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一種治療冠心病心絞痛的藥物.pdf

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一種 治療 冠心病 心絞痛 藥物
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摘要
申請專利號:

CN200310107306.9

申請日:

20031211

公開號:

CN1626147A

公開日:

20050615

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K35/78,A61K9/20,A61P9/10 主分類號: A61K35/78,A61K9/20,A61P9/10
申請人: 天津天士力制藥股份有限公司
發明人: 李永強,陳建明,祝國光,鄭永鋒,朱永宏,李旭,章順楠,劉金平,葉正良,魏峰
地址: 300402天津市北辰科技園區新宜白大道遼河東路1號
優先權: CN200310107306A
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200310107306.9

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法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明提供一種用于治療冠心病、心絞痛的藥物,本發明克服了目前滴丸所用輔料純天然程度不高、以及目前常用的化學合成輔料不在某些國家的食品添加劑目錄中、滴丸口感較差的缺點,是一種天然程度更高,安全性更強、毒副作用更低的藥物制劑。

權利要求書

1、一種治療冠心病心絞痛的藥物,其特征在于它是由丹參600~1800g、三七600~1800g、降香油5~16ml、適量輔料制成,其中輔料包括填充劑和增塑性基質,所說的填充劑選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料:赤蘚糖醇、山梨醇、果糖、D-核糖酸-γ-內酯、阿拉伯醇、海藻糖、D-核糖、低熔點瓊脂糖、蟲膠、木糖醇、棉子糖、葡萄糖、蘋果酸、枸櫞酸、異麥芽醇、乳糖醇、麥芽糖等,以及它們含結晶水化合物;所說的增塑性基質選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料:淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、阿拉伯膠、右旋糖酐、甲殼素、田箐膠、卡拉膠、印度膠、紅藻膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、羅望子膠、果膠、黃原膠、海藻酸及其鹽、糊精、環糊精、瓊脂、乳糖;所述淀粉及其衍生物如預膠化淀粉、變性淀粉、羥丙基淀粉、羧甲基淀粉,所述纖維素及其衍生物如甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素。2、如權利要求1所述的治療冠心病心絞痛的藥物,其特征在于它是由丹參1000~1400g、三七1000~1400g、降香油8~12ml、適量輔料制成,其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料:山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖,以及它們含結晶水化合物;其中的增塑性基質選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料:預膠化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環糊精、瓊脂、乳糖。3、如權利要求2所述的治療冠心病心絞痛的藥物,其特征在于它是由丹參1200g、三七1200g、降香油10.5ml、適量輔料制成,其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料:木糖醇、乳糖醇;其中的增塑性基質選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料:淀粉、阿拉伯膠。4、如權利要求1、2或3所述的治療冠心病心絞痛的藥物,其特征在于它在上述敷料中還可以含有化學合成輔料和動物來源輔料,其中填充劑包括苯基乙二醇、十六醇、十八醇、硬脂酸鈉、硬脂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、尿素、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚;其中增塑性基質包括聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂、泊洛沙姆、明膠。5、如權利要求3所述的治療冠心病心絞痛的藥物,其特征在于所述輔料為木糖醇和淀粉,木糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2~1∶0.3。6、如權利要求3所述的治療冠心病心絞痛的藥物,其特征在于所述輔料為乳糖醇和淀粉,乳糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2~1∶0.3。7、如權利要求3所述的治療冠心病心絞痛的藥物,其特征在于所述輔料為木糖醇和阿拉伯膠,木糖醇和阿拉伯膠的重量之比為1∶0.2~1∶0.4。8、如權利要求1、2或3所述的治療冠心病心絞痛的藥物,其特征在于輔料與藥物提取浸膏的重量之比為1∶0.1~1∶1。9、如權利要求1、2或3所述的治療冠心病心絞痛的藥物,其特征在于輔料與藥物提取浸膏的重量之比為1∶0.1~1∶0.6。10、如權利要求1、2或3所述的治療冠心病心絞痛的藥物,其特征在于輔料與藥物提取浸膏的重量之比為1∶0.2~1∶0.4。11、權利要求1、2或3所述的治療冠心病心絞痛藥物的制備方法,其特征在于該方法包括如下步驟:(a):取丹參600~1800g、三七600~1800g、降香油5~16ml備用;(b):以上三味,丹參用乙醇提取二次,每次30~180分鐘,濾過,濾液合并,回收乙醇并繼續濃縮成清膏,備用;三七粉碎成粗粉,50~95%乙醇回流提取二次,每次0.5~4小時,合并提取液,濾過,濾液回收乙醇,并繼續濃縮成清膏,加入少量的硅藻土,減壓濃縮成清膏,備用;(c):向適量輔料中加入上述丹參及三七浸膏、降香油,充分混合,混合物在45~115℃加熱熔融,攪拌均勻,攪拌時間為1~120分鐘,保溫,在45~95℃溫度下滴制、滴管口徑為1.0~4.0毫米,滴入-20~25℃的液體石蠟、甲基硅油或植物油中,制成滴丸,即得。12、如權利要求11所述的治療冠心病心絞痛藥物的制備方法,其特征在于該方法包括如下步驟:(a):取丹參1000~1400g、三七1000~1400g、降香油8~12ml備用;(b):以上三味,丹參用乙醇提取二次,每次60~90分鐘,濾過,濾液合并,回收乙醇并繼續濃縮至在60℃、相對密度1.05~1.35的清膏,備用;三七粉碎成粗粉,60~80%乙醇回流提取二次,每次2~3小時,合并提取液,濾過,濾液回收乙醇,并繼續濃縮至在60℃、相對密度1.05~1.35的清膏,加入少量的硅藻土,減壓濃縮至在60℃、相對密度1.05~1.35的清膏,備用;(c):向適量輔料中加入上述丹參及三七浸膏、降香油,充分混合,混合物在60~85℃加熱熔融,攪拌均勻,攪拌時間為10~30分鐘,保溫,在60~85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.1~3.5毫米,滴入0~18℃的液體石蠟、甲基硅油中,將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液,待干燥后分裝,制成1000g滴丸,即得。13、如權利要求11所述的治療冠心病心絞痛藥物的制備方法,其特征在于該方法包括如下步驟:(a):取丹參1200g、三七1200g、降香油10.5ml備用;(b):以上三味,丹參用乙醇提取二次,每次70分鐘,濾過,濾液合并,回收乙醇并繼續濃縮至在60℃、相對密度1.20~1.25的清膏,備用;三七粉碎成粗粉,70%乙醇回流提取二次,每次1.5小時,合并提取液,濾過,濾液回收乙醇,并繼續濃縮至相對密度1.20~1.25(60℃測)的清膏,加入少量的硅藻土,80℃條件下減壓濃縮至在60℃、相對密度1.20~1.25的清膏,備用;(c):向適量輔料中加入上述丹參及三七浸膏、降香油,充分混合,混合物在64℃加熱熔融,攪拌均勻,攪拌時間為10~30分鐘,保溫,在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2~2.5毫米,滴入0℃的甲基硅油中,將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液,待干燥后分裝,制成1000g滴丸,即得。

