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1,3-丙二醇衍生物的新用途.pdf

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丙二醇 衍生物 用途
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摘要
申請專利號:

CN200410005996.1

申請日:

19971117

公開號:

CN1515253A

公開日:

20040728

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/436,A61K39/395,A61K31/13,A61P37/06 主分類號: A61K31/436,A61K39/395,A61K31/13,A61P37/06
申請人: 諾瓦提斯公司
發明人: S·科藤斯,R·P·霍夫,R·溫格
地址: 瑞士巴塞爾
優先權: 9624038.7
專利代理機構: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 代理人: 李華英
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200410005996.1

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及式(I)化合物在預防或治療器官或組織同種移植或異種移植接受者的慢性排斥反應,或異種移植接受者的急性排斥反應中的應用,其中R1是任選被取代的含有12至22個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈,它可以任選被一個任選取代的亞苯基間斷;和各R2、R3、R4和R5獨立地為H或低級烷基,所述化合物為游離形式或可藥用鹽的形式。

權利要求書

1.游離形式或其藥學上可接受的鹽形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇與雷帕霉素或40-O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素的聯合用藥的用途。2.游離形式或其藥學上可接受的鹽形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇與麥考酚酸或麥考酚酸莫非替克的聯合用藥的用途。3.游離形式或其藥學上可接受的鹽形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇與對MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD40、CD45或CD58的單克隆抗體或這樣的抗體的配體的單克隆抗體的聯合用藥的用途。4.游離形式或其藥學上可接受的鹽形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇與CTLA4-Ig的聯合用藥的用途。

說明書

?

本發明申請是申請號為97199858.2、申請日為1997年11月17 日、發明名稱為“1,3-丙二醇衍生物的新用途”的專利申請的分案申 請。

技術領域

本發明涉及一組包括2-氨基-1,3-丙二醇衍生物在內的化合物的 新用途。

適用于本發明的化合物是式I所示化合物:

其中,

R1是任選被取代的含有12至22個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈,它可 以任選被一個任選取代的亞苯基間斷;和

各R2、R3、R4和R5獨立地為H或低級烷基,

所述化合物為游離形式或可藥用鹽的形式。

當作為R1的碳鏈被取代時,優選它被鹵素、硝基、氨基、羥基 或羧基取代。當該碳鏈被一個任選取代的亞苯基間斷時,優選該碳 鏈是未取代碳鏈。當亞苯基部分被取代時,優選它被鹵素、硝基、 氨基、甲氧基、羥基或羧基取代。

背景技術

這些化合物公開在EP-A1-627,406中,該文獻的相關內容,尤其 是與此類化合物有關的部分均在此引入作為參考。

發明內容

優選的式I化合物是那些其中R1為含有13至20個碳原子的直 鏈或支鏈,優選直鏈的烷基并且該烷基可任選被硝基、鹵素、氨基、 羥基或羧基取代的化合物,更優選的化合物是那些其中R1為苯基烷 基且該苯基烷基被任選由鹵素取代的直鏈或支鏈C6-14烷基鏈所取代 并且所述烷基部分是任選被羥基取代的C1-6烷基的化合物。更可取的 是,R1是苯基-C1-6烷基并且該苯基上取代有直鏈或支鏈,優選直鏈 的C6-14烷基鏈。所述C6-14烷基鏈可處于該苯基的鄰位、間位或對位, 優選位于對位。

各R2至R5優選是H。

式(I)化合物的可藥用鹽的例子包括與無機酸形成的鹽,例如鹽 酸鹽、氫溴酸鹽和硫酸鹽;與有機酸形成的鹽,例如乙酸鹽、富馬 酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽和苯 磺酸鹽;當有羧基存在時,其與金屬,例如鈉、鉀、鈣和鋁所形成 的鹽,與胺,例如三乙胺所成的鹽,與二價氨基酸,例如賴氨酸所 成的鹽。本發明所述化合物及鹽包括水合物和溶劑化物形式。

當式I化合物的分子內含有一個或多個不對稱中心時,應將本發 明理解為包括各種旋光異構體,也包括外消旋體、非對映異構體及 其混合物。

更優選的式I化合物是2-氨基-2-十四烷基-1,3-丙二醇和特別優 選的是2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1,3-丙二醇(此后稱作化合物 A),它們可以是鹽酸鹽形式。

