鬼佬大哥大
  • / 10
  • 下載費用:30 金幣  

一種含有蒿甲醚(或蒿乙醚或蒿琥酯)微乳劑的制備工藝.pdf

關 鍵 詞:
一種 含有 甲醚 乙醚 蒿琥酯 乳劑 制備 工藝
  專利查詢網所有資源均是用戶自行上傳分享,僅供網友學習交流,未經上傳用戶書面授權,請勿作他用。
摘要
申請專利號:

CN200410052565.0

申請日:

20041208

公開號:

CN1650854A

公開日:

20050810

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/35,A61K9/107,A61P33/06 主分類號: A61K31/35,A61K9/107,A61P33/06
申請人: 廣州中生生物技術有限公司
發明人: 李校堃,姚崇舜
地址: 510730廣東省廣州市高新技術產業開發區
優先權: CN200410052565A
專利代理機構: 代理人:
PDF完整版下載: PDF下載
法律狀態
申請(專利)號:

CN200410052565.0

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種新型抗瘧藥蒿甲醚微乳制劑及其制備方法,它是以蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯為主要藥理成分,并含有乳化劑、助乳化劑、植物油制備的微乳劑、亞微乳劑、納米乳劑、粉針劑、膏劑、凝膠劑、固體脂質納米粒,給藥途徑為靜脈注射、口服、皮膚按摩、噴霧給藥等。本微乳制劑粒徑小,范圍在800納米以下,溶液澄明,熱力學穩定。與普通乳劑相比,穩定性好,毒性低。外用產品具有良好的透皮性,可顯著地提高藥物的生物利用度。

權利要求書

1、一種新型抗瘧藥蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯微乳劑,其特征在于,所說的微乳以蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯為主要藥理成分,并含有乳化劑、助乳化劑、植物油。2、如權利要求1所述的蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯微乳,其中所說的乳化劑是磷脂、甘油三酯、吐溫80、吐溫20、聚氧乙烯烷基酯類、胺N-氧化的表面活性劑類、糖脂肪酸酯類。3、如權利要求1所述的蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯微乳,其中所說的助乳化劑是中鏈醇類如乙醇、正丁醇、辛癸酸甘油三酯。4、如權利要求1所述的蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯微乳,其中所說的植物油是精制大豆油、橄欖油、氫化蓖麻油、癸酸和棕櫚酸。5、一種包含如權利要求1所述的蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯微乳的藥物組合物,其特征為其可以為粉針劑、凝膠劑、或固體脂質納米粒。6、如權利要求5所述的組合物,其特征為其可以為靜脈給藥、口服給藥、或經皮給藥的形式。7、如權利要求5所述的一種蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯微乳的藥物組合,其特征在于:每100毫升乳液中含蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯2-10克,精制大豆油5-15毫升,精制豆磷脂0.5-15克,丙二醇1-10毫升,乳滴的粒徑范圍為800納米以下。8、如權利要求5所述的一種蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯微乳的藥物組合,其特征在于:上述乳劑還可以加入甘油、泊洛沙姆制備成微乳劑,其組成為每100毫升乳液中含蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯0.5-5克,精制大豆油5-15毫升,精制豆磷脂0.5-1.0克,甘油2.0-5.0克,泊洛沙姆188?0.8-3.2克,其余為注射用水,其粒徑范圍為300納米以下。給藥途徑為靜脈注射。9、如權利要求5所述的一種蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯微乳的藥物組合,其特征在于:上述乳劑還可以制備成粉針劑,其組成為蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯0.5-5克,聚乙烯醇K30。10、如權利要求5所述的一種蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯微乳的藥物組合,其特征在于:上述乳劑還可以制備成凝膠劑,其組成為蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯1-10克,豆磷脂0.5-3.0克,卡泊姆941?10-30克,三乙醇胺13.5-40.5克。11、如權利要求5所述的一種蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯微乳的藥物組合,其特征在于:上述乳劑還可以加入硬脂酸制備成固體脂質納米粒,其組成為蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯1-15克,精制豆磷脂0.5-1.0克,甘油2.0-5.0克,泊洛沙姆188?0.6-3.0克,硬脂酸10-30克。12、制備如權利要求8所述的蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯微乳的制備工藝,其特征在于:制備微乳劑的制備方法包括以下步驟:(1)將處方量的甘油、精制大豆油、蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯混勻;(2)加乙醇適量溶解,得澄清透明溶液;(3)加入處方量豆磷脂,80℃恒溫水浴溶解的澄清溶液;(4)加入等體積注射用水,混勻,分裝。13、制備如權利要求9所述的蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯微乳的制備工藝,其特征在于:制備蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯粉針劑的制備方法為:取適量的聚乙烯醇K30將蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯包合,分散于葡萄糖溶液中冷凍干燥,以甘露醇為支撐劑。14、制備如權利要求11所述的蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯微乳的制備工藝,其特征在于:蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯固體脂質納米粒的制備方法為:取處方量蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯、豆磷脂和硬脂酸,在通氮氣條件下加熱至80℃±5℃,攪拌下加入相同溫度含甘油和poloxamer?188制成初乳,80℃±5℃和通氮條件下,高壓乳勻機乳勻5次,充氮分裝,迅速冷卻形成蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯混懸液。

