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單位劑量形式的斑蝥酸凍干粉針制劑及其制備方法.pdf

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單位 劑量 形式 斑蝥 干粉 制劑 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN200310111510.8

申請日:

20031202

公開號:

CN1623540A

公開日:

20050608

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/365,A61K9/19,A61P35/00 主分類號: A61K31/365,A61K9/19,A61P35/00
申請人: 劉力
發明人: 劉力
地址: 528500廣東省高明市荷城區松濤街3號2座2梯302
優先權: CN200310111510A
專利代理機構: 武漢金堂專利事務所 代理人: 胡清堂
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CN200310111510.8

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摘要

一種單位劑量形式的斑蝥酸凍干粉針制劑,其中含有斑蝥酸或斑蝥酸藥學上可接受的鹽0.05~5mg,并至少含有一種藥學上可接受的載體,包括賦形劑、pH調節劑、抗氧劑、穩定劑,并且以在容器中以單位劑量形式提供。其優點是:克服斑蝥酸鈉水針的不足,有利于藥物運輸和保存,避免水針在冬天易結凍,影響藥物的質量,提高藥物的穩定性,延長藥物的儲存期,提高藥物的質量,同時降低藥物的副作用,以便更安全,更有效地用于治療腫瘤的治療,將帶來良好的社會效益和經濟效益。