基于在例如EP-A1-627,406中所觀測到的活性,發現式I化合物 在例如急性同種移植物排斥反應的治療中用作例如免疫抑制劑。

肝臟、腎臟、肺和心臟的器官移植現已正式成為晚期器官疾病 的治療方法。同種移植和異種移植均已被實現。然而,因為存在長 期慢性排斥反應的問題,器官移植術仍未能成為不可逆性器官疾病 的永久解決方案。在手術后第一年的一些病案中,慢性排斥反應是 器官移植失敗的主要原因,它表現為進行性和不可逆性的移植物機 能障礙。慢性排斥反應的臨床問題可以從移植存活時間明顯看出; 約半數的腎臟同種移植在移植術后5年內失敗,在心臟同種移植的 患者中可觀察到類似結果。

慢性排斥反應被認為是一種多因性過程,其中不但對移植物的 免疫反應,而且移植器官內的血管壁對損傷的反應(“損傷應答” (response-to-injury)反應)也發揮著作用。最壞預后時的慢性排斥反應 是一種動脈硬化樣變化,也稱作移植血管病、移植物血管疾病、移 植物動脈粥樣硬化、移植物冠狀疾病等。這種血管損害的特征是平 滑肌細胞在生長因子的影響下發生遷移和增殖,其中這些因子由內 皮合成。也可能通過其中的宿主抗體或抗原-抗體復合物所誘發的內 皮反復損傷,通過內膜增殖和加厚,平滑肌細胞的肥大修復而發生, 并且最終使腔體逐漸閉塞。所謂的非免疫因素如高血壓、高脂血、 血膽甾醇過多等也起作用。

因為沒有已知有效的治療或預防方法,慢性排斥反應看來既無 情亦失控。因此,始終存在對有效預防、控制或逆轉慢性移植物血 管疾病指征的處理方法的需求。

根據本發明,現已令人驚奇地發現游離形式或可藥用鹽形式的 式I化合物可以抑制移植物血管疾病,尤其是預防或治療移植器官中 的慢性排斥反應。

此外還發現,游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物抑制異種移 植排斥反應。

根據本發明的特殊發現,提供了:

1.1.一種預防或治療器官或組織同種移植或異種移植接受者中的慢 性排斥癥狀的方法,所述預防或治療例如是避免、減輕或限制 慢性排斥反應,所述同種-或異種-移植例如是心臟、肺、心肺聯 合、肝臟、腎臟或胰腺的移植,該方法包括給所述接受者施用 治療有效量的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物的步驟;

1.2.一種預防或治療器官或組織同種-或異種-移植接受者中的移植 物血管疾病的方法,所述移植物血管疾病例如是移植血管病、動 脈硬化或動脈粥樣硬化,所述同種-或異種-移植例如是心臟、肺、 心肺聯合、肝臟、腎臟或胰腺的移植,該方法包括給所述接受者 施用治療有效量的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物的步 驟。

在其它一系列特定或變化的實施例中,本發明也提供了:

2.一種預防或控制異種移植接受者的急性排斥反應的方法,所述異 種移植接受者例如是接受心臟、肺、合并性心肺、腎臟、肝臟、骨 髓、胰腺腸(pancreatic?bowel)、皮膚或角膜異種移植的患者,該方法 包括給所述接受者施用治療有效量的游離形式或可藥用鹽形式的式 I化合物。

作為另外的變化,本發明還提供了:

3.游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物在上述1或2所定義任一 方法中的應用;或

4.游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物在制備用于上述1或2所 定義任一方法的藥物組合物中的應用;或

5.一種用于上述1或2所定義任一方法的藥物組合物,該藥物組合 物包含游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物以及一種或多種可藥 用稀釋劑或載體。

具體實施方式

游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物在慢性排斥反應中的有 效性以及在治療前面具體指出的疾病和癥狀中的有效性可在動物試 驗(例如按照下列方法)中以及在臨床科學(例如對移植的器官或組織 進行定時活組織檢查對照以及在心臟移植術的情況中進行超聲掃描) 中得到證實。

A.移植物血管疾病的預防

試驗動物

試驗采用重量在200至350g之間的近交大鼠品系DA(RT1a,供 給體)和Lewis(RT11,同種移植物的接受者)。動物在手術前后均可自 由地獲取食物和水。

頸動脈移植術:

大鼠用異氟烷(Abbott)麻醉(4-5%誘導麻醉,1.5-2%維持麻醉), 并且在誘導后將300μg硫酸阿托品皮下注射。分割出左頸動脈。將 該動脈在近側和遠側夾住并且取出約7至10毫米的節段。開口用一 個同種移植物橋接,并且該同種移植物接受了45分鐘的冷缺血處理。 采用Ethilon10/o縫合線。最后用4/o縫合線將皮膚縫合。若需要, 隨后可將Alzet滲透微泵(Alza?Corp.Palo?Alto,Calif.)皮下植入背部內 (或者動物被口服處理)。

使大鼠接受下列處理中的一種:式I化合物以0.1至10mg/kg的 劑量單獨或與劑量為0.03、0.3或1mg/kg/天的環孢菌素A合并給藥 8周,這些給藥既可利用皮下植入的Alzet滲透微泵也可口服給藥。 在8周時將大鼠處死,用0.1M的磷酸鹽緩沖鹽水溶液(PBS,pH7.4) 將頸動脈灌注1分鐘,隨后用含2.5%戊二醛的磷酸鹽緩沖液(pH7.4) 灌注15分鐘。隨后切除頸動脈并用吉姆薩溶液染色以進行組織學評 估。

形態測定分析法包括測定血管中層及內膜的厚度。形態學變化 的定性分析包括以0-3的等級對單核細胞的外膜浸潤和壞死(空泡變 性、細胞肥大)、平滑肌細胞(SMC)核在血管中層中的數目(0-10、<100、 >100和>>100個核分別是0、1、2和3的評分值)、SMC壞死(空泡 變形和SMC肥大)和單核細胞的內膜浸潤(13)進行評分。

在兩個試驗中,式I化合物,尤其是鹽酸鹽形式的化合物A極 其顯著地抑制了移植物浸潤和新內膜形成。

B.體內心臟異種移植術(倉鼠-至-大鼠)

將倉鼠器官移植到大鼠體內的異種移植物結合是所謂的難于一 致的結合。大鼠不具有足夠量的先天性抗倉鼠抗體用于產生在一致 性結合中所觀察到的即發型超急性排斥反應。然而,未處理的接受 者在3至4天內出現排斥反應,這是因為抗體與補體相結合。其在組 織學方面表現為血管破壞、紅細胞的滲出和外滲以及多形核粒細胞 的流入;也經常出現出血和血栓形成的指征。一旦這種排斥反應通 過有效抑制抗體合成或補體失活加以克服,細胞排斥的出現可被推 遲。這在組織學方面表現為單核細胞(淋巴細胞、類淋巴母細胞和巨 噬細胞)流入和肌細胞實質的破壞。對細胞排斥反應的抑制需要比抑 制同種移植更強的免疫抑制作用。先天無胸腺(rnu/rnu)大鼠缺乏一 種有效的(胸腺依賴型)細胞免疫系統,而且一般不能對同種移植物產 生排斥。此類動物卻在3至4天內對倉鼠異種移植產生與胸腺機能正 常大鼠相似方式的排斥反應,這表明大鼠中(至少一部分)抗倉鼠抗體 的合成在非胸腺依賴型B-細胞反應后出現。這些接受者可用于倉鼠 異種移植,以由非胸腺依賴型抗體介導的排斥反應來評價排斥反應。

在供給者和接受者的主動脈之間以及供給者右肺動脈與接受者 下腔靜脈之間進行吻合術,從而將Syrian倉鼠的心臟異位移植到雄 性Lewis(RT1’)大鼠的腹腔內。每天通過腹腔觸診對移植物進行監測。 由心搏停止推斷出發生的排斥反應。每周稱量動物的體重。在本發 明的一系列試驗中,將試驗終點設定為28天。將試驗動物作尸體解 剖;取出移植物,對胸腺、脾、肝、精囊和睪丸的重量和組織學進 行評估。取血并處理血清,測定其溶細胞性抗倉鼠紅細胞抗體和溶 血補體活性。

