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用作難溶性藥物載體的普朗尼克-磷酯-膽酸鹽三元組合物.pdf

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用作 難溶性 藥物 載體 尼克 磷酯 膽酸 三元 組合
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摘要
申請專利號:

CN200410065983.3

申請日:

20041229

公開號:

CN1660440A

公開日:

20050831

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K47/34 主分類號: A61K47/34
申請人: 江蘇大學
發明人: 徐希明,余江南,朱源
地址: 212013江蘇省鎮江市丹徒路301號
優先權: CN200410065983A
專利代理機構: 南京知識律師事務所 代理人: 黃嘉棟
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200410065983.3

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

一種用作難溶性藥物載體的三元組合物,它由普朗尼克、磷酯和膽酸鹽組成,它們的質量比為:普朗尼克∶磷酯∶膽酸鹽=0.3~0.8∶1∶0.3~2。本發明的三元組合物在水相中以平均粒徑小于100納米的微粒分散于水相中,它能作為難溶性藥物的載體,載藥量大,難溶性藥物增溶效果顯著,并且使難溶性藥物容易被人體吸收,血藥濃度-時間曲線下的面積明顯增加,難溶性藥物的治療效果能充分發揮。

權利要求書

1.一種用作難溶性藥物載體的三元組合物,其特征是:它由普朗尼克、磷酯和膽酸鹽組成,它們的質量比為:普朗尼克∶磷酯∶膽酸鹽=0.3~0.8∶1∶0.3~2。2.根據權利要求1所述的三元組合物,其特征是:所述的普朗尼克是普朗尼克F68。3.根據權利要求1所述的三元組合物,其特征是:所述的膽酸鹽是膽酸鈉。4.根據權利要求1所述的三元組合物,其特征是:所述的難溶性藥物可以是水飛薊賓、紅霉素、羅紅霉素或利福西明。

說明書

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一、技術領域:

本發明涉及納米級藥物載體,具體地說,是一種用作難溶性藥物的三元組合物。

二、背景技術:

以膠束為載體,利用膠束增溶作用可以提高難溶性藥物的生物利用度。

依據構成載體材料分子量的不同,膠束可分為低分子膠束和聚合物膠束。低分子膠 束采用小分子的表面活性基團作載體材料,其增溶量、載藥量及促進藥物被機體利 用的程度均有限;上一世紀70年代,研究者從“食物中的脂類成分經膽汁乳化成膠 束后,可以促進腸細胞吸收”這一現象中得到啟示,嘗試以膽酸鹽單分子膠束為基 礎,構建磷酯/膽酸鹽雙分子混合膠束(lecithin-bile?mixed?micelles,LBMM),以 LBMM作為難溶性藥物載體,在解決增溶問題的同時,實現促進藥物被機體吸收之目 的,此項研究獲得了成功,并已應用于地西泮、氫化可的松、維生素A、兩性霉素B、 類固醇等難溶性藥物的增溶[參見:1.陳靜,屠錫德,黃飛云等.注射劑的新型賦形劑— 膽鹽/卵磷脂混合膠束系統.藥學進展.2001,25(4);2.Wiedmann?TS,Liang?W,Kamel?L. Solubilization?of?drugs?by?physiological?mixtures?of?bile?salts.Phar Res,2002,19(8):1203]。由于LBMM仍屬低分子膠束,遇水自組裝形成的疏水性“核” 較小,增溶量和載藥量有限,且體系不夠穩定[參見:LavasanifarA,Samuel?J,Kwon?GS. Poly(ethylene?oxide)-block-poly(L-amino?acid)micelles?for?drug?delivery.Adv?drug Del?Rev,2002,54:169.],因而限制了其在難溶性藥物增溶方面的廣泛應用。聚合物膠 束采用兩親性的大分子作載體材料,因兩親性聚合物遇水后親油部分纏繞成內核, 親水部分則環繞在外構成外殼,這樣的核殼結構不僅使高聚物(PM)可以很好地分 散于水,同時,由于分子量較大,可以為難溶性藥物提供較大的疏水微環境,因而, 與低分子膠束相比,聚合物膠束的載藥量及穩定性明顯提高。目前已報道的PM所用 載體材料中,最常見的是環氧乙烷類高分子材料普朗尼克(pluronic)[參見:1. Kabanov?AV,Batrakova?EV,Alakhov?VY.Pluronic?block?copolymers?as?novel?polymer therapeutics?for?drug?and?gene?delivery.J?Controlled?Release,2002,82:189;2.Croy SR,Kwon?GS.The?effects?of?Pluronic?block?copolymers?on?the?aggregation?state?of nystatin.J?Controlled?Release,2004,95(2):161;3.Oh?KT,Bronich?TK,Kabanov?AV.Micellar formulations?for?drug?delivery?based?on?mixtures?of?hydrophobic?and?hydrophilic?Pluronic?block copolymers.J?Controlled?Release,2004,94(2-3):411],其特點是生物相容性和安全性好; 盡管如此,PM在促進藥物被機體吸收利用方面仍顯得不足。

