1小時后, 用水(75ml)、0.2N鹽酸(50ml)將此反應混合物洗滌,干燥(用MgSO4),并在 減壓下濃縮,得到白色固體的標題化合物(2.77g,96%)。

1H-nmr(CDCl3,400MHz)δ:1.38(s,6H),3.70(m,2H),3.80(s,3H),5.90(bs, 1H),6.42(2xs,2H).

LRMS:m/z(ES+)260[MH+]

????????????????????????????制備2

2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氫-1,3-噁唑

往得自制備1的醇(2.75g,10.6毫摩爾)在無水二氯甲烷(50ml)中的溶液 中加入亞硫酰氯(1.43g,12毫摩爾),并在室溫下將反應混合物攪拌1.5小時。 把反應混合物倒入1M氫氧化鈉溶液(50ml)中,并用二氯甲烷(2×50ml)萃 取。將合并的有機溶液干燥(用MgSO4),并在減壓下濃縮。用柱色譜法在硅 膠上對殘留物進行提純(用96∶4二氯甲烷∶甲醇進行洗脫),得到清亮油狀物 的標題化合物(2.40g,94%)。

1H-nmr(CDCl3,400MHz)δ:1.40(s,6H),3.80(s,3H),4.04(s,2H),6.42(m, 2H).

LRMS:m/z(ES+)242[MH+]

????????????????????????????????制備3

2-(2-環丙基-6-氟-4-甲氧基苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氫-1,3-噁唑

在室溫下,往溴代環丙烷(12.1g,100毫摩爾)在無水四氫呋喃(100ml) 中的溶液中加入鎂屑(2.4g,100毫摩爾),隨后加入結晶的碘。幾分鐘后, 反應被引發,而且在不另外加熱下進進回流。回流結束后把反應混合物冷 卻至室溫,并攪拌2小時,在冰浴中把得自制備2的氟化合物(9.64g,40毫 摩爾)在四氫呋喃中的溶液冷卻至0℃,并在15分鐘內滴加入此格林納溶液 (50ml),移走冷卻浴并把反應混合物加熱至室溫并攪拌1小時,把另一份格 林納溶液(20ml)加入并攪拌1小時。把又一份格林納溶液(10ml)加入并攪拌 1小時。然后用1M檸檬酸(30ml)使反應混合物猝滅,而當一些固體仍不溶 解則加入鹽酸(30ml)。把所得混合物分配于乙酸乙酯(400ml)和水(200ml)之 中,用濃氨水溶液使成堿性,分出有機層,用水(150ml),鹽水(150ml)洗滌, 干燥(用MgSO4),并在減壓下濃縮。此殘留物用快速色譜法在硅膠上進行提 純(用85∶15己烷∶異丙醇進行洗脫),得到透明油狀的標題化合物(10.32g,98 %)。

1H-nmr(CDCl3,40MHz)δ:0.66(m,2H),0.94(m,2H),1.40(s,6H),2.18(m, 1H),3.78(s,3H),4.07(s,2H),6.25(s,1H),6.42(m,1H).

LRMS:m/z(ES+)286[MNa+]

????????????????????????????????制備4

???????????????????? 2-環丙基-6-氟-4-甲氧基芐腈

將吡啶(31.6g,400毫摩爾)加至得自制備3的化合物(10.32g,39.2毫摩 爾)在乙酸乙酯(150ml)中的溶液之中,隨后加三氯氧化磷(12.27g,80毫摩 爾)。在回流下攪拌反應混合物5小時,冷卻,倒在冰上。用乙酸乙酯萃取 此含水混合物,有機溶液用2M鹽酸洗,用鹽水洗,然后干燥(用MgSO4) 并在減壓下蒸發。殘留物用柱色譜法在硅膠上進行提純,用二氯甲烷洗脫, 得到白色固體的標題化合物6.41g。

1H-nmr(CDCl3,400MHz)δ:0.88(m,2H),1.16(m,2H),2.20(m,1H),3.80(s, 6H),6.21(s,1H),6.49(m,1H);LRMS:m/z(ES+)214[MNa+]

