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門冬氨酸及其鹽的用途.pdf

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氨酸 及其 用途
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摘要
申請專利號:

CN200410073438.9

申請日:

20041215

公開號:

CN1660063A

公開日:

20050831

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/198,A61P27/12 主分類號: A61K31/198,A61P27/12
申請人: 杭州鑫富藥業有限公司
發明人: 周大興,過鑫富
地址: 311305浙江省臨安市經濟開發區(青山湖街道)
優先權: CN200410073438A
專利代理機構: 杭州求是專利事務所有限公司 代理人: 趙杭麗;張法高
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200410073438.9

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明提供門冬氨酸及其鹽在制備防治老年性白內障和飛蚊癥疾病藥中的應用。本發明所說的門冬氨酸,化學名:L-氨丁二酸,結構式:HOOC-CH(NH2)-CH2COOH,分子式:C4H7NO4,分子量:133.10。門冬氨酸鹽結構式:HOOC-CH(NH2)-CH2COOM,M可為鈉、鉀、鋅、鎂、鈣、鐵取代。制備的藥物劑形為滴眼劑、注射劑、口服制劑、皮膚給藥制劑、口腔吸入制劑。本發明提供的門冬氨酸及其鹽具有明顯的抗晶體氧化的作用,為臨床防治老年性白內障、飛蚊癥提供一個治療手段,也擴大門冬氨酸及其鹽的藥物在臨床應用領域。

權利要求書

1.門冬氨酸在制備防治老年性白內障疾病藥中的應用,門冬氨酸化學名:L-氨丁二酸,結構式為:分子式:CHNO,分子量:133.10。2.門冬氨酸鹽在制備防治老年性白內障疾病藥中的應用,門冬氨酸鹽結構式:3.根據權利要求2所述的門冬氨酸鹽,其中M分別為鈉、鉀、鋅、鎂、鈣、鐵取代。4.權利要求1或2所述的門冬氨酸及其鹽在制備防治飛蚊癥藥中的應用。5.根據權利要求1所述門冬氨酸制備的藥物,其制劑形式為滴眼劑、注射劑、口服制劑、皮膚給藥制劑、口腔吸入制劑。6.根據權利要求2所述門冬氨酸鹽制備的藥物,其制劑形式為滴眼劑、注射劑、口服制劑、皮膚給藥制劑、口腔吸入制劑。

說明書

?

技術領域:

本發明屬化合物的藥物用途,主要涉及門冬氨酸及其鹽的用途,特別是門 冬氨酸及其鹽在制備防治老年性白內障疾病和飛蚊癥疾病藥中的應用。

背景技術:

化合物門冬氨酸,其英文名:Aspartic?acid。

化學名:L-氨丁二酸。

結構式為:

分子式:C4H7NO4

分子量:133.10

門冬氨酸(Aspartic?acid,Asp)又稱天冬氨酸,分子中含兩個羧基和一 個氨基,屬酸性氨基酸,廣泛存在于所有蛋白質中。門冬氨酸是草酰乙酸前體, 在三羧酸循環、鳥氨酸循環及核苷酸合成中都起重要作用。它對細胞親和力很 強,可作為載體使鉀離子、鎂離于易于進入胞漿和線粒體內,以維持神經組織、 心肌、平滑肌等細胞的正常興奮性和內環境的穩定。向心肌輸送電解質,促進 肌細胞去極化,維持心肌收縮能力,同時可降低心肌耗氧量,在冠狀動脈循環 障礙引起缺氧時,對心肌有保護作用。門冬氨酸參與鳥氨酸循環,促進尿素生 成,降低血液中氨和二氧化碳含量,增強肝臟功能。

60年代國外用本品治療各型肝炎,肝硬化和高氨血癥,取得了療效。我國 于70年代先后用門冬氨酸鉀鎂治療心律失常,心功能不全及急慢性肝炎,高 膽紅素血癥等。目前,國內已進口上市門冬氨酸鉀鎂注射液,用于慢性心臟病 (心功能不全、心肌梗塞)和心律失常(主要是室性心律失常)的輔助治療。 國內已有門冬氨酸鉀鎂片、口服液、小針和葡萄糖大輸液用于臨床,其中門冬 氨酸鉀鎂注射液(小水針)已收載于衛生部藥品標準二部第五冊,為L-門冬氨 酸、氧化鎂、氫氧化鉀制成的滅菌水溶液。門冬氨酸作為營養補充劑收載于2000 版二部藥典。

