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水飛薊賓鹽凍干粉針及其制備方法.pdf

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水飛薊賓鹽凍 干粉 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN200410023873.0

申請日:

20040406

公開號:

CN1679542A

公開日:

20051012

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/357,A61K9/19,A61P1/16,A61P31/12 主分類號: A61K31/357,A61K9/19,A61P1/16,A61P31/12
申請人: 山東綠葉天然藥物研究開發有限公司
發明人: 趙大州,王振華,傅風華,何杰,茍海濤
地址: 264003山東省煙臺市萊山區寶源路9號
優先權: CN200410023873A
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200410023873.0

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明提供了水飛薊賓鹽凍干粉針,特征在于含有pH調節劑、增溶劑或其組合。水飛薊賓鹽可以是水飛薊賓無機堿鹽、水飛薊賓有機堿鹽或水飛薊賓氨基酸鹽;水飛薊賓無機堿鹽選自:水飛薊賓鈉鹽、水飛薊賓鉀鹽、水飛薊賓銨鹽;水飛薊賓有機堿鹽選自:水飛薊賓葡甲胺鹽、水飛薊賓胺鹽;水飛薊賓氨基酸鹽選自:水飛薊賓精氨酸鹽、水飛薊賓賴氨酸鹽。

權利要求書

1.水飛薊賓鹽凍干粉針,特征在于含有PH調節劑、增溶劑或其組合。2.根據權利要求1所述的凍干粉針,水飛薊賓鹽可以是水飛薊賓無機堿鹽、水飛薊賓有機堿鹽或水飛薊賓氨基酸鹽;水飛薊賓無機堿鹽選自:水飛薊賓鈉鹽、水飛薊賓鉀鹽、水飛薊賓銨鹽;水飛薊賓有機堿鹽選自:水飛薊賓葡甲胺鹽、水飛薊賓胺鹽;水飛薊賓氨基酸鹽選自:水飛薊賓精氨酸鹽、水飛薊賓賴氨酸鹽。3.根據權利要求2所述的凍干粉針,水飛薊賓鹽優選為水飛薊賓葡甲胺。4.根據權利要求1-3任一所述的凍干粉針,PH調節劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、葡甲胺、碳酸鈉、碳酸鉀中的一種或幾種;增溶劑選自2-羥丙基-β-環糊精、β-環糊精、磺丁醚-β-環糊精、α-環糊精、γ-環糊精、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇中的一種或幾種。5.根據權利要求1-3任一所述的凍干粉針,特征在于將凍干粉針加水至與凍干粉等體積時,其水溶液的pH值為7-12。6.根據權利要求1-3所述的凍干粉針,其還可以含有賦型劑、抗氧劑、金屬離子絡合劑中的一種或幾種。7.根據權利要求6所述的凍干粉針,賦型劑選自甘露醇、蔗糖、乳糖、精氨酸、賴氨酸、甘氨酸、山梨醇、低分子右旋糖酐中的一種或幾種;抗氧劑選自硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫脲、維生素C中的一種或幾種;金屬離子絡合劑選自EDTA-4Na、EDTA-2Na、EDTA中的一種或幾種。8.權利要求1-7任一所述的凍干粉針的制備方法,由以下步驟組成:(1)按比例配制含有增溶劑的水溶液;(2)按比例取水飛薊賓鹽置于上述增溶劑的水溶液中,攪拌使溶解;(3)用pH調節劑調節pH值為7-12;(4)按注射劑的要求滅菌、除熱原,微孔濾膜過濾、分裝;(5)冷凍干燥。冷凍干燥分三期。第一期,快速冷凍期。以每分鐘1-10℃的速度降溫,直至溶液溫度降到-30至-50℃,維持2-5小時;第二期,升華期(除自由水)。抽真空,使真空度在50-500μbas之間,溫度在-30至-10℃之間,維持5-20小時;第三期,二次干燥期(除結合水)。真空度保持在50-500μbas,溫度保持在0-50℃,此過程維持2至10小時。(6)真空壓塞,即得。9.根據權利要求1-7任一所述的水飛薊賓鹽凍干劑的制備方法,特征在于:(1)按比例取水飛薊賓鹽置于水溶液中,用pH調節劑調節pH值為10-12;(2)按注射劑的要求滅菌、除熱原,微孔濾膜過濾、分裝;(3)冷凍干燥。冷凍干燥分三期。第一期,快速冷凍期。以每分鐘1-10℃的速度降溫,直至溶液溫度降到-30至-50℃,維持2-5小時;第二期,升華期(除自由水)。抽真空,使真空度在50-500μbas之間,溫度在-30至-10℃之間,維持5-20小時;第三期,二次干燥期(除結合水)。真空度保持在50-500μbas,溫度保持在0-50℃,此過程維持2至10小時。10.權利要求1-7任一所述的凍干粉針的制備方法,由以下步驟組成:(1)按比例配制含有增溶劑的水溶液;(2)按比例取水飛薊賓鹽置于上述增溶劑的水溶液中,攪拌使溶解;(3)按注射劑的要求滅菌、除熱原,微孔濾膜過濾、分裝;(4)冷凍干燥。冷凍干燥分三期。第一期,快速冷凍期。以每分鐘1-10℃的速度降溫,直至溶液溫度降到-30至-50℃,維持2-5小時;第二期,升華期(除自由水)。抽真空,使真空度在50-500μbas之間,溫度在-30至-10℃之間,維持5-20小時;第三期,二次干燥期(除結合水)。真空度保持在50-500μbas,溫度保持在0-50℃,此過程維持2至10小時。(5)真空壓塞,即得。