????????????????????????????制備5

????????????????? 2-氨基-6-環丙基-4-甲氧基芐腈

將得自制備4的氟化合物(3.0g,15.7毫摩爾)加至在二甲基亞砜(20ml) 中的0.88氨的飽和溶液,將此溶液在密閉容器中于150℃攪拌18小時。把 此冷混合物分配于乙酸乙酯和水中,并把這些層分開。將有機相干燥(用 MgSO4)并在減壓下蒸發,殘留物用柱色譜法在硅膠上進行提純,其中用二 氯甲烷作為洗脫劑,得到白色結晶狀固體標題化合物1.28g。

1H-nmr(CDCl3,400MHz)δ:0.74(m,2H),1.02(m,2H),2.10(m,1H),3.76(s, 6H),4.38(bs,2H),5.82(s,1H),6.00(s,1H).

LRMS:m/z(ES+)211[MNa+]

??????????????????????????????制備6

???????????? 5-環丙基-7-甲氧基-2,4(1H,3H)-喹唑啉二酮

將得自制備5的化合物(1.25g,6.65毫摩爾)在N,N-二甲基甲酰胺(10ml) 以及1,8-二氮二雜環[5,4,0]十一碳-7-烯(2ml)中的溶液冷至-78℃,并加入固 態二氧化碳。把反應容器密封并加熱至140℃?18小時。將此冷的混合物倒 入水(150ml)中,然后用2N鹽酸酸化,并將此混合物攪拌10分鐘。把所得 沉淀濾出,用水及丙酮洗滌,得到白色固體的標題化合物1.44g。

1H-nmr(DMSOd6,400MHz)δ:0.68(m,2H),0.95(m,2H),3.40(m,1H),3.76(s, 3H),6.18(s,1H),6.42(s,1H).

LRMS:m/z(ES-)231[M-H]

???????????????????????????制備7

???????????? 2,4-二氯-5-環丙基-7-喹唑啉基甲基醚

往得自制備6的化合物(3.87g,16.7毫摩爾)在三氯氧化磷(50ml)中的溶 液,加入N,N-二異丙基乙胺(5.17g,40毫摩爾),將反應混合物在100℃下 加熱1小時,在回流下加熱6小時,然后冷至室溫,在減壓下除去三氯氧 化磷。把所得的油分配于乙酸乙酯(500ml)和冰水(300ml)中,把這些層分開, 有機層用1M鹽酸(100ml)、鹽水(100ml)洗滌,干燥(用MgSO4),并在減壓 下濃縮。此殘留物用柱色譜法在硅膠上進行提純,其中以二氯甲烷∶乙酸 乙酯的溶劑梯度(100∶0至94∶6)進行洗脫,得到白色固體的標題化合物 (3.97g,88%)。

1H-nmr(CDCl3,400MHz)δ:0.84(m,2H),1.17(m,2H),2.70(m,1H),2.94(s, 3H),7.10(s,1H),7.14(s,1H).

LRMS:m/z(ES+)291[MNa+]

???????????????????????????制備8

????????????? 2-氯-5-環丙基-7-甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮

將1N氫氧化鈉溶液(30ml)加至得自制備7的氯化合物(2.2g,8.18毫摩 爾)在二噁烷(50ml)中的溶液,并在室溫下將此反應混合物攪拌2小時。用 2M鹽酸將反應混合物酸化,并用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)(3×150ml)進行萃取。 將合并后的有機溶液干燥(用MgSO4),并在減壓下蒸發,得到白色固體的標 題化合物1.85g。

1H-nmr(CDCl3,400MHz)δ:0.73(m,2H),1.09(m,2H),3.31(m,1H),3.86(s, 3H),6.60(d,1H),6.89(d,1H).

LRMS:m/z(ES+)273[MNa+]

???????????????????????????制備9

????????? 1-芐基-4-(1-吡咯烷基)-1,2,3,6-四氫吡啶

將吡咯烷(31.8ml,0.38摩爾)加至1-芐基-4-哌啶酮(48.0g,0.25摩爾) 在甲苯(180ml)中的溶液之中,并將此混合物在迪安-斯達克條件下回流4.5 小時,讓反應混合物冷至室溫并在減壓下濃縮,得到橙色油狀物的標題化 合物(61.8g,100%)。

1H-nmr(400MHz,CDCl3)δ:1.80-1.84(m,4H),2.32(m,2H),2.59(t,2H),3.02 (4Hm,),3.07(s,2H),3.57(s,2H),4.18(s,1H),7.22-7.30(m,3H),7.35-7.36(d, 2H).