說明書

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??????????????????????????????? 技術領域

本發明涉及醫藥領域,具體而言,是涉及以中藥為原料制成的治療冠心病心絞痛的藥物 制劑。

??????????????????????????????? 背景技術

冠心病亦稱缺血性心臟病,由于其發病率高,死亡率高,嚴重危害著人類的身體健康, 從而被稱作是“人類的第一殺手”。心絞痛是冠狀動脈供血不足,心肌急劇的、短暫缺血與缺 氧所引起的臨床綜合征。心絞痛是冠心病常見癥狀,多見于40歲以上中、老年人,男性多 于女性。心絞痛常常發生在勞累、飽餐、受寒和情緒激動時,胸骨后突然發生范圍不太清楚 的悶痛、壓榨痛或緊縮感,疼痛向右肩、中指、無名指和小指放射。目前,用于治療冠心病 心絞痛的藥物較多,西藥雖然起效快、療效確定,但其毒副作用的影響,使患者在治愈一種 疾病的同時有面臨其他的痛苦,而目前的大部分中藥制劑又普遍存在療效不穩定、療效低、 起效慢、用量多的缺點。

現代醫學常用的人工合成化學物質已遍及人類生活的各個角落,化學合成藥成為藥物的 主流,然而,隨著多種疑難重癥雜癥的出現,西醫治療呈現出不完美,人類生活和健康的現 實以及最新的科學研究成果都對這種情況提出了質疑,特別是隨著化學藥品毒副作用的不斷 出現、疾病譜的改變以及醫學模式的轉變,使現代醫學受到了前所未有的挑戰,而人們也逐 漸把希望寄托在傳統醫藥的應用和發展上。提倡回歸自然,重視植物藥的使用、熱衷于傳統 療法、崇尚天然藥物的潮流正在形成,充分利用天然物質是人類最佳的選擇。

目前,在全球范圍內,天然藥物都有一定的市場,隨著人們對健康要求認識水平的增高 以及人口的老齡化,亞健康狀態化,人們更加渴望回歸自然,利用純天然程度高的藥物治療、 預防一些化學合成藥物所不能解決的問題,因此天然植物藥的應用已擴展超出它原來民族傳 統文化的背景。從天然藥物中尋求副作用小、且物美價廉的藥物成為世界各國醫藥企業所追 逐的目標。歐共體對草藥進行了統一立法,加拿大和澳大利亞等國草藥地位已經合法化,美 國政府也已起草了植物藥管理辦法,開始接受天然藥物的復方混合制劑作為治療藥,這些為 中藥作為治療藥進入國際醫藥市場提供了良好的國際環境。另一方面,隨著全球經濟一體化 進程的加快,特別是我國正式加入WTO,中國醫藥市場融入國際醫藥大市場的廣度和深度 將進一步加劇。面臨強大跨國醫藥集團的激烈競爭以及日本、韓國、印度、泰國等亞洲國家 傳統醫藥產品和德國、法國等歐洲國家植物藥的巨大沖擊,我國傳統中藥產生的眾多產品由 于尚不能符合國際醫藥市場的標準和要求而被拒之門外。