說明書

?

技術領域:

本發明涉及一種新型抗瘧藥蒿甲醚微乳劑的制備工藝、配方及其用途。

它可以制備成乳劑、粉針劑、膏劑、霜劑、固體脂質納米粒,給藥途徑為 靜脈注射、口服、皮膚按摩、噴霧給藥等。

背景技術:

70年代,我國學者自從中草藥黃花蒿中分離出抗瘧疾藥青蒿素 (artemisinin),80-90年代,我國又研制開發出新二代抗瘧藥-青蒿素衍生 物蒿甲醚等,這類藥物的問世,在抗瘧藥物研究史上是一個新的里程碑。在世 界各地每年有3億宗瘧疾病例,而青蒿素類藥物療效顯著,對人體毒副作用小, 迄今尚未見到有耐藥病例出現。青蒿素及其衍生物是中國對全人類應對健康挑 戰做出的重大貢獻,同時也被列為世界衛生組織抗瘧疾重點藥物,其中蒿甲醚 被世界衛生組織列為治療兇險型瘧疾的首選藥物,是我國第一個被國際公認的 首創新藥,1997年列入世界藥典。

隨著研究的深入,人們發現青蒿素類化合物還具有其它很多重要的藥理活 性,如抗血吸蟲、免疫調節、抗心律失常、抗腫瘤等。尤其是其抗腫瘤作用,越 來越引起研究者們的重視。很多實驗研究表明,青蒿素類化合物對多種腫瘤細胞 的生長具有顯著的抑制作用。

青蒿素及其諸多衍生物在體外對多種腫瘤細胞如小鼠艾氏腹水瘤、人鼻咽 癌細胞、人宮頸癌細胞具有抑制作用。水溶性衍生物青蒿琥酯(ART)在體內實 驗中顯示出較好的抗腫瘤作用。對鼠移植性肝癌及S180實體瘤均有明顯抑制作 用。給藥的劑量和抑瘤率沒有正相關關系,中劑量抑瘤率反而比低劑量抑瘤率 低。Efferth等選擇55種癌細胞株研究青蒿琥酯(ART)抗癌活性時,發現ART 對白血病細胞和結腸癌細胞顯示出最強的抗癌活性,但對小細胞性肺癌細胞的 活性最低。將無生理活性的青蒿酸、青蒿B經結構改造后,也成為具有抗腫瘤活 性的化合物,對人肝癌細胞(SMMC-7721)有明顯殺傷作用,對正常人胚肺細胞 (WI-38)幾無抑制作用,提示其具有選擇性殺傷癌細胞的作用,同時在對人胃 癌細胞(SGC-7901)克隆形成的實驗證明,這類化合物還能殺傷具有增殖能力的 干細胞。

據目前的研究資料,青蒿素類抗腫瘤的作用機制主要包括兩方面:一是細胞 毒作用;二是抑制細胞增殖,誘導細胞凋亡。

目前關于青蒿素的劑型主要有青蒿素栓劑或口服制劑、青蒿琥酯的口服制 劑和非腸道制劑、蒿甲醚肌注制劑等,但由于青蒿素由于它的水溶性差,所制成 的片劑存在療效差和難以吸收的缺點。