說明書

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技術領域

本發明涉及一種以水飛薊賓鹽為有效成分,臨床用于治療急、慢性肝炎的凍干粉針及其 制備方法,具體地涉及水飛薊賓有機堿鹽、無機堿鹽或堿性氨基酸鹽的凍干粉針及其制備方 法。

背景技術

水飛薊為菊科植物,原產于南歐及北非,民間用于治療肝臟疾病。1968年Wagner等從 中提取出一種黃酮類化合物,命名為水飛薊素(Silymarin),現已證明水飛薊素的主要成分 為水飛薊賓(Silybin),其化學名稱為:2-〔2,3-Dihydro-2-(4-hydroxy- 3-methoxyphenyl)-3-(hydroxymethyl)-1,4-benzodioxin-6-yl〕-2,3-dihydro- 3,5,7-trihydroxy-4H-1-benzopyran-4-one,臨床用于急性肝炎、慢性肝炎、初期肝硬化、 脂肪肝、中毒性肝損害(如服用對肝細胞有損害的藥物或經常大量飲酒)保肝。現代藥理學 研究表明,水飛薊賓對多種肝損傷具有明確的保護作用。目前上市的水飛薊賓鹽為為水飛薊 賓葡甲胺,英文名:Silybin?Meglumine,其活性成分仍為水飛薊賓,但在水中的溶解度遠遠 大于水飛薊賓。水飛薊賓葡甲胺市場上現有品種為水飛薊賓葡甲胺片(國家藥品標準 [WS-1001-(HD-0926)-2002]),另外,公開號為CN?1418637?A的專利報道了一種“治療肝 炎的水飛薊賓葡甲胺分散片及其制備方法”。

水飛薊賓不溶于水,口服生物利用度較低,通常為20%~30%,個體差異較大。水飛薊賓 葡甲胺為弱酸弱堿鹽,水溶性較好,但在酸性條件下仍會析出水飛薊賓。水飛薊賓葡甲胺口 服應用后在胃中析出,仍會影響水飛薊賓的吸收。大量服用雖能夠起到治療作用,但可導致 一定的不良反應發生,如上腹不適等,也造成了藥物資源的浪費。另外對一些急重癥患者在 治療時,口服給藥吸收的速度較慢,往往延誤治療時機,給患者造成不必要的損失。國家藥 品標準中的水飛薊賓葡甲胺片及專利報道的水飛薊賓葡甲胺分散片,均為口服給藥,均具有 上述缺點。