門冬氨酸對細胞親和力很強,可作為載體使鉀離子、鎂離于易于進入胞漿 和線粒體內,以維持神經組織、心肌、平滑肌等細胞的正常興奮性和內環境的 穩定。因此本品在臨床上用于心功能不全、心肌梗塞和心律失常的療效確切, 使用廣泛,但國內外沒有本品用于防治白內障、飛蚊癥疾病的報導。

白內障(Cataract)系最主要的致盲原因,而老年性白內障(Sinile?cataract)是 最常見的白內障,是眼科的常見病,多發病。據流行病學調查研究發現,目前 全世界大約有1700萬人,因白內障使視力下降,因白內障致盲的病人日俱增 多。我國目前大約有300萬白內障患者待手術復明,其中老年性白內障約占 61.3%。研究資料表明,目前尚無有效、專屬治療白內障的藥物,許多治療白 內障的藥物基本上屬安慰性藥物,無真正治療作用。手術治療白內障仍是臨床 主要手段,但術前較長時間病人要忍受低視力的痛苦,術后有不可避免的并發 后發性白內障。因此,研制療效確切的防治白內障藥物,具有十分重要的 意義。

發明內容:

本發明的目的是提供門冬氨酸及其鹽在制備防治老年性白內障和飛蚊癥 疾病藥中的應用。門冬氨酸及其鹽制劑具有明顯的抗晶體氧化的作用,為臨床 防治老年性白內障、飛蚊癥提供一個新藥,也擴大門冬氨酸及其鹽臨床適應癥。

本發明所說的化合物門冬氨酸,其英文名:Aspartic?acid

化學名:L-氨丁二酸

結構式為:

分子式:C4H7NO4,分子量:133.10。

門冬氨酸鹽結構式:

M可為鉀、鈉、鋅、鎂、鐵、鈣等,成為其鉀、鈉、鋅、鎂、鐵、鈣鹽。

制備的藥物劑形為滴眼劑,也可為注射劑、口服制劑、皮膚給藥制劑、口 腔吸入制劑。

通過大量的動物試驗及臨床觀察,門冬氨酸及其鹽具有制備白內障、飛蚊 癥疾病的藥物的用途。本發明的意義在于為臨床防治白內障、飛蚊癥疾病增加 一個治療用的藥物,并為門冬氨酸及其鹽的臨床應用增加一個應用領域。門冬 氨酸作為營養物質被機體利用外,它是草酰乙酸前體,在三羧酸循環、鳥氨酸 循環及核苷酸合成中都起重要作用,具有提高機體組織代謝的的作用,這與防 治白內障有關。與現有防治白內障疾病藥物相比,門冬氨酸滴眼液及其鹽具有 顯著改善白內障患者的視力,起效快、作用強、副作用小等特點,并對飛蚊癥 有顯著療效。

具體實施方式

下面結合具體實施例,進一步闡述本發明。應理解,這些實施例僅用于 說明本發明而不用于限制本發明的范圍。

實施例1門冬氨酸、門冬氨酸鈉滴眼液對大鼠D-半乳糖性白內障 形成的影響

本試驗研究了門冬氨酸、門冬氨酸鈉滴眼液對大鼠D-半乳糖性白內障的預 防和治療作用。

[樣品]

門冬氨酸滴眼液、門冬氨酸鈉滴眼液由杭州鑫富藥業有限公司提供,批 號:980325、980326;D-半乳糖為上海試劑二廠生產,批號:971220。

[動物]

SD大鼠:4-5周齡,體重60±10g,雌雄各半;ICR小鼠:體重18±4g 雌雄各半。由浙江省醫學科學院動物中心提供。

[儀器]

YZ-5CSII型裂燈顯微鏡(蘇州醫療器械廠產)。

[實驗方法]

分組:大鼠經裂隙燈檢查眼部無異常,按性別、體重隨機分為5組,每組 10只。分別為正常對照組,白內障模型組、高劑量門冬氨酸滴眼液組(6次/ 日)、低劑量門冬氨酸滴眼液組(3次/日);高劑量門冬氨酸鈉滴眼液組(6次 /日)、低劑量門冬氨酸鈉滴眼液組(3次/日)。