權利要求書

1、一種單位劑量形式的斑蝥酸凍干粉針制劑,其特征在于:其中含有斑蝥酸或斑蝥酸藥學上可接受的鹽0.05~5mg,并至少含有一種藥學上可接受的載體,包括賦形劑、pH調節劑、抗氧劑、穩定劑,并且以在容器中以單位劑量形式提供。2、根據權利要求1所述的單位劑量形式的斑蝥酸凍干粉針制劑,其特征在于:斑蝥酸鹽為鈉、鉀鹽、鎂鹽,氨鹽、有機胺鹽或其藥學上可接受的鹽。3、根據權利要求2所述的單位劑量形式的斑蝥酸凍干粉針制劑,其特征在于:斑蝥酸鹽為斑蝥酸鈉、鉀鹽。4、根據權利要求1所述的單位劑量形式的斑蝥酸凍干粉針制劑,其特征在于:賦形劑為右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖、果糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、一水乳糖、乳糖醇、海藻糖、麥芽糖、木糖、木糖醇、糖類物質、氯化鎂、氯化鈉、硫酸鈉、琥珀酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、乳糖酸及鹽、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇1000-4000、硫酸鎂、肌醇、植酸及水溶性鹽、植酸鈉、咪唑、煙酰胺、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、泛酸及其鹽、天冬酰胺、精氨酸、蛋氨酸、氨基酸及氨基酸鹽、膽酸鹽、甘草酸、甘草酸鹽、甘草次酸、甘草次酸鹽、注射用水、水解明膠、可溶性淀粉、可溶性纖維素類物質、環糊精或環糊精衍生物,α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精,葡糖基-環糊精(G-CYD),包括葡萄糖基-α-環糊精(G-α-CYD)、葡糖基-β-環糊精(G-β-CYD)、二葡糖基-β-環糊精(2G-β-CYD)、麥芽糖基-環糊精(G-CYD),麥芽糖基-α-環糊精(G-α-CYD)、麥芽糖基-β-環糊精(G-β-CYD)、麥芽糖基-γ-環糊精(G-γ-CYD),麥芽三糖基-環糊精(G-CYD),麥芽三糖基-α-環糊精(G-α-CYD),麥芽三糖基-β-環糊精(G-β-CYD),麥芽三糖基-γ-環糊精(G-γ-CYD),甲基β-環糊精、乙基β-環糊精、二甲基β-環糊精、2,6二甲基β-環糊精(DM-β-CYD)、2,3,6三甲基β-環糊精(TM-β-CYD)、β-環糊精磺烷基醚(SAE-β-CYD)、羥乙基β-環糊精、羥丙基β-環糊精、2-羥丙基β-環糊精(2-HP-β-CYD)、3-羥丙基β-環糊精(3-HP-β-CYD)、2,3-二羥丙基β-環糊精(DHP-β-CYD)、環糊精聚合物CDPS、CDPS-H、CDPS-L。5、根據權利要求4所述的賦形劑,其特征在于:賦形劑為右旋糖酐、甘露醇、泛酸鈣、甘露醇、精氨酸、甘氨酸、賴氨酸、甘草酸鹽、煙酰胺、植酸、植酸鈉、2-羥丙基β-環糊精(2-HP-β-CYD)、注射用水。6、根據權利要求1所述的單位劑量形式的斑蝥酸凍干粉針制劑,其特征在于:其PH調節劑可以是鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、甲酸、丙酸、醋酸及醋酸鹽、醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸銨、硼酸、乳酸、乳酸藥用鹽、乳酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、一水檸檬酸、枸櫞酸鉀、無水碳酸鈉、結晶碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、蘇打石灰、氧化鈣、注射用水、磷酸鹽、磷酸二氫鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二銨、磷酸氫二鉀、順丁烯二酸、琥珀酸及鹽、植酸、D-酒石酸,L(+)-酒石酸、酒石酸鹽、酒石酸氫鈉、DL-酒石酸、酒石酸氫鉀、酒石酸鉀鈉、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、碳酸銨、固體二氧化碳、液體二氧化碳、芳香胺醑、次磷酸、偏磷酸鈉、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鉀,三羥基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、異丙醇胺、二異丙醇胺、2-氨基-2-(羥甲基)1,3-丙二醇胺、1,2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二異丙胺以及它們的鹽,多羥基羧酸及鹽,葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖醛酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、蘋果酸、蘇糖酸、葡庚糖酸,雙(羥基甲基)乙酸、三羥基丁酸,羥基乙酸、二羥基戊酸、二羥基丁酸、二羥基異戊酸、二羥基異丁酸、2,3-二羥基戊二酸、二羥基己二酸、煙酸、濃氨水溶液、稀氨水溶液、二氧化碳、口-葡萄糖酸內酯、甘草酸鹽、植酸(肌醇六磷酸)及鹽、苯甲酸及鹽、苯甲酸鈉、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甘油酸、甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、蛋氨酸、氨基酸及氨基酸鹽。6、根據權利要求1所述的單位劑量形式的斑蝥酸凍干粉針制劑,其特征在于:其抗氧劑和穩定劑可以是亞硫酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、連二亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽,有機硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巰基丙醇、巰基乙酸及鹽、甲醛次硫酸鈉、硫甘油、硫代乳酸及鹽、硫代二丙酸及鹽、苯酚類化合物,如沒食子酸及鹽、沒食子酸乙酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸十二二酯、咖啡酸、咖啡酸鹽、阿魏酸、阿魏酸鹽、二丁基羥基甲苯、叔丁基對羥基茴香醚、二叔丁基對苯酚、去甲二氫愈創木酸(NDGA)、2,5-二羥基苯甲酸、2,5-二羥基苯甲酸鹽、植酸及鹽、苯酚或其衍生物、水楊酸或其鹽;谷氨酸鈉、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、氨基酸以及其鹽;甘草次酸鹽、甘草酸鹽、烯醇類化合物,如抗壞血酸及抗壞血酸鹽、抗壞血酸棕櫚酯、異抗壞血酸及異抗壞血酸鹽、丙酮合抗壞血酸、a-生育酚、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽、煙酰胺、酒石酸、硝酸鹽、磷酸鹽、醋酸藥用鹽、檸檬酸鹽、EDTA及EDTA一鈉、EDTA二鈉、EDTA四鈉、依地酸鈣鈉、二乙烯基三氨基戊乙酸、二乙基三胺基戊乙酸。7、根據權利要求1所述的單位劑量形式的斑蝥酸凍干粉針制劑,其特征在于:其水份的重量百分比在0.01-8%。8、根據權利要求1、7所述的單位劑量形式的斑蝥酸凍干粉針制劑,其特征在于:其水份的重量百分比在0.01-3%。9、根據權利要求1所述的單位劑量形式的斑蝥酸凍干粉針制劑,其特征在于:其pH值在7~11之間。10、含有單位劑量形式的斑蝥酸凍干粉針制劑,其制備方法為:a.在潔凈條件下,取斑蝥酸或斑蝥酸鹽于適量注射用水中,攪拌溶解;取藥用輔料:賦形劑、抗氧劑、穩定劑,于溫度為10-60℃的適量注射用水中,攪拌溶解;b.按配制量加0.005%~5%針用活性炭,攪拌10-120min,5-30μm濾器過濾脫炭,加注射用水,攪勻,用pH調節劑調節pH值,用0.45-0.8um微孔濾膜過濾、再用0.2um-0.22um微孔濾膜過濾除菌,按劑量灌裝;或5-30μm孔徑的濾器過濾,兩次超濾除菌、去熱源,按劑量灌裝;c將分裝好的小瓶,置于凍干機中,冷凍0.5-9個小時,使溫度達到-15-70℃,使機內真空度為0.01-200Pa,低溫真空干燥10-60小時;將溫度升至不高于60℃,真空干燥1-24小時,加塞、壓蓋即得,其pH值在7~11之間。