水飛薊賓葡甲胺在制備凍干劑時,首先需要配制成水溶液,而水飛薊賓葡甲胺的水溶液 在室溫條件下,30分鐘內即出現混濁,無法滿足生產對時間的需要,在這種情況下的凍干品 在臨床上無法使用。

本專利提出了三條解決此問題的方法,一是添加增溶劑,二是調節pH值,三是既添加增 溶劑又調節pH;從而保證配制的溶液在4小時內澄清透明,滿足了生產對時間的要求,同時, 凍干劑配伍生理鹽水后符合臨床使用要求;另外,本專利涉及的工藝采用了冷凍干燥,生產 過程在較底的溫度下完成,并真空壓塞,使得藥物的穩定性大大提高。本專利不僅創造性地 解決了水飛薊賓水溶液短時間內混濁,無法生產凍干劑的問題,而且制備的凍干劑具備明顯 的優勢,符合市場需求。

本發明提供了適于工業化生產、質量穩定、便于運輸儲存且能速溶的水飛薊賓葡甲胺凍 干劑。

發明內容

本發明提供了水飛薊賓鹽凍干粉針。水飛薊賓鹽可以是水飛薊賓無機堿鹽、水飛薊賓有 機堿鹽或水飛薊賓氨基酸鹽。水飛薊賓無機堿鹽選自:水飛薊賓鈉鹽、水飛薊賓鉀鹽、水飛 薊賓銨鹽;水飛薊賓有機堿鹽選自:水飛薊賓葡甲胺鹽、水飛薊賓胺鹽;水飛薊賓氨基酸鹽 選自:水飛薊賓精氨酸鹽、水飛薊賓賴氨酸鹽。水飛薊賓鹽優選為水飛薊賓葡甲胺。

本發明還提供了制備水飛薊凍干粉針的制備方法。

本發明提供的水飛薊凍干粉針含有PH調節劑、增溶劑或其組。PH調節劑選自氫氧化鈉、 氫氧化鉀、葡甲胺、碳酸鈉、碳酸鉀中的一種或幾種;增溶劑選自2-羥丙基-β-環糊精、β- 環糊精、磺丁醚-β-環糊精、α-環糊精、γ-環糊精、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇中的一種 或幾種。本發明提供的凍干粉針加水至與凍干粉等體積時,其水溶液的pH值為7-12,優選 為9-11。本發明提供的凍干粉針還可以含有賦型劑、抗氧劑、金屬離子絡合劑中的一種或 幾種。賦型劑選自甘露醇、蔗糖、乳糖、精氨酸、賴氨酸、甘氨酸、山梨醇、低分子右旋糖 酐中的一種或幾種;抗氧劑選自硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫脲、維生素C中的一種或幾種; 金屬離子絡合劑選自EDTA-4Na、EDTA-2Na、EDTA中的一種或幾種。

本發明提供的凍干粉針的制備方法為:按比例配制含有增溶劑的水溶液;按比例水飛薊 賓鹽置于上述增溶劑的水溶液中,攪拌使溶解;用pH調節劑調節pH值為7-12;按注射劑 的要求滅菌、除熱原,微孔濾膜過濾、分裝;冷凍干燥。冷凍干燥分三期;第一期,快速冷 凍期;以每分鐘1-10℃的速度降溫,直至溶液溫度降到-30至-50℃,維持2-5小時;第二期, 升華期(除自由水);抽真空,使真空度在50-500μbas之間,溫度在-30至-10℃之間, 維持5-20小時;第三期,二次干燥期(除結合水)。真空度保持在50-500μbas,溫度保持 在0-50℃,此過程維持2至10小時;真空壓塞,即得。