隨著市場全球范圍的拓展以及人類回歸自然要求,使用毒副作用低的藥物,尤其是純天 然藥物越來越成為人們的首選,滴丸制劑是一種具有高效、速效新型中藥制劑,其克服了以 往中藥制劑的缺點與不足,但目前的滴丸制劑普遍面臨以下問題:1、滴丸輔料純天然程度不 高:目前,滴丸基質輔料多為化學合成品,天然程度較低,新的替代基質輔料的尋找、特別 是天然程度高的替代基質輔料的尋找及其制備工藝的確定,又是非常困難的事情,因為目前 常見可能的天然基質輔料替代品所需的制備條件非常苛刻,輔料溫度及其滴丸滴制條件都是 影響滴丸制備成型的關鍵。輔料熔融溫度過高則粘性低,可塑性差,輔料熔融溫度過低可塑 性雖強,但滴丸有易粘丸、變形等缺點,因此,尋找純天然程度高,且適于替代現有滴丸基 質的輔料是非常艱辛的一項工作。2、滴丸出口遇到問題:隨著經濟的發展,市場越來越國際 化,中國也正努力適應這種趨勢,目前作為保健食品的中藥滴丸制劑,已成功的出口到許多 國家,但目前也面臨許多問題,因為不同的國家對中藥滴丸制劑所選用的輔料的認同有所不 同,尤其是工業發達的歐洲,對食品輔料及醫藥輔料的更為嚴格,而作為保健食品出口的滴 丸制劑所選用的化學合成輔料(如聚乙二醇)并不在某些國家的食品添加劑的目錄中,這對 中藥滴丸制劑走向國際市場非常不利,成為中藥進入國際市場的絆腳石,因此,尋找一種或 更多的新的、能為國際市場接受的基質輔料尤為重要,也刻不容緩。3、口感及起效速度的缺 點:中藥及其制劑的口感較差是其一大特點,人們在服用某些藥物時對藥物所具有的不良味 道的恐懼甚至遠遠勝于對疾病的恐懼,更有甚者,一些患者因為不能克服中藥或其制劑的不 良口味或氣味而放棄中藥的治療,如將藥物制成膠囊劑或糖衣片劑雖可改善口感,減少刺激, 但崩解速度卻延長,不利于藥物迅速起效,對某些疾病,特別是需藥物迅速起效的疾病不適 用。4、滴丸工業化生產的制劑工藝困難:在滴丸制劑輔料的替換過程中,其工業化生產的制 劑工藝的確定是非常困難的一件事情,如基質輔料的熔融溫度、滴制溫度、輔料與藥物的配 比、滴管口徑的比例、冷凝劑等均是影響滴丸的因素,因此,基質的替換且能適于工業化生 產是一件耗時、耗費大量資金的工作。

為了改變滴丸劑基質輔料長期以化學合成輔料為主的局面,解決目前滴丸基質所面臨的 純天然程度低,越來越不能滿足人們要求回歸自然、服用低毒、無毒副作用的純天然藥物的 問題;也可解決中藥制劑,特別是滴丸制劑在出口過程中所遇到的一些問題,增強國際市場 的競爭能力;本發明通過大量的試驗及制劑工藝的研究,發明了一種毒副作用低、療效顯著、 價格適中、適應工業化大生產的純中藥滴丸制劑。

???????????????????????????? 發明內容

本發明的目的是提供一種以新型天然基質輔料制備的治療冠心病、心絞痛的藥物。

本發明的另一目的是提供一種治療冠心病、心絞痛藥物制劑的制備方法。

本發明是根據中國傳統醫藥學的氣血關系理論及現代醫學對各種中藥研究所發現的新的 藥理作用,根據“急則治其標,緩則治其本”的原則,以培本扶正為主,“通”不得傷正,“補” 不得留滯,標本兼治。按照該方法生產的藥品對冠心病的治療既有近期療效,又有遠期療效, 并最終達到治愈目的,且無任何毒副作用產生。本發明所選用的基質輔料是通過大量的試驗 所得到的,具有分子量小,易溶于水,溶散速度更快,純天然程度高,毒副作用更低,且能 降低藥物刺激性氣味,口腔含服時具有改善口腔酸堿度,改善口腔氣味的特點,本發明所用 基質輔料為食品轎味劑,服用口感好、患者易接受的特點,是未來基質輔料發展的方向。

本發明藥物組分、用量及其輔料的選擇也是經過發明人進行大量摸索總結得出的,各組 分用量在下述范圍都有較好的療效:

丹參600~1800g、三七600~1800g、降香油5~16ml、適量輔料制成,其中輔料包括填 充劑和增塑性基質,所說的填充劑選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料:赤蘚糖醇、 山梨醇、果糖、D-核糖酸-γ-內酯、阿拉伯醇、海藻糖、D-核糖、低熔點瓊脂糖、蟲膠、木 糖醇、棉子糖、葡萄糖、蘋果酸、枸櫞酸、異麥芽醇、乳糖醇、麥芽糖等,以及它們含結晶 水化合物;所說的增塑性基質選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料:淀粉及其衍生 物、纖維素及其衍生物、阿拉伯膠、右旋糖酐、甲殼素、田箐膠、卡拉膠、印度膠、紅藻膠、 西黃蓍膠、角叉菜膠、羅望子膠、果膠、黃原膠、海藻酸及其鹽、糊精、環糊精、瓊脂、乳 糖;所述淀粉及其衍生物如預膠化淀粉、變性淀粉、羥丙基淀粉、羧甲基淀粉,所述纖維素 及其衍生物如甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、交聯羧甲基 纖維素鈉、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素;優選的本發明藥物組分用量 及其輔料的選擇為丹參1000~1400g、三七1000~1400g、降香油8~12ml、適量輔料制成, 其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料:山梨醇、木糖醇、乳糖醇、 麥芽糖,以及它們含結晶水化合物;其中的增塑性基質選自下述一種或一種以上的植物來源 天然輔料:預膠化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、 阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環糊精、瓊脂、乳糖;最佳的本發明藥物組分用量及其輔料的選 擇為丹參1200g、三七1200g、降香油10.5ml、適量輔料制成,其中的填充劑輔料選自下述一 種或一種以上的植物來源天然輔料:木糖醇、乳糖醇;其中的增塑性基質選自下述一種或一 種以上的植物來源天然輔料:淀粉、阿拉伯膠。