說明書

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???????????????????技術領域

本發明涉及醫藥領域,具體來說涉及單位劑量形式的斑蝥酸凍 干粉針制劑及其制備方法。

???????????????????背景技術

化療是治療腫瘤必不可少的手段之一,但大多數化療藥物由于 毒副作用大而限制了其臨床應用,因此尋找高效、低毒的抗癌藥, 仍是目前國內外腫瘤研究的熱點。斑蝥是我國中藥中應用已久的抗 癌藥,根據其有效抗癌成分斑蝥素人工合成的抗癌藥物——斑蝥酸 鈉(cantharidatis?sodium?C10H12O5Na2),斑蝥酸鈉可直接進入小鼠腹水 肝癌細胞的核及核仁。抑制癌細胞內DNA和RNA含量及前體的滲 入,證明其作用于癌細胞的核酸代謝,繼而使癌細胞形態和功能發 生變化,殺滅癌細胞。本品可降低腫瘤細胞CANP磷酸二酯酶活性, 提高過氧化氫酶活力。本品尚能刺激骨髓造血系統,升高白細胞。 在保留抗癌作用的同時,具有升高白細胞、增強機體免疫功能的優 點,臨床治療某些腫瘤取得較好療效。

目前,市場有斑蝥酸鈉配制而成的抗腫瘤注射劑。用于肝癌、 肺癌、鼻咽癌、乳腺癌、食管癌、大腸癌、直腸癌等的治療(陳昱 明;等.中國藥業?2001;10(8):33)。對骨髓細胞無抑制作用,并能 升高白細胞,并可用于病毒性肝炎的治療。然而,目前,市場只有 水針供應,而水針穩定性較差,其儲存和運輸并不方便。

????????????????????????發明內容

本發明的目的在于克服斑蝥酸鈉水針的不足,有利于藥物運輸 和保存,避免水針在冬天易結凍,影響藥物的質量,提高藥物的穩 定性,延長藥物的儲存期,提高藥物的質量,同時降低藥物的副作 用,使用藥更安全,更有效地用于治療腫瘤的治療。

本發明單位劑量形式的斑蝥酸凍干粉針制劑,其中含有斑蝥酸、 斑蝥酸鈉鹽、鉀鹽或其藥學上可接受的鹽0.05~5mg,優選0.1~ 1mg,并至少含有一種藥學上可接受的載體,包括:賦形劑、pH調 節劑、抗氧劑、穩定劑等;并且以在容器中以單位劑量形式提供。

單位劑量形式的斑蝥酸凍干粉針制劑,斑蝥酸鹽為鈉、鉀鹽、 鎂鹽,氨鹽、有機胺鹽或其藥學上可接受的鹽,斑蝥酸鹽優選斑蝥 酸鈉鹽、鉀鹽。

藥學上可接受的賦形劑可以是右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖、果 糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、一水乳糖、乳糖醇(包括一水合乳糖醇、 二水合乳糖醇)、海藻糖、麥芽糖、木糖、木糖醇、糖類物質、氯化 鎂、氯化鈉、硫酸鈉、琥珀酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、乳糖 酸及鹽、如乳糖酸鈉、乳糖酸鈣等,聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇 1000-4000、硫酸鎂、肌醇、植酸、植酸鈉、植酸鹽、咪唑、煙酰胺、 枸櫞酸、枸櫞酸鹽、泛酸及其鹽,如泛酸鈣、泛酸鈉,天冬酰胺、 甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、組氨酸、組氨酸、等 氨基酸及氨基酸鹽,膽酸鹽、如甘氨膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、牛磺膽 酸鈉、膽酸鈉、熊脫氧膽酸鈉等,甘草甜素、甘草次酸、甘草次酸 鹽、甘草酸鹽如甘草酸三鈉、二鈉鹽、三胺鹽、二胺鹽、單胺鹽、 鉀鹽,注射用水、水解明膠、可溶性淀粉、可溶性纖維素類物質, 如羥丙基纖維素鈉等,環糊精或環糊精衍生物的一種或幾種。