???????????????????????????制備10

?????????? 6-芐基-5,6,7,8-四氫[1,6]萘啶-2(1H)-酮

將得自制備9的化合物(61.5g,0.25摩爾)與丙炔酰胺(J.Am.Chem.Soc. 1988;110;3968)(35.05g,0.51摩爾)的混合物,在甲苯(500ml)中在氮氣下回流 加熱16小時。讓此反應混合物冷卻至室溫并在減壓下濃縮,把殘留物分配 到二氯甲烷(800ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(400ml)中,水相再用二氯甲烷(3× 500ml)萃取。把合并的有機溶液干燥(用MgSO4)并在減壓下濃縮,將殘留物 用柱色譜法在硅膠上提純,其中用二氯甲烷∶甲醇的溶劑梯度(100∶0至95∶05) 進行洗脫,得到橙色固體的標題化合物(27.71g,45%)。

1H-nmr(DMSOd6,400MHz)δ:2.53(t,2H),2.63(t,2H),3.24(s,2H),3.60(s, 2H),6.06(d,1H),7.08(d,1H),7.24(m,1H),7.30(m,4H).

LRMS:m/z(ES+)263[MNa+].

???????????????????????????制備11

????????????6-芐基-2-溴-5,6,7,8-四氫[1,6]萘啶

將得自制備10的化合物(9.51g,31毫摩爾)懸浮在乙腈(45ml)和茴香醚 (45ml)之中。一份份地加入三溴氧化磷(44.8g,156毫摩爾),并將此混合物 在120℃加熱1小時。讓反應混合物冷至室溫,然后倒在冰(400g)上。加入 二氯甲烷(400ml),然后將此混合物用飽和碳酸鈉溶液(450ml)中和。收集有 機層并用二氯甲烷(500ml)將水層萃取。把合并的有機層干燥(用MgSO4), 并在減壓下濃縮。殘留物用柱色譜法在硅膠上進行提純,以二氯甲烷∶甲醇 的溶劑梯度(100∶0至97∶03)進行洗脫,得到棕色油狀的標題化合物(5.79g, 61%)。

1H-nmr(CDCl3,400MHz)δ:2.83(t,2H),3.03(t,2H),3.56(s,2H),3.70(s,2H), 7.12(d,1H),7.21(d,1H),7.264.36(m,5H).

LRMS:m/z(ES+)303[MH+].

???????????????????????????制備12a

??????????? 6-芐基-5,6,7,8-四氫[1,6]萘啶-2-甲醛

將得自制備11的溴化物(3.00g,9.90毫摩爾)溶于四氫呋喃(70ml)中并 冷至-78℃。加入正丁基鋰(5.5ml?2.5M己烷溶液,13.8毫摩爾),并將反應混 合物攪拌5分鐘。然后加入N,N-二甲基甲酰胺(2.3ml,29.7毫摩爾)并將反 應混合物攪拌1小時,除去冷卻浴,并通過加入飽和的磷酸二氫鈉溶液 (100ml)而使反應猝滅。殘留物用快速色譜法在硅膠上進行提純,其中以二 氯甲烷∶甲醇(98∶2)進行洗脫,得到棕黃色固體的標題化合物(2.10g,85%)。

1H-nmr(DMSOd6,400MHz)δ:2.92(m,2H),3.15(m,2H),3.71(s,2H),3.75(s, 2H),7.26-7.38(m,5H),7.45(d,1H),7.73(d,1H),10.02(s,1H).

LRMS:m/z(ES+)275[MNa+].