發明內容:

本發明的目的在于提供一種由天然藥物提取物青蒿素的系列衍生物蒿甲 醚、蒿乙醚或蒿琥酯制成的微乳劑的制備工藝、配方及用途。本發明提供的蒿 甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯微乳劑、亞微乳劑、粉針劑、膏劑、凝膠劑、固體脂質 納米粒具有抗腫瘤的功能,給藥途徑為靜脈注射、口服、皮膚按摩、噴霧給藥 等,并提供一種微乳劑、亞納米乳、粉針劑、膏劑、凝膠劑、固體脂質納米粒 的制備方法。微乳劑的粒徑應為0.8微米以下,但最佳粒度范圍控制在500納 米以下。靜脈給藥用制劑的粒徑控制在200納米以下,最佳粒徑范圍應在100 納米左右。它是以蒿甲醚(或蒿乙醚或蒿琥酯)為主要藥理成分,并含有乳化 劑、助乳化劑、植物油制備的微乳劑、亞納米乳劑、粉針劑、膏劑、凝膠劑、 固體脂質納米粒,給藥途徑為靜脈注射、口服、皮膚按摩、噴霧給藥等。本微 乳制劑粒徑小,范圍在800納米以下,溶液澄明,熱力學穩定。

在本發明的一個實施方案中,提供了一種蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯微乳劑 及其制備工藝,其中所說的微乳以蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯為主要藥理成分, 并含有乳化劑、助乳化劑、植物油制得的乳劑、粉針劑、凝膠劑、固體脂質納 米球,給藥途徑可以為靜脈注射、口服、皮膚按摩、噴霧給藥等。

所說的乳化劑可以選自例如磷脂、甘油三酯、吐溫80、吐溫20、聚氧乙烯 烷基酯類、胺N-氧化的表面活性劑類、糖脂肪酸酯類。

所說的助乳化劑可以選自例如中鏈醇類如乙醇、正丁醇、辛癸酸甘油三酯。

所說的植物油可選自例如精制大豆油、橄欖油、氫化蓖麻油、癸酸和棕櫚 酸。

在本發明的一個實施方案中,所說蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯微乳的特征在 于:每100毫升乳液中含蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯2-10克,精制大豆油5-15 毫升,精制豆磷脂0.5-15克,丙二醇1-10毫升,乳滴的粒徑范圍為800納米以 下。

在本發明的另一個實施方案中,所說蒿甲醚(或蒿乙醚或蒿琥酯)微乳的 特征在于:還可以向所說的上述乳劑中加入甘油、泊洛沙姆制備成微乳劑,其 組成為每100毫升乳液中含蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯0.5-5克,精制大豆油5- 15毫升,精制豆磷脂0.5-1.0克,甘油2.0-5.0克,泊洛沙姆188?0.8-3.2克,其 余為注射用水,其粒徑范圍為300納米以下。給藥途徑為靜脈注射。

在本發明的另一個實施方案中,該乳劑被制備成粉針劑,其組成為蒿甲醚、 蒿乙醚或蒿琥酯0.5-5克,聚乙烯醇K30。

在本發明的另一個方案中,所說蒿甲醚(或蒿乙醚或蒿琥酯)微乳的特征 為其被制備成凝膠劑,其組成為蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯1-10克,豆磷脂0.5-3.0 克,卡泊姆941?10-30克,三乙醇胺13.5-40.5克。

在本發明的另一個方案中,所說蒿甲醚(或蒿乙醚或蒿琥酯)微乳的特征 在于:向所說的乳劑中加入硬脂酸將其制備成固體脂質納米粒,其組成為蒿甲 醚、蒿乙醚或蒿琥酯1-15克,精制豆磷脂0.5-1.0克,甘油2.0-5.0克,泊洛沙 姆188?0.6-3.0克,硬脂酸10-30克。