為此人們正在尋求載藥性能更為理想的新型藥物載體,以期實現增溶效果、體 系穩定性、藥物生物利用度的同步提高。

三、發明內容:

通過改變膠束的組成,提高其對難溶性藥物的增溶能力屬本發明要解決的技術問 題。根據“背景技術”分析,低分子混合膠束(二元組合物)LBMM利于藥物被機體 吸收,但增溶量和載藥量有限,且體系不夠穩定;聚合物膠束PM載藥量大,體系穩定, 但在促進藥物被機體利用方面不如LBMM。依據膠體化學理論:高分子聚合物與低分 子表面活性劑可以通過二者之間的疏水或親水部分進行相互作用,其結果能夠使體系的 增溶作用明顯增強。鑒于此,本發明將高分子聚合物普朗尼克(Pluronic)與低分子二 元組合物LBMM用物理的方法相組合,構建普朗尼克-磷酯-膽酸鹽三元組合物,以其作 為難溶性藥物載體。以水飛薊賓、紅霉素、羅紅霉素、利福西明作為難溶性藥物的模型 藥,驗證三元組合物的增溶效果。

本發明的技術方案如下:

一種用作難溶性藥物載體的三元組合物,它由普朗尼克、磷酯和膽酸鹽組成,它們 的質量比為:普朗尼克∶磷酯∶膽酸鹽=0.3~0.8∶1∶0.3~2。三元組合物能改善難溶 性藥物的溶解情況和增加難溶性藥物的生物利用度。

上述的三元組合物,所述的普朗尼克優選的是普朗尼克F68。

上述的三元組合物,所述的膽酸鹽優選的是膽酸鈉。

上述的三元組合物,所述的難溶性藥物可以是水飛薊賓、紅霉素、羅紅霉素或利福 西明,或者是其它水溶性差的藥物。

本發明的三元組合物在水相中以平均粒徑小于100納米的微粒分散于水相中,它能 作為難溶性藥物的載體,載藥量大,難溶性藥物增溶效果顯著,并且使難溶性藥物容易 被人體吸收,血藥濃度-時間曲線下的面積明顯增加,難溶藥物的治療效果能充分發揮。

四、附圖說明:

圖1為三元組合物的粒徑分布示意圖;

圖2為口服水飛薊賓血藥濃度-時間曲線,其中P-LBMM為F68-LBMM。

五、具體實施方式:

聚合物篩選:

分別選用普朗尼克類聚合物F68、F98、F108、F127中的任意一種與磷酯、膽酸鹽 構建三元組合物,考察三元組合物對難溶性藥物的增溶效果,結果表明:以F68構建的 三元組合物增溶效果最好。

實驗材料:

普朗尼克類聚合物選擇F68,南京威爾化工有限公司提供,平均分子量為8350± 1000,聚氧乙烯含量為80%±3%;磷酯為大豆磷酯,上海太偉藥業有限公司提供;膽酸 鈉,國藥集團化學試劑有限公司提供;pH7.4的緩沖液:用0.03mol/L?NaOH溶液與 0.06mol/L?KH2PO4溶液以39∶25的體積比配制。

實驗方法:三元組合物由F68與磷酯、膽酸鈉三種成分構成,配比為:1份磷酯, 0.3-0.8份F68,0.1-2份膽酸鈉;將難溶性藥物與三元組合物在無水乙醇中溶解后,旋轉 蒸發,除去無水乙醇,得到粘稠油狀復合物,采用不同的制備方法,可將其制成液體制 劑、凍干粉、軟膠囊、復合物粉末幾種制劑。制劑制備方法分別為:向復合物中加入緩 沖液可制成膠束溶液液體制劑;將膠束溶液冷凍干燥可制得凍干粉;向復合物中加入適 宜的油相可包成軟膠囊;將復合物真空干燥可制成復合物粉末。確定三元組合物中三組 分的含量范圍(配比)主要依據三組分共存于20mlpH7.4的緩沖液中,在加入一定量的 難溶性藥物后,24h保持澄清狀態。

1??有益效果:

(1)所構建的三元組合物,經光子相關光譜測定,平均粒徑小于100nm(見 附圖1)。本發明強調藥物載體的有效與安全,從三元組合物對難溶性藥 物的增溶效果看,優于前人所用的低分子膠束;從安全性看,構建三元 組合物采用的是物理混合法,避免了用化學合成法制備膠束載體材料可 能存在的溶劑殘留、副產物等問題。三元組合物(F68-LBMM)、二元 膠束(LBMM)以及水對難溶性藥物模型藥的溶解情況見表1:

表1三元組合物、二元膠束以及水對難溶性藥物模型藥的溶解情況 ??模型藥名 ??水中溶解度 二元膠束中溶解度(mg/ml) 三元膠束中溶解度(mg/ml) ????LBMM ????F68-LBMM ??紅霉素 ??1.05mg/ml ????15 ????35 ??羅紅霉素 ??0.104mg/ml ????7.5 ????15 ??利福西明 ??0.069mg/ml ????<2.5 ????2.5 ??水飛薊賓 ??0.026mg/ml ????10 ????12.5

(2)考察了所構建的三元組合物對難溶性藥物生物利用度的影響,以水飛薊賓(SLB) 為模型藥,小鼠灌胃給藥,結果表明:以F68-LBMM三元組合物為載體的水飛薊賓口 服液體制劑與目前市售效果最佳的水飛薊賓口服制劑新品相比,血藥濃度-時間曲線下 面積(AUC)增加約6倍(見圖2),生物利用度顯著提高,作用時間延長。

實施例1.普朗尼克類聚合物樣品為F68,難溶性藥物為紅霉素。稱取0.350g紅 霉素、0.325g膽酸鈉、0.515g磷酯、0.400gF68,置于同一圓底燒瓶中,加入75ml無水 乙醇,超聲至溶液澄清,旋轉蒸發,除去無水乙醇。加入10mlpH7.4的緩沖液,振搖后 澄清,得液體制劑。

實施例2.普朗尼克類聚合物樣品為F68,難溶性藥物為羅紅霉素。稱取0.151g 羅紅霉素、0.325g膽酸鈉、0.622g磷酯、0.401gF68,置于同一圓底燒瓶中,加入75ml 無水乙醇,超聲至溶液澄清,旋轉蒸發,除去無水乙醇。加入20mlpH7.4的緩沖液,振 搖后澄清,得液體制劑。

實施例3.普朗尼克類聚合物樣品為F68,難溶性藥物為利福西明。稱取0.050g 利福西明、0.320g膽酸鈉、0.508g磷酯、0.399gF68,置于同一圓底燒瓶中,加入75ml 無水乙醇,超聲至溶液澄清,旋轉蒸發,除去無水乙醇。加入20mlpH7.4的緩沖液,振 搖后澄清,得液體制劑。

實施例4.普朗尼克類聚合物樣品為F68,難溶性藥物為水飛薊賓。稱取0.075g 水飛薊賓、0.707g膽酸鈉、0.505g磷酯、0.394gF68,置于同一圓底燒瓶中,加入75ml 無水乙醇,超聲至溶液澄清,旋轉蒸發,除去無水乙醇。加入20mlpH7.4的緩沖液,振 搖后澄清,得液體制劑。

實施例5.普朗尼克類聚合物樣品為F68,難溶性藥物為紅霉素。稱取0.171g紅 霉素、0.512g膽酸鈉、0.510g磷酯、0.163gF68,置于同一圓底燒瓶中,加入75ml無水 乙醇,超聲至溶液澄清,旋轉蒸發,除去無水乙醇。加入10mlpH7.4的緩沖液,振搖后 澄清,冷凍干燥,得凍干粉。

實施例6.普朗尼克類聚合物樣品為F68,難溶性藥物為紅霉素。稱取0.204g紅 霉素、0.739g膽酸鈉、0.503g磷酯、0.265gF68,置于同一圓底燒瓶中,加入75ml無水 乙醇,超聲至溶液澄清,旋轉蒸發,除去無水乙醇,殘留物真空干燥,得復合物粉末。

實施例7.普朗尼克類聚合物樣品為F68,難溶性藥物為利福西明。稱取0.048g 利福西明、0.994g膽酸鈉、0.507g磷酯、0.400gF68,置于同一圓底燒瓶中,加入75ml 無水乙醇,超聲至溶液澄清,旋轉蒸發,除去無水乙醇。加入20mlpH7.4的緩沖液,振 搖后澄清,冷凍干燥,得凍干粉。

實施例8.普朗尼克類聚合物樣品為F68,難溶性藥物為利福西明。稱取0.045g 利福西明、0.105g膽酸鈉、0.501g磷酯、0.365gF68,置于同一圓底燒瓶中,加入75ml 無水乙醇,超聲至溶液澄清,旋轉蒸發,除去無水乙醇,殘留物真空干燥,得復合物粉 末。

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