???????????????????????????制備13

(2E)-3-(6-芐基-5,6,7,8-四氫[1,6]萘啶-2-基)-2-丙烯酸叔丁酯

將三叔丁基膦(3.0g,15.28毫摩爾)在氬氣下加至三(二亞芐基丙酮)合二 鉑(4.2g,4.63毫摩爾)在1,4-二噁烷(45ml)中的溶液之中,并在室溫下攪拌30 分鐘。然后把此溶液加至6-芐基2-氯-5,6,7,8-四氫[1,6]萘吡(WO?9830560, 實施例33b)(12g,46.3毫摩爾)與丙烯酸叔丁酯(20.3ml,139毫摩爾)在三乙 胺(45ml)中的溶液之中,并在回流下將反應混合物攪拌17小時。在減壓下 將冷卻的混合物濃縮,并把殘留物分配在乙酸乙酯(300ml)與水(300ml)中, 把此混合物通過Arbocel過濾。用碳酸氫鈉把此混合物的pH調至8,把這 些相分離,含水層用乙酸乙酯(2×100ml)再萃取。合并的有機溶液用硫酸鎂 干燥,并在減壓下蒸發。把粗產物再吸附在硅膠上,用柱色譜法進行提純, 其中采用環己烷∶乙酸乙酯的洗脫梯度(84∶16至66∶34),得到橙紅色油狀的 標題化合物(15.8g)。

1H-nmr(CDCl3,400MHz)δ:1.50(s,9H),2.82(t,2H),3.02(t,2H),3.61(s,2H), 3.70(s,2H),6.75(d,1H),7.18(d,1H),7.26(m,2H),7.35(m,4H),7.55(d,1H).

LRMS:m/z(ES+)373[MNa+]

???????????????????????????制備14

(2R,3R)-3-(6-芐基-5,6,7,8-四氫[1,6]萘啶-2-基)-2,3-二羥基丙酸叔丁酯

把四氧化鋨(8.3ml,2.5%重量,在叔丁醇中)滴加到得自制備13的化合 物(11.3g,32.2毫摩爾)、N-甲基嗎啉N-氧化物(4.15g,35.4毫摩爾)在水(80ml) 和丙酮(160ml)中的混合物之中,并在室溫下把反應混合物攪拌72小時。在 減壓下把此混合物濃縮,再把殘留物與丙酮一起進行共沸蒸餾。用柱色譜 法在硅膠上將粗品提純,其中采用環己烷∶乙酸乙酯的洗脫梯度(80∶20至 25∶75),得到樹膠狀的標題化合物(7.2g)。

1H-nmr(DMSOd6,400MHz)δ:1.38(s,9H),2.77(m,2H),2.81(m,2H),3.52(s, 2H),3.62(s,2H),4.20(d,1H),4.78(d,1H),4.82(d,1H),5.40(d,1H),7.22(m, 2H),7.30(m,4H),7.38(d,1H).

LRMS:m/z(ES+)407[MNa+]

???????????????????????????制備12b

??????????? 6-芐基-5,6,7,8-四氫[1,6]萘啶-2-甲醛

把過碘酸鈉(4.38g,20.5毫摩爾)在水(38ml)中的溶液,滴加至得自制備 14的二醇(7.2g,18.7毫摩爾)在乙腈(200ml)中的溶液之中,并在室溫下把此 反應混合物攪拌2小時。將此混合物分配于乙酸乙酯(300ml)與含少量鹽水 的水(300ml)中,并把這些層分開。水相再用乙酸乙酯(2×100ml)萃取,合并 的有機溶液用硫酸鎂干燥,并在減壓下濃縮,用四氫呋喃共揮發。用柱色 譜法在硅膠上將殘留的油狀物進行提純,其中采用二氯甲烷∶乙酸乙酯的 洗脫梯度(80∶20至50∶50),得到在放置時會結晶的油狀的標題化合物(1.3g)。

1H-nmr(CDCl3,400MHz)δ:2.90(t,2H),3.16(t,2H),3.69(s,2H),3.74(s,2H), 7.23-7.39(m,5H),7.42(d,1H),7.72(d,1H),10.00(s,1H).