環糊精或環糊精衍生物,包括α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊 精,葡糖基-環糊精(G1-CYD),包括葡萄糖基-α-環糊精(G1-α- CYD)、葡糖基-β-環糊精(G1-β-CYD)、二葡糖基-β-環糊精(2G1- β-CYD)、麥芽糖基-環糊精(G2-CYD),麥芽糖基-α-環糊精(G2- α-CYD)、麥芽糖基-β-環糊精(G2-β-CYD)、麥芽糖基-γ-環糊精 (G2-γ-CYD),麥芽三糖基-環糊精(G3-CYD),麥芽三糖基-α-環 糊精(G3-α-CYD),麥芽三糖基-β-環糊精(G3-β-CYD),麥芽三 糖基-γ-環糊精(G3-γ-CYD),甲基β-環糊精、乙基β-環糊精、二 甲基β-環糊精、2,6二甲基β-環糊精(DM-β-CYD)、2,3,6三 甲基β-環糊精(TM-β-CYD)、β-環糊精磺烷基醚(SAE-β-CYD)、 羥乙基β-環糊精、羥丙基β-環糊精、2-羥丙基β-環糊精(2-HP-β- CYD)、3-羥丙基β-環糊精(3-HP-β-CYD)、2,3-二羥丙基β-環 糊精(DHP-β-CYD)、環糊精聚合物CDPS、CDPS-H、CDPS-L等。 環糊精或環糊精衍生物的加入有助于本發明中活性成分的穩定。

賦形劑優選右旋糖酐、甘露醇、泛酸鈣、甘露醇、精氨酸、甘 氨酸、賴氨酸、甘草酸鹽、煙酰胺、植酸、植酸鈉、2-羥丙基β-環 糊精(2-HP-β-CYD)、注射用水。

藥學上可接受的PH調節劑可以是鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、 氫溴酸、甲酸、丙酸、醋酸、醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸銨、硼酸、乳 酸及其鹽,如乳酸鈉,枸櫞酸及其鹽,如枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、 枸櫞酸鈉、一水檸檬酸、枸櫞酸鉀,無水碳酸鈉、結晶碳酸鈉、碳 酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、蘇打石灰、 氧化鈣、注射用水、稀磷酸、磷酸二氫鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、磷 酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二銨、磷酸氫二鉀、 順丁烯二酸、琥珀酸及鹽、植酸、D-酒石酸,L(+)-酒石酸、酒石 酸氫鈉、DL-酒石酸、酒石酸氫鉀、酒石酸鉀鈉、硼砂、硼酸、丁 二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、碳酸銨、固體二氧化碳、液體 二氧化碳、芳香胺醑、1,2-己二胺、次磷酸、偏磷酸鈉、聚偏磷酸 鉀、偏磷酸鉀,羥基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、異 丙醇胺、二異丙醇胺、2-氨基-2-(羥甲基)1,3-丙二醇胺、1,2- 己二胺、N-甲基葡萄胺、二異丙胺以及它們的鹽,多羥基羧酸及鹽, 多羥基羧酸是葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖醛酸、乳糖酸、半乳糖 醛酸、蘋果酸、蘇糖酸、葡庚糖酸、雙(羥基甲基)乙酸、三羥基 丁酸等,羥基乙酸、二羥基戊酸、二羥基丁酸、二羥基異戊酸、二 羥基異丁酸、2,3-二羥基戊二酸、二羥基己二酸、煙酸、濃氨水溶 液、稀氨水溶液、二氧化碳、□-葡萄糖酸內酯,甘草酸鹽、植酸(肌 醇六磷酸)及鹽、如肌醇六磷酸鈉、肌醇六磷酸鉀、苯甲酸及其鹽, 如苯甲酸鈉,甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、乳糖醛酸、甘油酸、 甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、蛋氨酸、氨基酸及氨基酸鹽的一種或多 種。PH調節劑優選葡萄糖酸、植酸、氫氧化鈉、枸櫞酸。