將化合物溶解在水中并以2ml/kg體重的體積每日口服給藥。式 I化合物,例如鹽酸鹽形式的化合物A以5至30mg/kg/天的方式給藥, 結果是使移植物在無胸腺大鼠和胸腺機能正常大鼠中的存活期均被 延長。

實施本發明方法所需的日劑量將取決于所用的式I化合物、宿 主、給藥方式、被治療癥狀的嚴重程度以及任選聯合施用的免疫抑 制藥物(例如CysA)。優選的日劑量范圍是約0.03至2.5mg/kg/天,更 優選0.1至2.5mg/kg/天,例如以0.5至2.5mg/kg/天作為單劑量或分 用劑量。適合患者的日劑量例如口服約1至100mg。口服給藥的適 當單位劑型含有約1至50mg,通常是5至30mg的活性組分(例如化 合物A,如其鹽酸鹽形式)以及一種或多種可藥用稀釋劑或載體。此 外,游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物也可以例如上述劑量一周 給藥兩次或三次。

式I化合物可通過常規途徑給藥,優選腸內給藥,例如口服,如 以飲用溶液、片劑或膠囊的形式;或非腸道給藥,例如以可注射溶 液或懸浮液的形式。含有式I化合物的藥物組合物可以以常規方式制 備,例如EP-A1-627,406所述。

式I化合物既可作為單獨的活性組分給藥,也可與其他免疫調制 方案所用藥物或其他抗炎劑合用。例如,可與式I化合物合用的是: 環孢菌素類、雷怕霉素類或子囊霉素類或其免疫抑制類似物(例如環 孢菌素A、環孢菌素G、FK-506、雷怕霉素、40-O-(2-羥基)乙基-雷 怕霉素)等;皮質類甾醇;環磷酰胺;硫唑嘌呤;甲氨蝶呤;布喹那 (brequinar);來氟米物;咪唑立賓;麥考酚酸;麥考酚酸莫非替克 (mycophenolate?mofetil);15-脫氧精胍菌素;免疫抑制單克隆抗體, 例如白細胞受體的單克隆抗體,例如對MHC、CD2、CD3、CD4、 CD7、CD25、CD28、B7、CD40、CD45或CD58或其配體的單克隆 抗體;或其他免疫調制化合物,例如CTLA4-Ig。

當式I化合物的給藥與其他免疫抑制/免疫調制治療相結合以用 于預防或治療上述慢性排斥反應時,合并給藥的免疫抑制劑或免疫 調制化合物的劑量當然應取決于合用藥物的類型(例如是甾類還是環 孢菌素)、所用的具體藥物、被治療的癥狀等。本發明還提供了下列 方面的內容:

6.一種如上所述的方法,該方法包括將治療有效量的式I化合物與 一種第二藥用物質聯合給藥,例如同時或順序給藥,所述第二藥用 物質是免疫抑制劑或免疫調制藥物,例如上述藥物。

7.一種在上述1或2所定義任一方法中所使用的試劑盒或藥包,它 包括游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物以及至少一種藥物組合 物,該藥物組合物含有免疫抑制劑或免疫調制藥物。該試劑盒或藥 包可以含有用藥說明書。

更具體地說,本發明還涉及

1.游離形式或其藥學上可接受的鹽形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基 苯基)乙基]-1,3-丙二醇與雷帕霉素或40-O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素 的聯合用藥的用途。

2.游離形式或其藥學上可接受的鹽形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基 苯基)乙基]-1,3-丙二醇與麥考酚酸或麥考酚酸莫非替克的聯合用藥 的用途。

3.游離形式或其藥學上可接受的鹽形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基 苯基)乙基]-1,3-丙二醇與對MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、 CD28、B7、CD40、CD45或CD58的單克隆抗體或這樣的抗體的配 體的單克隆抗體的聯合用藥的用途。

4.游離形式或其藥學上可接受的鹽形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基 苯基)乙基]-1,3-丙二醇與CTLA4-Ig的聯合用藥的用途。

制劑實施例:軟膠囊

式I化合物????????????????????30mg

例如化合物A

聚乙二醇300??????????????????300mg

多乙氧基醚80?????????????????20mg

總量?????????????????????????350mg

根據本發明應用所需要的游離形式或可藥用鹽形式的式I化合 物劑量可被很好地耐受。例如,在大鼠和猴子中的急性LD50>10mg/kg 口服。

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