上述敷料中還可以含有化學合成輔料和動物來源輔料,其中填充劑包括苯基乙二醇、十 六醇、十八醇、硬脂酸鈉、硬脂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、尿素、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚 氧乙烯烷基醚;其中增塑性基質包括聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙 烯醇、丙烯酸樹脂、泊洛沙姆、明膠。

在對以上輔料的篩選中,我們發現:植物膠體如卡拉膠、西黃蓍膠、果膠、瓊脂、阿拉 伯膠、印度膠、羅望子膠、刺槐豆膠、白芨膠、瓜兒豆膠、魔芋膠、刺梧桐膠等植物膠體具 有粘度大、流動性差、冷凝后不凝固等特點,而阿拉伯膠具有高濃低粘的性質,可配制成50 %濃度的水溶液而仍具有流動性,這是其它親水膠體所不具備的特點之一,阿拉伯膠具有在 高溫、低濃度下,可以滴出,但不冷凝,在低溫、高濃度下,不易滴出,但能冷凝等特點。 多糖如淀粉及其衍生物(如膠化淀粉、羧甲基淀粉等)、纖維素衍生物(如甲基纖維素、羧甲 基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素等)、海藻酸、糊精、環糊精、乳糖等多糖,在篩選中發現海 藻酸具有粘度大、呈果凍樣,糊精具有膠體樣,乳糖凝固性差等特點;而淀粉及其衍生物是 醫學輔料中常用的物質,故在多糖中優選淀粉及其衍生物。多元醇如山梨醇(88~102℃)、木 糖醇(88~94.5℃)、乳糖醇(70~80℃)、甘露糖醇(166~169℃)、麥芽糖醇(135~140℃)、異麥芽 醇(98~103℃)等多元醇進行篩選,發現其作為滴丸基質具有以下特點:山梨醇、乳糖醇、 異麥芽醇流動性差;甘露糖醇、麥芽糖醇熔點太高;木糖醇凝固性稍差。在初步篩選后,在 多元醇的選擇中優選木糖醇、乳糖醇、山梨醇,最佳是木糖醇。木糖醇作為滴丸基質具有以 下特點:91℃時,木糖醇已出現熔融狀態,但并未完全熔融,迅速降溫,其很快析出結晶, 木糖醇與浸膏在一定比例混合后流動性好,可以滴下且可以冷凝,但冷凝為粉末狀物,結構 松散,韌性極差,捏之即碎。有機酸和鹽、堿如枸櫞酸(100℃)、山梨酸(133℃)、琥珀酸 (181~189℃)、乙酸鈉(58℃)等有機酸和鹽、堿,其作為滴丸基質具有熔點太高、與中藥 浸膏無法混勻等缺點。

因以上單一輔料在作為滴丸制備過程中所存在的缺點,特別是我們通過上述初步篩選后, 確定對二種輔料配合使用進行篩選:主要是對以上各種輔料進行組合篩選,最終確定以下幾 種:植物膠體與植物膠體配合、多元醇與多元醇的配合、多元醇與植物膠體的配合、木糖醇 與阿拉伯膠的配合、乳糖醇與阿拉伯膠的配合、以木糖醇為主的復合輔料。發現優選的配合 為木糖醇、乳糖醇與其它輔料復合使用,此種組合具有以下特點:與甘露醇組合:能滴,不 冷凝;與山梨酸組合:兩者不互溶;與乳糖醇組合:能滴能冷凝,但易碎;與柚皮果膠、西 黃蓍膠、海藻酸鈉組合:粘度大,無法滴下;與阿拉伯膠組合:能滴、凝固性稍差;與糊精 組合:能滴、凝固性稍差;與淀粉組合:能滴、凝固性也較好。最后確定最佳組合為木糖醇 與淀粉、乳糖醇與淀粉、木糖醇與阿拉伯膠的配合。

在木糖醇與淀粉、乳糖醇與淀粉、木糖醇與阿拉伯膠組合的研究中,對木糖醇與淀粉復 合應用制備滴丸的過程中所需的一些因素加以考察,主要是對木糖醇類型、冷凝液、冷凝液 溫度對滴丸成型性影響、木糖醇與淀粉比例對成型性影響、溫度對滴丸成型性的影響、浸膏 量對滴丸成型性影響、攪拌時間對滴丸成型性影響、滴管口徑對滴丸粒徑的影響、滴丸劑的 處方優化、滴丸劑的初步測定、溶散時限進行考察。發現固體木糖醇有粉末、粒狀及結晶性 三種類型,而粉末木糖醇最易熔融,又可很好溶解與分散在淀粉、浸膏形成的混合液中,流 動性好,滴落容易,粒狀和結晶木糖醇不易熔融,溶解性能也略差,它們與淀粉、浸膏形成 的混合物流動性較差、粘度很大,幾乎沒法滴落,因此在滴丸滴制過程中首選粉末木糖醇。