白內障模型制備:D-半乳糖溶于蒸餾水配成50%溶液,經滅菌后,腹腔注 射。劑量為10g/kg。每日1次,連續28日。另在飲水中加入5%半乳糖,連 給28日。

給受試物方法:每組動物分別滴入各自滴眼液0.1ml,滴入兩側眼結膜內, 給藥后,用手將動物眼瞼被動閉合5~10秒,自造模后3天開始給藥,正常組 和模型組給于安慰劑(生理鹽水)滴眼,門冬氨酸滴眼液高劑量組每日滴眼6 次,門冬氨酸滴眼液低劑量組每日滴眼3次;門冬氨酸鈉滴眼液高劑量組每日 滴眼6次,門冬氨酸鈉滴眼液低劑量組每日滴眼3次,連續25天。

[療效評價]

晶體渾濁度觀察與評分:造模開始后,每周觀察2次。先以1%阿托品滴眼 擴瞳,然后用裂隙燈檢查并按表1評分、記錄。必要時在照相裂隙燈下復核并 照相。

?????????????表1?大鼠晶體渾濁度評分標準

階段????級別????晶體渾濁度????????????????????分值

正常????????????晶體澄清??????????????????????0

1???????A???????晶體周邊出現細小空泡??????????0.1

????????B???????赤道部有空泡細帶??????????????0.4

????????C???????空泡占晶體前皮質面積的1/3?????0.7

????????D???????空泡占晶體前皮質面積的2/3?????1.0

2???????????????空泡液化或出現乳光或出現極????2.0

????????????????少量點狀、條狀白色渾濁

3???????????????晶體散在片狀白色沉淀??????????3.0

4???????????????晶體核開始渾濁????????????????4.0

5???????????????晶體核全部渾濁????????????????5.0

大鼠晶體丙二醛(MDA)含量測定:

(1)晶狀體勻漿的制備:大鼠頸脫臼處死后,取出晶狀體,4℃蒸餾水沖 洗后,吸干表水分稱重,加1∶10?4℃蒸餾水研成勻漿,然后以高速一冷凍離心 機(10kg,4℃)離心15min,取上清液,供試驗用。

(2)晶體勻漿上清液丙二醛(MDA)含量測定:用南京建成生物學工程研 究生產的試劑盒,按說明要求探操作。

[結果]

給半乳糖結束后,模型組大鼠晶體渾濁度評分已達1分以上,停止給糖后 繼續發展,至實驗結束時均分達3分以上,表明白內障造模成功。

裂隙燈觀察下大鼠晶體渾濁度評分結果見表2。

表2?門冬氨酸、門冬氨酸鈉滴眼液對大鼠晶體渾濁度分值的影響(x±s)

??????????????????????????????????????用藥后25天

組別????????????????????????晶體數

??????????????????????????????????????大鼠晶體渾濁度分值

正常對照組??????????????????20????????0

模型組??????????????????????20????????3.24±1.60

門冬氨酸高劑量(6次/日)??????20????????1.73±1.122)

門冬氨酸低劑量(3次/日)??????20????????2.24±1.171)

門冬氨酸鈉高劑量(6次/日)????20????????1.51±1.252)

門冬氨酸鈉低劑量(3次/日)????20????????2.18±1.191)

與模型組比較:1)P<0.05;2)P<0.01。

大鼠D-半乳糖性白內障晶體生化測定結果由表3所示,模型組與正常對 照組比較,MDA顯著增加(P<0.01),說明晶體內發生明顯的脂質過氧化作用, 門冬氨酸、門冬氨酸鈉滴眼液高、低劑量組均有顯著降低大鼠晶體組織MDA, 說明門冬氨酸、門冬氨酸鈉滴眼液具有明顯的抗晶體氧化的作用。

表3?門冬氨酸滴眼液對大鼠眼晶體組織MDA值的影響(x±s) ????組別 ??動物數 ????藥物濃度 ????(g/100ml) ??MDA(nmol/mg晶體) 正常對照組 病理模型組 門冬氨酸高劑量組 門冬氨酸低劑量組 門冬氨酸鈉高劑量組 門冬氨酸鈉低劑量組 ????10 ????10 ????10 ????10 ????10 ????10 ????生理鹽水 ????生理鹽水 ????6次/日 ????3次/日 ????6次/日 ????3次/日 ????0.29±0.032)????0.68±0.10 ????0.35±0.042)????0.47±0.062)????0.37±0.052)????0.45±0.072)