本發明另一方案還提供了制備上述蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯微乳的方法, 其特征在于:制備微乳劑的制備方法包括以下步驟:(1)將處方量的甘油、精 制大豆油、蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯混勻;(2)加乙醇適量溶解,得澄清透明 溶液;(3)加入處方量豆磷脂,80℃恒溫水浴溶解得澄清溶液;(4)加入等體 積注射用水,混勻,分裝。

在本發明的一個實施方案中,該制備方法的特征在于:制備蒿甲醚(或蒿 乙醚或蒿琥酯)粉針劑的制備方法為:取適量的聚乙烯醇K30將蒿甲醚、蒿乙 醚或蒿琥酯包合,分散于葡萄糖溶液中冷凍干燥,以甘露醇為支撐劑。

還是在本發明的一個實施方案中,該方法的特征在于:蒿甲醚、蒿乙醚或 蒿琥酯固體脂質納米粒的制備方法為:取處方量蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯、豆 磷脂和硬脂酸,在通氮氣條件下加熱至80℃±5℃,攪拌下加入相同溫度的甘油 和poloxamer?188制成初乳,80℃±5℃和通氮條件下,高壓乳勻機乳勻5次, 充氮分裝,迅速冷卻形成蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯混懸液。

本發明制備的微乳劑乳滴粒徑在800nm以下,熱力學穩定,可改善或提高 蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯的溶解度與生物有效性。本發明可減少蒿甲醚、蒿乙 醚或蒿琥酯劑量,提高制劑的有效性、靶向性,降低對胃腸的刺激。生產工藝 簡單,不需要特殊的儀器設備,有利于工業化大生產。

現在下面的實施例對本發明進行進一步的說明,但這些實施例并不是要在 任何方面對本發明進行限制。

實施例:

實施例1(微乳):取20克甘油、8克蒿甲醚、蒿乙醚或蒿琥酯和辛癸酸甘 油三酯10克混勻,攪拌使溶,加乙醇適量得澄清透明溶液;再加入15克豆磷 脂,80℃恒溫水浴溶解得澄清溶液;加入等體積注射用水,混勻,充氮,分裝。 105℃下滅菌45分鐘。

實施例2(亞納米乳):將100克中鏈甘油三酯、12克注射用豆磷脂、22克 注射用甘油及適量注射用水置于高速組織搗碎機中,在氮氣流下分散,再傾入 二部乳勻機,緩慢加入90℃的精制大豆油50克和蒿甲醚(或蒿乙醚或蒿琥酯) 20克,在氮氣流下乳化至乳滴粒徑小于0.8μm后,加水至1000毫升,過濾,灌 裝、充氮、壓蓋,高壓滅菌(115℃,25分鐘)即得。在25℃以下(避免冷凍) 貯存。

實施例3(固體脂質納米粒):取10克蒿甲醚(或蒿乙醚或蒿琥酯)、10克 豆磷脂和30克硬脂酸,在通氮氣條件下加熱至80℃±5℃,攪拌下加入相同溫 度含甘油30克和poloxamer?188?5克的溶液制成初乳,80℃±5℃和通氮條件 下,高壓乳勻機乳勻5次,充氮分裝,迅速冷卻形成蒿甲醚(或蒿乙醚或蒿琥 酯)混懸液。

實施例4(凝膠劑):蒿甲醚(或蒿乙醚或蒿琥酯)15克,豆磷脂0.5-3.0 克80℃±5℃水浴加熱至豆磷脂完全溶解,加入卡泊姆941?30克,三乙醇胺40.5 克即得。

實施例5(粉針劑):取50克聚乙烯醇K30將蒿甲醚(或蒿乙醚或蒿琥酯)1克 包合,分散于葡萄糖溶液500毫升中,冷凍干燥,以甘露醇為支撐劑。

關于本文
本文標題:一種含有蒿甲醚(或蒿乙醚或蒿琥酯)微乳劑的制備工藝.pdf
鏈接地址:http://www.wwszu.club/p-6765971.html
關于我們 - 網站聲明 - 網站地圖 - 資源地圖 - 友情鏈接 - 網站客服 - 聯系我們

[email protected] 2017-2018 zhuanlichaxun.net網站版權所有
經營許可證編號:粵ICP備17046363號-1 
 


收起
展開
鬼佬大哥大