在輔料配比對成型性影響的研究中發現,木糖醇與淀粉、乳糖醇與淀粉、木糖醇與阿拉 伯膠的組合中,低熔點基質輔料與增塑性基質輔料的重量之比為1∶0~1∶1.5,優選為1∶ 0.1~1∶0.9,最佳為1∶0.1~1∶0.5。在此范圍之內所組成的低熔點基質輔料與增塑性基 質輔料,藥物基質熔融液均能滴出,并能冷凝。具體到各組合而言,木糖醇與淀粉的重量之 比優選為1∶0.2~1∶0.3,乳糖醇與淀粉的重量之比優選為1∶0.2~1∶0.3,木糖醇和阿拉 伯膠的重量之比優選為1∶0.2~1∶0.4。在溫度對滴丸成型性的影響的研究中發現,溫度對 滴丸成型性影響特別大,當溫度太低時,由于基質的粘度太大而影響滴丸的滴出效果,當溫 度太高時,滴丸不冷凝。在攪拌時間對滴丸成型性影響的研究中發現,攪拌時間可影響到滴 丸的成型性,攪拌時間太短,流動性差,影響滴出,攪拌時間太長,影響滴丸的冷凝。在滴 制溫度下,攪拌時間在1~120分鐘內均可,較適宜攪拌時間在10~30分鐘。考慮到工業化生 產中攪拌時間不可能太短,采用低溫長時間攪拌、高溫滴制的方法。在滴管口徑對滴丸粒徑 的影響的研究中發現,滴管口徑影響滴丸的大小和熔融基質的流動性,影響滴制效果。滴丸 隨著口徑變小而變小,但到1.4毫米以后,隨著口徑變小粒徑變化不明顯,但基質流動性降 低,影響滴制。

故在制劑的制備方法中,藥物與基質輔料混合攪拌時間為10~30分鐘;藥物與基質輔料 混合后的加熱熔融溫度為45~115℃,滴制溫度為45~95℃,冷卻液為液體石蠟、甲基硅油 或植物油(豆油、蓖麻油等),冷卻液的溫度為-20~25℃,滴管口內徑為1.0~4.0毫米, 優選加熱熔融溫度為60~85℃,滴制溫度為60~85℃,冷凝劑為液體石蠟、甲基硅油,冷凝 劑溫度為0~18℃,滴管口徑為1.1~3.5毫米,滴管口外徑與內徑之差較小為好;最佳加熱 熔融溫度為64℃、滴制溫度為64℃、滴管口徑為1.2~2.5毫米、冷凝劑為0℃的甲基硅油。

本發明最佳的基質輔料為木糖醇和淀粉,木糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2~1∶0.3; 或為乳糖醇和淀粉,乳糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2~1∶0.3;或為木糖醇和阿拉伯膠, 木糖醇和阿拉伯膠的重量之比為1∶0.2~1∶0.4。

木糖醇是一種天然植物甜味劑,經世界衛生組織認可,木糖醇是一種最安全的甜味劑, 世界各國在食品和口腔用品等領域廣泛使用,木糖醇進入細胞內無需胰島素的幫助、在糖利 用障礙時也不會引起血糖升高、能改善糖尿病患者的癥狀、具有強大抑制酮體生成的作用、 能促進肝糖元的生成、直接滲入組織參加代謝、能糾正蛋白質、脂肪和類固醇的代謝異常; 木糖是體內代謝中間產物,機體對它具有較高的耐受性。臨床實踐證明:口服最高耐受量每 日可達220g,每日靜脈滴注可達100g。半數致死量(LD50)小鼠口服25700mg/Kg,靜注 6400mg/Kg,大鼠靜注6200mg/Kg。

本發明藥物中基質輔料與藥物的用量比可以是制劑學上允許的范圍,這里所述的藥物可 以是原藥材也可以是藥物有效成分提取物,為了適應工業化大生產,本發明中基質輔料與藥 物的配比范圍指的是輔料與藥物提取浸膏的重量配比,基質輔料與藥物提取物的重量之比為 1∶0.1~1∶1;優選的基質輔料與藥物提取浸膏的重量之比為1∶0.1~1∶0.6;最佳的基質 輔料與藥物的提取浸膏重量之比為1∶0.2~1∶0.4。

本發明藥物可以采用中藥制劑常規方法制備。本發明藥物有效成分的制備可以采用以下 方法:水提法、水提醇沉法、萃取法、浸漬法、滲漉法、回流提取法、連續回流提取法、大 孔樹脂吸附法制備。例如,可將這些原料藥研成粉末混合均勻制成散劑沖服;也可以將這些 藥物一起水煎,然后濃縮水煎液,制成口服液;但是為了使該藥物各原料藥更好的發揮藥效, 優選對原料采用如下工藝提取,但是這不能限制本發明的保護范圍。

本發明藥物的制備方法如下:

(a):取丹參600~1800g、三七600~1800g、降香油5~16ml備用;

(b):以上三味,丹參用乙醇提取二次,每次30~180分鐘,濾過,濾液合并,回收乙醇 并繼續濃縮成清膏,備用;三七粉碎成粗粉,50~95%乙醇回流提取二次,每次0.5~4小時, 合并提取液,濾過,濾液回收乙醇,并繼續濃縮成清膏,加入少量的硅藻土,減壓濃縮成清 膏,備用;

(c):向適量輔料中加入上述丹參及三七浸膏、降香油,充分混合,混合物在45~115℃ 加熱熔融,攪拌均勻,攪拌時間為1~120分鐘,保溫,在45~95℃溫度下滴制、滴管口徑 為1.0~4.0毫米,滴入-20~25℃的液體石蠟、甲基硅油或植物油中,將形成的滴丸瀝盡并 擦去冷卻液,待干燥后分裝,制成1000g滴丸,即得。

優選的本發明藥物制備方法包括下列步驟:

(a):取丹參1000~1400g、三七1000~1400g、降香油8~12ml備用;

(b):以上三味,丹參用乙醇提取二次,每次60~90.分鐘,濾過,濾液合并,回收乙醇 并繼續濃縮至在60℃、相對密度1.05~1.35的清膏,備用;三七粉碎成粗粉,60~80%乙醇 回流提取二次,每次2~3小時,合并提取液,濾過,濾液回收乙醇,并繼續濃縮至在60℃、 相對密度1.05~1.35的清膏,加入少量的硅藻土,減壓濃縮至在60℃、相對密度1.05~1.35 的清膏,備用;