其抗氧劑和穩定劑可以是無機硫化合物,亞硫酸、亞硫酸鹽化 合物(亞硫酸鈉、亞硫酸等)、亞硫酸氫鹽化合物(亞硫酸氫鈉、亞 硫酸氫鉀等)、焦亞硫酸鹽焦(包括焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀等)、 連二亞硫酸鹽(鈉鹽、鉀鹽等)、硫代硫酸鹽(包括鈉鹽、鉀鹽等), 有機硫化合物硫脲、谷胱甘肽、巰基乙酸鈉、二巰基丙醇、巰基乙 酸及鹽、如巰基乙酸鈉等,甲醛次硫酸鈉、硫甘油、硫代乳酸及鹽、 硫代二丙酸及鹽、苯酚類化合物,如沒食子酸及鹽、沒食子酸乙酯、 沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸十二酯、咖啡酸、咖啡酸 鹽、阿魏酸、阿魏酸鹽、二丁基羥基甲苯、叔丁基對羥基茴香醚、 二叔丁基對苯酚、去甲二氫愈創木酸(NDGA)、2,5-二羥基苯甲 酸、2,5-二羥基苯甲酸鹽、葡萄糖酸、植酸(肌醇六磷酸)及鹽、 苯酚或其衍生物、水楊酸或其金屬鹽;氨基酸類化合物,包括谷氨 酸鈉、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、氨基酸以及其鹽;甘草次酸鹽、 甘草酸鹽、烯醇類化合物,如抗壞血酸及抗壞血酸鹽(包括抗壞血 酸鈉等)、抗壞血酸棕櫚酯、異抗壞血酸及異抗壞血酸鹽、丙酮合抗 壞血酸、a-生育酚、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽、煙酰胺、 酒石酸、EDTA及EDTA一鈉、EDTA二鈉、EDTA四鈉、依地酸鈣 鈉、二乙烯基三氨基戊乙酸、二乙基三胺基戊乙酸中的一種或多種; 優選亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、甘草酸鹽、煙酰胺、植酸(肌醇六磷 酸);抗氧劑或穩定劑加入量為0.0001-10%,優選0.001-1%。

單位劑量形式的斑蝥酸凍干粉針制劑,其制備方法為:

a在潔凈條件下,取斑蝥酸鹽溶于適量注射用水(溫度10-60℃), 優選20℃中,攪拌溶解;取藥用輔料(賦形劑、抗氧劑、穩定劑等) 溶于適量注射用水(溫度10-60℃),優選20℃中,攪拌溶解;

b.按配制量加0.005%~5%針用活性炭(優選0.05%~0.5%), 攪拌10~120min(優選15-30min),5~30μm濾器過濾脫炭,加 注射用水,攪勻,用pH調節劑調節,含量測定合格后,用0.45~0.8um 微孔濾膜過濾、再用0.2um~0.22um微孔濾膜過濾,按劑量灌裝; 或5~30μm濾棒或板框等濾器過濾,兩次超濾除菌、去熱源,按 劑量灌裝。超濾器可選用平板式、卷式、管式、中空纖維式和圓盒 式等,優選卷式和中空纖維式超濾器,超濾膜可用聚砜膜、改良纖 維素膜等,采用截留相對分子質量為5萬至30萬的濾膜除去大部分 發熱性物質和細菌后,再采用截留相對分子質量1000~30000的超 濾膜除去剩余熱源,優選相對分子質量1000~10000的超濾膜。

c將分裝好的小瓶,置于凍干機中,冷凍0.5~9個小時,優 選為1~4小時,使溫度達到-15~-70℃,優選-20~-50℃。使機內 真空度為0.01~200Pa,優選為1~50Pa,低溫真空干燥10~60小 時,優選18~32小時,將溫度升至不高于60℃,真空干燥1~24小 時,優選為3-10小時,加塞、壓蓋即得。控制其其制劑中pH值到 7~11之間(優選8~10),控制其其制劑中水份的重量百分比在0.01~ 8%之間,優選0.01~3%,以利于該制劑的穩定。

盡管普通橡膠、安瓿瓶均可為包裝材料,但本發明的粉針制劑 優選丁基橡膠,氯化丁基橡膠、溴化丁基橡膠膠塞、西林瓶作為包 裝材料,組成單位劑量形式的斑蝥酸凍干粉針制劑。