與模型組比較:2)P<0.01。

[結論]

綜合裂隙燈觀察評分,認為門冬氨酸、門冬氨酸鈉滴眼液對大鼠半乳糖性 白內障有防治效果。

實施例2?門冬氨酸滴眼液治療老年性白內障50例臨床觀察

根據門冬氨酸對動物白內障的防治作用,金華市中醫院對門冬氨酸滴眼液 治療老年性白內障進行了50例臨床觀察,以確定其臨床療效。

[一般資料]

門冬氨酸滴眼液來源同實施例1。

治療組與對照組均為門診病例。治療組50例中男18例、女32例,均為 雙眼發病,計患眼100眼。年齡為49歲1例,50~59歲9例,60~69歲者31 例,70歲以上者9例。

對照組30例中,男17例,女13例,均為雙眼發病,計患眼50眼。年齡 60~69歲者17例,70歲以上者13例。

[治療方法]

經對數視力表、裂隙燈顯微鏡、眼底鏡及驗光等檢查(并排除其他眼病影 響視力者)確診本病后,治療組給以門冬氨酸滴眼劑,每日4~6次,每次1~2 滴,1個月為一療程,連續2~3個療程。對照組以安慰劑滴眼液(生理鹽水)滴 眼,用法同上。

[療效標準]

顯效:視力增進三行以上或晶體混濁部分消退,或視力恢復至正常者;有 效:視力增進一至兩行,晶體混濁度無變化者;無效:視力增進一行以下,或無 增進甚或減退者,晶體混濁度無變化或加重者。

[治療結果]

治療組100眼中,顯效17眼,有效62眼,無效21眼,總有效率為79%。 對照組60眼中,顯效0眼,有效14眼,無效眼46眼,總有效率為23.3%。 兩組比較有顯著差異(P<0.01)。

[結論]

從治療組50例100眼的治療結果來看,老年性白內障的初發期者有效率 較高,而膨脹期者較低,總有效率為79%,而在30例安慰劑對照試驗,其總 有效率僅為23.3%,說明門冬氨酸滴眼液治療早期老年性白內障有肯定療效, 且該藥成本低廉,使用方便,用后眼部無刺激感。

實施例3?門冬氨酸滴眼液治療飛蚊癥50例臨床觀察

飛蚊癥是眼科常見病之一,多見于中、老年及體弱患者。自覺眼前有點狀、 條狀或飛蠅狀半透明物體飄動,時隱時現。目前尚無特效治療方法。用門冬氨 酸滴眼液治療老年性飛蚊癥進行了50例臨床觀察,以確定其臨床療效。

[一般資料]

門冬氨酸滴眼液來源同實施例1。

治療組與對照組均為門診患者,確診為病理性飛蚊癥病例。治療組50例 中男20例,女30例,均為雙眼發病,計患眼100眼,年齡為45歲~59歲 12例,60~69歲32例。

對照組30例中,男14例,女16例,均為雙眼發病,計患眼50眼。年齡 45~60歲21例,60歲以上者9例。

[治療方法]

散瞳經裂隙燈顯微鏡、檢眼鏡及三面鏡眼底檢查等檢查確診本病后,治療 組給以門冬氨酸滴眼劑,每日3~5次,每次1~2滴,1個月為一療程,連續 2個療程。對照組以安慰劑滴眼液(生理鹽水)滴眼,用法同上。

[療效標準]

顯效:玻璃體混濁度完全消退,眼前絮狀物消失;有效:玻璃體混濁度部 分消退,眼前絮狀物部分消失;無效:玻璃體混濁度無變化,眼前絮狀物無變 化。

[治療結果]

治療組100眼中,顯效72眼,有效28眼,無效0眼,總有效率為100%。 對照組60眼中,顯效0眼,有9眼,無效眼53眼,總有效率為15.0%。兩組 比較有顯著差異(P<0.01)。

[結論]

從治療組50例100眼的治療結果來看,對飛蚊癥患者中周邊葡萄膜視網 膜水腫、滲出療效較好,玻璃體液化者療效次之,總有效率為100%。30例安 慰劑對照試驗,其總有效率僅為15.0%,說明門冬氨酸滴眼液治療飛蚊癥有肯 定療效。

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