(c):向適量輔料中加入上述丹參及三七浸膏、降香油,充分混合,混合物在60~85℃加 熱熔融,攪拌均勻,攪拌時間為10~30分鐘,保溫,在60~85℃溫度下滴制、滴管口徑為 1.1~3.5毫米,滴入0~18℃的液體石蠟、甲基硅油中,將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液, 待干燥后分裝,制成1000g滴丸,即得。

最佳的本發明藥物制備方法包括下列步驟:

(a):取丹參1200g、三七1200g、降香油10.5ml備用;

(b):以上三味,丹參用乙醇提取二次,每次70分鐘,濾過,濾液合并,回收乙醇并繼 續濃縮至在60℃、相對密度1.20~1.25的清膏,備用;三七粉碎成粗粉,70%乙醇回流提取 二次,每次1.5小時,合并提取液,濾過,濾液回收乙醇,并繼續濃縮至相對密度1.20~1.25 (60℃測)的清膏,加入少量的硅藻土,80℃條件下減壓濃縮至在60℃、相對密度1.20~1.25 的清膏,備用;

(c):向適量輔料中加入上述丹參及三七浸膏、降香油,充分混合,保溫,攪拌均勻,攪 拌時間為10~30分鐘,混合物在64℃加熱熔融,在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2~2.5 毫米,滴入0℃的甲基硅油中,將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液,待干燥后分裝,制成1000g 滴丸,即得。

本發明藥物最佳制備方法為:

(a):取丹參1200g、三七1200g、降香油10.5ml備用;

(b):以上三味,丹參用乙醇提取二次,每次70分鐘,濾過,濾液合并,回收乙醇并繼 續濃縮至在60℃、相對密度1.20~1.25的清膏,備用;三七粉碎成粗粉,70%乙醇回流提取 二次,每次1.5小時,合并提取液,濾過,濾液回收乙醇,并繼續濃縮至相對密度1.20~1.25 (60℃測)的清膏,加入少量的硅藻土,80℃條件下減壓濃縮至在60℃、相對密度1.20~1.25 的清膏,備用;

(c):向適量的、重量之比為1∶0.2~1∶0.3木糖醇和淀粉混合物;或重量之比為1∶0.2~ 1∶0.3的乳糖醇和淀粉混合物;或重量之比為1∶0.2~1∶0.4木糖醇和阿拉伯膠混合物中加 入上述丹參及三七浸膏、降香油,充分混合,移至貯液瓶中,混合物在64℃加熱熔融,攪拌 均勻,攪拌時間為10~30分鐘,保溫,在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2~2.5毫米滴入 0℃的甲基硅油中,將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液,待干燥后分裝,制成1000g即得。

以上組成在生產時可按照相應的比例增大或減少,如大規模生產可以以公斤或以噸為單 位,小規模生產也可以以克為單位,重量可以增大或減小,但各組成之間的生藥材料重量配 比比例不變。

以上各組成中的單味中藥,尤其是佐藥、使藥或佐藥與使藥,可以單獨或同時被適當的 具有相同藥性、功效的中藥替換,替換后中藥制劑及其藥物作用不變。

本發明的藥物在使用時可根據病人的情況確定用法用量,可每日1-3次,每日各生藥用 量以國家藥典用藥量為準,不超過藥典規定量。

本發明所制備的滴丸,除了具有常規滴丸劑優點如制備簡單、質量穩定、可使液體藥物 固體化、給藥方便、高效、速效外,其最大的優點在于:

1、本發明所選用輔料純天然程度高:本發明中所使用的基質輔料來源于天然植物或以天 然植物來源的基質輔料為主,所選用的基質輔料為木糖醇與淀粉或乳糖醇與淀粉或木糖醇與 阿拉伯膠,此基質輔料具有純天然程度高,毒副作用低,口感好,溶散時限短,起效快,是 一種新型基質輔料,可以用來替代目前的化學合成輔料,以此種輔料制成的滴丸,可以解決 目前滴丸基質所面臨的純天然程度低,越來越不能滿足人們要求回歸自然、服用低毒、無毒 副作用的純天然藥物的問題。

2、解決中藥出口中的一些問題:本發明藥物也可解決中藥制劑,特別是滴丸制劑在出口 過程中所遇到的一些問題,解決因為不同的國家,尤其是工業發達的歐洲國家對中藥滴丸制 劑所選用的輔料的不同認定,克服作為保健食品出口的滴丸制劑所選用的輔料聚乙二醇并不 在某些國家的食品添加劑目錄中的缺陷,提高中藥滴丸制劑走向國際市場,增強國際市場的 競爭能力。

3、解決滴丸口味較差的問題并進一步提高藥物起效速度(溶散時限):以此種基質輔料 制成的本發明藥物滴丸,可改善中藥制劑、特別是目前滴丸制劑口味不佳的缺點,改善口感, 更易為患者接受,而且采用本發明藥物所選用的輔料制成的滴丸具有更短的溶散時限,使藥 物起效更快,是一種起效更快的治療冠心病、心絞痛、心肌缺血的藥物。

4、更高的安全性及解決滴丸存貯過程中的一些問題:本發明所選用的基質不僅是食品工 業中常用的添加劑、營養劑,而且也可作藥用,但未見其作為藥物基質輔料用,因此,就基 質而言絕對安全、無毒副作用,大量試驗證明,以此輔料制成的滴丸可降低有效成分在貯存 過程中的析出、滴丸粘丸、易吸潮變軟等缺點,可適宜工業化大生產。