本發明單位劑量形式的斑蝥酸凍干粉針制劑,經過6個月的加 速穩定性實驗考察,其性狀、澄明度、有關物質、熱原、含量均符 合要求。

現通過單位劑量形式的斑蝥酸凍干粉針制劑和斑蝥酸鈉的水針 的初步的毒理學對比實驗,對本發明進行進一步闡述。

急性毒性實驗:按實施例5提供的制劑,采用體重18-22g昆明 種小鼠,腹腔注射LD50(以斑蝥酸鈉計)為7.32mg/kg(95%的可信 限為6.72~7.98mg/kg)。而斑蝥酸鈉的水針,其小鼠腹腔注射LD50為4.39mg/kg(95%的可信限為4.10~5.13mg/kg)。

結果表明:本凍干粉針制劑的毒性明顯低于水針,更有利于疾 病的治療。

本發明克服斑蝥酸鈉水針的不足,有利于藥物運輸和保存,避 免水針在冬天易結凍,影響藥物的質量,提高藥物的穩定性,延長 藥物的儲存期,提高藥物的質量,同時降低藥物的副作用,以便更 安全,更有效地用于治療腫瘤的治療,將帶來良好的社會效益和經 濟效益。

本發明藥物可用于肝癌、肺癌、鼻咽癌、乳腺癌、食管癌、大 腸癌、直腸癌等腫瘤以及肝炎的治療,本發明制劑主要為靜脈滴注, 一般為一日1次,一般情況下,活性組分的日劑量分別為0.1-1mg, 以0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液適量稀釋后滴注。

以下通過實施例的方式進一步說明本發明,但不以任何方式限 制本發明。

實施例1:在潔凈條件下,分別取斑蝥酸鈉1000mg、泛酸鈣20g, 精氨酸25g,2-羥丙基β-環糊精5g、亞硫酸氫鈉0.12g于20℃適量 注射用水中,攪拌溶解;用葡萄糖酸和氫氧化鈉調節酸度,加0.1g 針用活性炭,攪拌20min,15μm鈦材濾棒過濾脫炭,pH值及含 量測定合格后,用0.45-0.8um微孔濾膜過濾、再用0.2um-0.22um微 孔濾膜過濾;除菌、去熱源,按劑量分裝于西林瓶中,使每小瓶中 斑蝥酸鈉單位劑量為0.1mg,加膠塞,將分裝好的小瓶,置于凍干 機中,冷凍2個小時,使溫度達到-40℃,使機內真空度為10Pa,低 溫真空干燥18小時,將溫度升18℃,真空干燥5小時,加塞、壓蓋 即得,控制其水份的重量百分比在0.05-3%,控制其pH=8.5左右。

實施例2:在潔凈條件下,分別取斑蝥酸鈉1000mg、甘草酸二 鈉5g、賴氨酸50g,2-羥丙基β-環糊精5g、煙酰胺25g、L-半胱 氨酸鹽酸鹽0.12g于20℃適量注射用水中,攪拌溶解;用葡萄糖醛 酸和氫氧化鈉調節酸度,5μm鈦材濾棒過濾,加注射用水,待pH 值及含量測定合格后,兩次超濾除菌、去熱源,按劑量分裝于西林 瓶中,使每小瓶中斑蝥酸鈉單位劑量為0.25mg、加膠塞,將分裝好 的小瓶,置于凍干機中,冷凍2個小時,使溫度達到-40℃,使機內 真空度為10Pa,低溫真空干燥30小時,將溫度升至10℃,真空干 燥10小時,加塞、壓蓋即得,控制其水份的重量百分比在0.01-3%, 控制其pH=8.5左右。

實施例3:在潔凈條件下,分別取斑蝥酸鈉1000mg、山梨醇10g、 甘草酸二鈉10g、甘氨酸15g、2-羥丙基β-環糊精5g、煙酰胺20g、 焦亞硫酸鈉0.12g于20℃適量注射用水中,攪拌溶解;用鹽酸和氫 氧化鈉調節酸度為pH=8.5左右,10μm鈦材濾棒過濾脫炭,加注 射用水,攪勻,pH值及含量測定合格后,兩次超濾除菌、去熱源, 按劑量分裝于西林瓶中,使每小瓶中斑蝥酸鈉單位劑量為0.5mg、 加膠塞,將分裝好的小瓶,置于凍干機中,冷凍2個小時,使溫度 達到-40℃,使機內真空度為10Pa,低溫真空干燥30小時,將溫度 升至10℃,真空干燥10小時,控制其水份的重量百分比在0.01-2.5%, 控制pH=8.5左右,加塞、壓蓋即得。