本發明提供的凍干粉針的制備方法為:按比例取水飛薊賓鹽置于水溶液中,用pH調節劑 調節pH值為10-12;按注射劑的要求滅菌、除熱原,微孔濾膜過濾、分裝;冷凍干燥。冷 凍干燥分三期。第一期,快速冷凍期。以每分鐘1-10℃的速度降溫,直至溶液溫度降到-30 至-50℃2,維持2-5小時;第二期,升華期(除自由水)。抽真空,使真空度在50-500μbas 之間,溫度在-30至-10℃之間,維持5-20小時;第三期,二次干燥期(除結合水)。真空 度保持在50-500μbas,溫度保持在0-50℃,此過程維持2至10小時。

本發明所涉及的水飛薊賓葡甲胺凍干劑在含量、熱原、細菌、PH值、澄明度等項的檢驗中 均符合有關規定。

具體實施方式

實施例1:

配液:稱取水飛薊賓葡甲胺500.00g,置于容器中,加入甘露醇100g,亞硫酸氫鈉10g, EDTA-2Na0.5g,加水適量使溶解,用氫氧化鈉溶液調pH至10.5,加水至10000ml,攪拌均勻; 過濾、分裝:采用0.22μ微孔濾膜過濾,濾液按每只2.0ml分裝;冷凍干燥:以每分鐘5℃ 的速度降溫,直至產品降溫至-40℃,維持3小時;開始抽真空,控制真空度在100±50μbas, 產品溫度控制在-20℃,維持15小時;然后,逐步升溫至20℃,控制真空度在200±50μbas, 達到20℃2后,繼續維持3小時,真空壓塞,即得。

實施例2:

配液:稱取2-羥丙基-β-環糊精100.00g,加水使溶解,稱取水飛薊賓葡甲胺100.00g, 置于上述溶液中,攪拌均勻;再加入乳糖400g,硫代硫酸鈉3.0g,EDTA-2Na0.5g,攪拌使溶 解,用氫氧化鈉溶液調pH至9,加水至10000ml,攪拌均勻;過濾、分裝:采用0.22μ微孔 濾膜過濾,濾液按每只1.0ml分裝;冷凍干燥:以每分鐘5℃的速度降溫,直至產品降溫至 -40℃,維持3小時;開始抽真空,控制真空度在100±50μbas,產品溫度控制在-20℃,維 持15小時;然后,逐步升溫至20℃,控制真空度在200±50μbas,達到20℃2后,繼續維持 3小時,真空壓塞,即得。

實施例3:

配液:稱取2-羥丙基-β-環糊精50.00g,加水使溶解,稱取水飛薊賓葡甲胺100.00g, 置于上述溶液中,攪拌均勻;再加入甘露醇400g,硫代硫酸鈉5.0g,EDTA-2Na0.5g,攪拌使 溶解,用氫氧化鈉溶液調pH至9.5,加水至10000ml,攪拌均勻;過濾、分裝:采用0.22μ 微孔濾膜過濾,濾液按每只2.0ml分裝;冷凍干燥:以每分鐘5℃的速度降溫,直至產品降 溫至-40℃,維持3小時;開始抽真空,控制真空度在100±50μbas,產品溫度控制在-20℃, 維持15小時;然后,逐步升溫至20℃,控制真空度在200±50μbas,達到20℃后,繼續維 持3小時,真空壓塞,即得。

實施例4:

制備水飛薊賓鈉鹽溶液:稱取水飛薊賓24g,置反應容器中,加入500ml水,采用磁力 攪拌器攪拌,邊攪拌邊緩緩加入氫氧化鈉水溶液(1mol/L)50ml,繼續攪拌至水飛薊賓完全溶 解;配液:稱取甘露醇40g,加入到上面的溶液中,攪拌使溶解,用氫氧化鈉溶液調pH至10, 加水至1000ml,攪拌均勻;過濾、分裝:采用0.22μ微孔濾膜過濾,濾液按每只2.0ml分 裝;冷凍干燥:以每分鐘5℃的速度降溫,直至產品降溫至-40℃,維持3小時;開始抽真空, 控制真空度在100±50μbas,產品溫度控制在-20℃,維持15小時;然后,逐步升溫至20℃, 控制真空度在200±50μbas,達到20℃后,繼續維持3小時,真空壓塞,即得。

實施例5:

制備水飛薊賓精氨酸鹽:稱取水飛薊賓4.8g,置反應容器中,加入95%乙醇100ml,采 用磁力攪拌器攪拌,同時緩緩加入精氨酸水溶液(0.1mol/L)120ml,適當加熱,繼續攪拌至 水飛薊賓完全溶解,減壓干燥,得水飛薊賓精氨酸。配液:稱取2-羥丙基-β-環糊精10g, 加水150ml使溶解。取上述水飛薊賓精氨酸加到該溶液中,再加入甘露醇10g,硫代硫酸鈉 0.1g,用氫氧化鈉溶液調pH至9.5,攪拌使完全溶解,加水至200ml,攪拌均勻;過濾、分 裝:采用0.22μ微孔濾膜過濾,濾液按每只1.0ml分裝;冷凍干燥:以每分鐘5℃的速度 降溫,直至產品降溫至-40℃,維持3小時;開始抽真空,控制真空度在100±50μbas,產 品溫度控制在-20℃,維持15小時;然后,逐步升溫至20℃,控制真空度在200±50μbas, 達到20℃后,繼續維持3小時,真空壓塞,即得。

試驗例1:注射用水飛薊賓葡甲胺凍干劑與葡甲胺片作用比較

實驗材料:

水飛薊賓葡甲胺凍干粉針(Silybin粉針),按實施例1制備,50mg/支,批號:20030911。 水飛薊賓葡甲胺片(Silybin片),江蘇中興藥業有限公司生產,50mg/片,批號:20030803。 聯苯雙酯滴丸,山東省德州制藥廠生產,1.5mg/丸,批號:030205。谷草轉氨酶(GOT)測定 試劑盒,批號:20030501,谷丙轉氨酶(GPT)測定試劑盒,批號:20030602,賴氏法測定, 上海榮盛生物技術有限公司生產。

動物:

昆明種小鼠,雄性,體重18~22g,山東省天然藥物工程技術研究中心動物中心提供,合 格證號:

實驗方法:

小鼠90只,隨機分為9組,每組10只,分別為正常組、模型組、聯苯雙酯對照組、水 飛薊賓葡甲胺片高、中、低劑量組和水飛薊賓葡甲胺凍干粉針高、中、低劑量組。

聯苯雙酯滴丸和水飛薊賓葡甲胺片用蒸餾水配成相應濃度的混懸液,水飛薊賓葡甲胺凍 干粉針用注射用生理鹽水配成相應濃度溶液。給藥量0.2ml/10g。

正常組和模型組小鼠灌胃給以蒸餾水,聯苯雙酯和水飛薊賓葡甲胺片各組灌胃給予相應藥物 的混懸液,水飛薊賓葡甲胺凍干粉針各組尾靜脈注射給予相應藥物,每天一次,連續給藥5 天。

第5天給藥后,除正常對照組小鼠外,各組小鼠均腹腔注射含0.1%四氯化碳的注射用豆 油溶液,0.1ml/10g。隨即禁食16小時,眼眶采血,分離血清,測定GPT和GOT水平。

實驗結果:

表1.水飛薊賓葡甲胺鹽片劑和凍干粉針劑對CCl4致小鼠肝損傷保護作用比較 組別 ????劑量(mg/kg) ??GOT ??(U/L) ????GPT ????(U/L) 正常 模型 聯苯雙酯 Silybin片 Silybin片 Silybin片 Silybin粉針 Silybin粉針 Silybin粉針 ????—— ????????—— ????????7.5 ????200 ????50 ????12.5 ????100 ????25 ????6.25 ??11.8±4.9 ??115.2±61.8##??27.7±16.0**??41.2±26.4**??58.2±32.5*??88.7±43.0 ??25.7±13.3**??45.4±15.8**??70.0±27.5* ????15.8±10.2 ????136.5-60.7##????28.3±15.9**????46.3±22.4**????72.2±33.0**????107.5±38.9 ????29.7±18.7**????60.6±33.1**????90.3±30.6*

##,P<0.01,與正常組比較。*,P<0.05;**,P<0.01,與模型組比較。

實驗結果表明,水飛薊賓葡甲胺注射給藥在劑量降低一倍時治療效果依然明顯優于灌胃 給藥組。

試驗例2:注射用水飛薊賓葡甲胺凍干劑與其片劑對大鼠暴發性肝衰竭治療作用比較 實驗材料:水飛薊賓葡甲胺凍干粉針(Silybin粉針),按實施例1制備,50mg/支,批號: 20030911。水飛薊賓葡甲胺片(Silybin片),江蘇中興藥業有限公司生產,50mg/片,批號: 20030803。聯苯雙酯滴丸,山東省德州制藥廠生產,1.5mg/丸,批號:030205。谷草轉氨酶 (GOT)測定試劑盒,批號:20030501,谷丙轉氨酶(GPT)測定試劑盒,批號:20030602, 賴氏法測定,上海榮盛生物技術有限公司生產。硫代乙酰胺(TAA),Sigma產品。 動物:Wistar大鼠,雄性,體重150~180g,山東省天然藥物工程技術研究中心動物中心提供, 合格證號:

實驗方法:

大鼠60只,隨機分為5組,每組10只,分別為正常組、模型組、水飛薊賓葡甲胺片高 (100mg/kg)、低(25mg/kg)劑量組和水飛薊賓葡甲胺凍干粉針高(50mg/kg)、低(12.5mg/kg) 劑量組。

聯苯雙酯滴丸和水飛薊賓葡甲胺片用蒸餾水配成相應濃度的混懸液,水飛薊賓葡甲胺凍 干粉針用注射用生理鹽水配成相應濃度溶液。給藥量0.2ml/10g。

模型組及給藥組大鼠皮下注射TAA?600mg/kg?2次,間隔24小時,正常組大鼠給以等量生理 鹽水,末次給予TAA后,隨即給予相應藥物,水飛薊賓葡甲胺片劑灌胃給藥,凍干粉劑尾靜 脈給藥。6小時后,各組大鼠眼眶采血,分離血清,測定GPT和GOT水平。

實驗結果:

表2.水飛薊賓葡甲胺鹽片劑和凍干粉針劑對TAA致大鼠肝衰竭的保護作用比較 組別 ????劑量(mg/kg) ??GOT ??(U/L) ??GPT ??(U/L) 正常 模型 Silybin片 Silybin片 Silybin粉針 Silybin粉針 ????—— ????????—— ????????100 ????25 ????50 ????12.5 ??4.6±3.6 ??409.0±66.8##??365.9±56.9 ??377.3±64.5 ??292.3±68.2*??339.7±64.5* ??4.6±3.6 ??500.1±134.9##??444.9±106.4 ??487.8±113.9 ??330.7±95.9**??387.6±87.9*

##,P<0.01,與正常組比較。*,P<0.05;**,P<0.01,與模型組比較。????

結果表明(見表2),水飛薊賓葡甲胺凍干粉劑各劑量組對TAA致大鼠急性肝衰竭后的GOT 和GPT升高有一定的防護作用,而水飛薊賓葡甲胺片劑在更高劑量下也未表現出治療作用。 說明水飛薊賓葡甲胺鹽注射給藥對急性的嚴重肝損傷的治療效果優于口服給藥。

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