本發明是在中醫理論指導下,經過大量的制備工藝試驗以及藥理學、藥效學試驗所得到 的制劑。本發明療效顯著,具有活血化淤,理氣止痛之功效,臨床上用于治療冠心病心絞痛 特別是氣滯血淤型冠心病所致的胸悶、胸痛、心悸氣短等癥狀。本發明是一種經濟、實惠、 療效確定的治療冠心病心絞痛的藥物。

為了更好地理解本發明,下面用冠心丹參滴丸的溶散時限、重量差異比較試驗說明本發 明的優點。

試驗例1:溶散時限、重量差異對比實驗例

體外試驗

本發明與以聚乙二醇為輔料制成的冠心丹參滴丸進行比較,通過測定溶散時限等指標, 考察其良好的釋放效果;通過重量差異,考察其制備工藝是否成熟,是否適合工業化生產。

1.試驗用藥:本發明新基質冠心丹參滴丸(新),由天津市金士力藥物研究開發有限公司 提供;以聚乙二醇為輔料制成的冠心丹參滴丸(舊),中發實業集團業銳藥業有限公司生產。

2.方法和結果:

溶散時限:按《中國藥典》該項下方法進行測定;丸重差異:按《中國藥典》該項下方 法進行測定。試驗結果見表1。

表1三批以新型基質輔料制成的冠心丹參滴丸(新)與以聚乙二醇6000為輔料制成的冠心丹 參滴丸(舊)溶散時限、重量差異比較 ??0月 ??1月 ??2月 ??3月 ??6月 ??12月 ??18月 ??1 ??批 ??次 ????判斷標準 ???????????????????????????????????????????結???????果 ????重量差異 ????(±15%) ??均在10% ??以內 ??均在10% ??以內 ??均在10% ??以內 ??均在10% ??以內 ??均在10% ??以內 ??均在10% ??以內 ??均在10% ??以內 ????溶散時限(新) ????(30分鐘)(舊) ??2′15″ ????4′22″ ??2′16″ ????4′26″ ??2′18″ ????4′21″ ??2′14″ ????4′24″ ??2′13″ ????4′20″ ??2′22″ ????4′29″ ??2′17″ ????4′18″ ??2 ??批 ??次 ????重量差異 ????(±15%) ??均在10% ??以內 ??均在10% ??以內 ??均在10% ??以內 ??均在10% ??以內 ??均在10% ??以內 ??均在10% ??以內 ??均在10% ??以內 ????溶散時限(新) ????(30分鐘)(舊) ??2′17″ ????4′29″ ??2′21″ ????4′24″ ??2′22″ ????4′25″ ??2′15″ ????4′21″ ??2′12″ ????4′19″ ??2′11″ ????4′20″ ??2′16″ ????4′16″ ??3 ??批 ??次 ????重量差異 ????(±15%) ??均在10% ??以內 ??均在10% ??以內 ??均在10% ??以內 ??均在10% ??以內 ??均在10% ??以內 ??均在10% ??以內 ??均在10% ??以內 ????溶散時限(新) ????(30分鐘)(舊) ??2′15″ ????4′20″ ??2′14″ ????4′21″ ??2′16″ ????4′28″ ??2′22″ ????4′28″ ??2′17″ ????4′34″ ??2′15″ ????4′29″ ??2′18″ ????4′20″

試驗結果顯示,新基質冠心丹參滴丸的溶散時限較以聚乙二醇為輔料制成的冠心丹參滴 丸少,新舊基質制成的冠心丹參滴丸的丸重差異均控制在藥典規定范圍以內。結果說明,以 新型輔料制成的冠心丹參滴丸的溶散速度更快,更利于藥物在最短的時間發揮作用;丸重差 異均控制在藥典規定范圍以內,差異無統計學意義,說明此天然基質輔料可替代目前化學合 成輔料,可工業化生產。

試驗例2:本發明與以聚乙二醇6000為輔料制成的冠心丹參滴丸軟硬度、滴丸粘丸比較觀察

1.試藥:本發明新基質冠心丹參滴丸(新),以聚乙二醇為輔料制成的冠心丹參滴丸(舊)。

2.方法和結果:取藥物三批次,分別裝于瓷瓶內,并用瓶塞密封好。將其放入底部有飽 和Nacl(濕度75%)溶液的干燥器中,再將干燥器放入恒溫40℃干燥箱中,定時取樣,觀察 滴丸軟硬度、滴丸粘丸等情況,結果見表2.1、表2.2。

表2.1三批以聚乙二醇6000為輔料制成的冠心丹參滴丸留樣觀察比較 ??0月 ??1月 ??2月 ??3月 ??6月 ??12月 ??18月 ???1批次 ??判斷標準 ????????????????????????????????????????????結????????果 ??粘丸 ??不粘 ??不粘 ??不粘 ??不粘 ??不粘 ??稍粘 ??稍粘 ??軟硬度 ??硬 ??硬 ??硬 ??硬 ??硬 ??較硬 ??較硬 ???2批次 ??粘丸 ??不粘 ??不粘 ??不粘 ??不粘 ??不粘 ??不粘 ??稍粘 ??軟硬度 ??硬 ??硬 ??硬 ??硬 ??硬 ??較硬 ??較硬 ???3批次 ??粘丸 ??不粘 ??不粘 ??不粘 ??不粘 ??不粘 ??稍粘 ??稍粘 ??軟硬度 ??硬 ??硬 ??硬 ??硬 ??硬 ??較硬 ??較硬