LRMS:m/z(ES+)275[MNa+]

???????????????????????????制備15

??? N-[(6-芐基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)甲基]-N,N-二甲胺

將乙酸(2.5-3.5當量)隨后將二甲胺(1.1-1.7當量)加至得自制備12的醛(1 當量)在四氫呋喃(每毫摩爾5ml)的溶液之中,得到的溶液攪拌15分鐘。加 入三乙氧基硼氫化鈉(2-2.3當量),并在室溫下把反應混合物攪拌17小時。 加入2N鹽酸,使pH為1,把此混合物攪拌15分鐘,然后用2N氫氧化鈉 溶液進行再堿化。用二氯甲烷將此混合物萃取,把合并的有機萃取物干燥(用 MgSO4)并在減壓下蒸發,用柱色譜法在硅膠上把粗產物提純,其中采用二 氯甲烷∶甲醇∶0.88氨的洗脫梯度(95∶5∶0.5至90∶10∶1),得到標題化合物。

1H-nmr(CDCl3,400MHz)δ:2.25(s,6H),2.83(t,2H),3.01(t,2H), 3.54(s,2H),3.60(s,2H),3.70(s,2H),7.15(d,1H),7.23(m,2H),7.35(m,4H).

LRMS:m/z(ES+)304[MNa+]

???????????????????????????制備16

?????? N,N-二甲基(5,6,7,8-四氫[1,6]萘啶-2-基)甲胺

用氬氣將得自制備15的已保護的萘啶(600mg,2.13毫摩爾)在甲醇 (60ml)中的溶液進行吹掃,然后加熱至回流。達到回流之后,立即加入10 %鈀/炭(600mg)和甲酸銨(268mg,4.26毫摩爾),把此混合物在回流下攪拌3 分鐘。然后把反應容器浸入冷水中,隨后通過Arbocel將此冷的混合物過 濾,用乙醇徹底洗滌。在減壓下將濾液蒸發,并將殘留的油狀物用柱色譜 法在硅膠上進行提純,其中采用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨的洗脫梯度(97∶3∶0.2 至90∶10∶1),得到無色油狀的標題化合物259mg。

1H-nmr(CDCl3,400MHz)δ:2.28(s,6H),2.96(t,2H),3.21(t,2H),3.56(s,2H), 3.98(s,2H),7.18(d,1H),7.25(d,1H).LRMS:m/z(ES+)214[MNa+].

???????????????????????????制備17

????????? 2-(嗎啉-4-基甲基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶

此標題化合物按照在制備16中所述的相似方法,由相應的已保護的萘 啶來制備。此標題化合物以黃色油狀物被分離出。1H-nmr(CDCl3,400MHz) δ:2.55(m,4H),2.93(t,2H),3.21(t,2H),3.60(s,2H),3.71(m,4H),3.98(s, 2H),7.19(d,1H),7.26(d,1H).LRMS:m/z(ES+)234[MH+]

???????????????????????????制備18

5-環丙基-7-甲氧基-2-(2-嗎啉-4-基甲基-7,8-二氫[1,6]-萘啶-6(5H)-基)-4(3H)-

?????????????????????????? 喹唑啉酮

將得自制備8的氯化物(351mg,1.4毫摩爾)在正丁醇(21ml)中的溶液、 得自制備17的胺(335mg,1.43毫摩爾)及N,N-二異丙基乙胺(633mg,4.9毫 摩爾)的混合物,在回流下加熱6小時,然后在室溫下再加熱7小時。把所 得沉淀濾出,用正丁醇洗滌,在真空中干燥。所得固體用柱色譜法在硅膠 上進行提純,其中采用二氯甲烷∶甲醇的洗脫梯度(97∶3至93∶7),并將產品 用乙醚研制,得到白色固體狀的標題化合物470mg。

1H-nmr(DMSO-d6,400MHz)δ:0.65(m,2H),0.91(m,2H),2.38(m,4H),2.93 (t,2H),3.51(m,3H),3.55(m,4H),3.76(s,3H),3.92(t,2H),4.77(s,2H),6.14 (s,1H),6.52(s,1H),7.27(d,1H),7.56(d,1H),11.58(bs,1H).LRMS:m/z (ES+)470[MNa+].

微量分析??實驗值:C66.29,H6.50,N15.48;C25H29N5O3·0.3H2O計 算值C66.29,H6.5G,N15.46%。

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