實施例4:在潔凈條件下,分別取斑蝥酸鉀1000mg、甘草酸二 鈉10g、賴氨酸6g,甘露醇800g、2-羥丙基β-環糊精5g、煙酰胺 10g、EDTA二鈉0.1g于20℃適量注射用水中,攪拌溶解;按配制 量加2g針用活性炭,攪拌20min,10μm鈦材濾棒過濾,用植酸和 氫氧化鈉調節酸度,pH值及含量測定合格后,兩次超濾除菌、去 熱源,按劑量分裝于西林瓶中,使每小瓶中斑蝥酸鈉單位劑量為 1mg,加膠塞,將分裝好的小瓶,置于凍干機中,冷凍2個小時, 使溫度達到-40℃,使機內真空度為5Pa,低溫真空干燥30小時,將 溫度升至10℃,真空干燥20小時,控制其水份的重量百分比在在 0.01-2.8%,控制pH=8.5左右,加塞、壓蓋即得。

實施例5:在潔凈條件下,分別取斑蝥酸鈉1000mg、3-羥丙基 β-環糊精(3-HP-β-CYD)5g、山梨醇2g、甘草酸二鈉100g、牛 磺酸200g、煙酰胺10g、亞硫酸鈉0.1g于20℃適量注射用水中,攪 拌溶解;用植酸和氫氧化鈉調節酸度,10μm鈦材濾棒過濾,加注 射用水,攪勻,pH值及含量測定合格后,兩次超濾除菌、去熱源, 按劑量分裝于西林瓶中,使每小瓶中斑蝥酸鈉單位劑量為0.5mg, 加膠塞,將分裝好的小瓶,置于凍干機中,冷凍4個小時,使溫度 達到-40℃,使機內真空度為10Pa,低溫真空干燥30小時,將溫度 升至15℃,真空干燥8小時,控制其水份的重量百分比在在0.01- 2.8%,控制pH=7.5左右,加塞、壓蓋即得。

實施例6:在潔凈條件下,分別取斑蝥酸鈉1000mg、甘露醇 1800g、甘草酸三鈉60g、泛酸鈣200g、亞硫酸氫鈉0.02g于20℃ 適量注射用水中,攪拌溶解;用植酸和甘草酸三鈉調節酸度,pH值 及含量測定合格后,兩次超濾除菌、去熱源,按劑量分裝于西林瓶 中,使每小瓶中斑蝥酸鈉單位劑量為2mg,加膠塞,將分裝好的小 瓶,置于凍干機中,冷凍2個小時,使溫度達到-40℃,使機內真空 度為10Pa,低溫真空干燥28小時,將溫度升至不高于20℃,真空 干燥8小時,控制其水份的重量百分比在在0.01-2%,控制pH=9.5 左右,加塞、壓蓋即得。

實施例7:在潔凈條件下,分別取斑蝥酸鈉2000mg、甘氨酸40g、 2-羥丙基β-環糊精5g、煙酰胺20g、亞硫酸氫鈉0.1g于20℃適量 注射用水中,攪拌溶解;用植酸和甘草酸三鈉調節酸度,20μm鈦 材濾棒過濾,加注射用水至全量,攪勻,pH值及含量測定合格后, 兩次超濾除菌、去熱源,按劑量分裝于西林瓶中,使每小瓶中斑蝥 酸鈉單位劑量為5mg、加膠塞,將分裝好的小瓶,置于凍干機中, 冷凍2個小時,使溫度達到-40℃,使機內真空度為10Pa,低溫真空 干燥25小時,將溫度升至8℃,真空干燥6小時,控制其水份的重 量百分比在在0.01-3%,控制pH=9左右,加塞、壓蓋即得。

可以理解,很多細節的變化是可能的,這并不因此限制本發明 范圍和精神。

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本文標題:單位劑量形式的斑蝥酸凍干粉針制劑及其制備方法.pdf
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