表2.2:三批以新型基質輔料制成的冠心丹參滴丸(新)與以聚乙二醇6000為輔料制成的冠 心丹參滴丸(舊)性狀觀察比較 0月 1月 2月 3月 6月 12月 18月 ??判斷標準 ??????????????????????????????????????????結???????果 ??1批次 ??粘丸 不粘(舊) 不粘(新) 不粘(舊) 不粘(新) 不粘(舊) 不粘(新) 不粘(舊) 不粘(新) 稍粘(舊) 不粘(新) 稍粘(舊) 稍粘(新) 粘(舊) 稍粘(新) ??軟硬度 硬(舊) 硬(新) 硬(舊) 硬(新) 硬(舊) 硬(新) 硬(舊) 硬(新) 較硬(舊) 硬(新) 稍硬(舊) 硬(新) 稍硬(舊) 稍硬(新) ??2批次 ??粘丸 不粘(舊) 不粘(新) 不粘(舊) 不粘(新) 不粘(舊) 不粘(新) 不粘(舊) 不粘(新) 不粘(舊) 不粘(新) 稍粘(舊) 不粘(新) 稍粘(舊) 稍粘(新) ??軟硬度 硬(舊) 硬(新) 硬(舊) 硬(新) 硬(舊) 硬(新) 硬(舊) 硬(新) 較硬(舊) 硬(新) 稍硬(舊) 硬(新) 稍硬(舊) 稍硬(新) ??3批次 ???粘丸 不粘(舊) 不粘(新) 不粘(舊) 不粘(新) 不粘(舊) 不粘(新) 不粘(舊) 不粘(新) 稍粘(舊) 不粘(新) 稍粘(舊) 不粘(新) 粘(舊) 稍粘(新) ???軟硬度 硬(舊) 硬(新) 硬(舊) 硬(新) 硬(舊) 硬(新) 硬(舊) 硬(新) 硬(舊) 硬(新) 稍硬(舊) 硬(新) 稍硬(舊) 稍硬(新)

試驗數據顯示,新基質冠心丹參滴丸的軟硬度變化與以聚乙二醇為輔料制成的冠心丹參 滴丸相似,稍強;新基質冠心丹參滴丸的滴丸粘丸變化、硬度變化與以聚乙二醇為輔料制成 的冠心丹參滴丸相似。結果說明,新、舊基質輔料制成的冠心丹參滴丸的粘丸變化、硬度變 化相似,說明此天然基質輔料可替代目前化學合成輔料,可工業化生產。

???????????????????????????? 具體實施方式

實施例1

(a):取丹參1200g、三七1200g、降香油10.5ml、木糖醇633g、淀粉127g備用;

(b):以上三味,丹參用乙醇提取二次,每次70分鐘,濾過,濾液合并,回收乙醇并繼 續濃縮至相對密度1.20~1.25(60℃測)的清膏,備用;三七粉碎成粗粉,70%乙醇回流提 取二次,每次1.5小時,合并提取液,濾過,濾液回收乙醇,并繼續濃縮至相對密度1.20~ 1.25(60℃測)的清膏,加入少量的硅藻土,(80℃)減壓濃縮至相對密度1.20~1.25(60 ℃測)的清膏,備用;

(c):向木糖醇和淀粉混合物中加入上述丹參及三七浸膏、降香油,充分混合,混合物在 64℃加熱熔融,攪拌均勻,攪拌時間為10~30分鐘,保溫,在64℃溫度下滴制、滴管口徑 為1.2~2.5毫米,滴入0℃的甲基硅油中,將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液,待干燥后分裝, 制成1000g即得。

實施例2

(a):取丹參1200g、三七1200g、降香油10.5ml、木糖醇538g、淀粉162g備用;

(b):以上三味,丹參用乙醇提取二次,每次70分鐘,濾過,濾液合并,回收乙醇并繼 續濃縮至相對密度1.20~1.25(60℃測)的清膏,備用;三七粉碎成粗粉,70%乙醇回流提 取二次,每次1.5小時,合并提取液,濾過,濾液回收乙醇,并繼續濃縮至相對密度1.20~ 1.25(60℃測)的清膏,加入少量的硅藻土,(80℃)減壓濃縮至相對密度1.20~1.25(60 ℃測)的清膏,備用;

(c):向木糖醇和淀粉混合物中加入上述丹參及三七浸膏、降香油,充分混合,混合物在 64℃加熱熔融,攪拌均勻,攪拌時間為10~30分鐘,保溫,在64℃溫度下滴制、滴管口徑 為1.2~2.5毫米,滴入0℃的甲基硅油中,將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液,待干燥后分裝, 制成1000g即得。

實施例3

(a):取丹參1200g、三七1200g、降香油10.5ml、木糖醇571g、阿拉伯膠229g備用;

(b):以上三味,丹參用乙醇提取二次,每次70分鐘,濾過,濾液合并,回收乙醇并繼 續濃縮至相對密度1.20~1.25(60℃測)的清膏,備用;三七粉碎成粗粉,70%乙醇回流提 取二次,每次1.5小時,合并提取液,濾過,濾液回收乙醇,并繼續濃縮至相對密度1.20~ 1.25(60℃測)的清膏,加入少量的硅藻土,(80℃)減壓濃縮至相對密度1.20~1.25(60 ℃測)的清膏,備用;

(c):向木糖醇和阿拉伯膠混合物中加入加入上述丹參及三七浸膏、降香油,充分混合, 混合物在64℃加熱熔融,攪拌均勻,攪拌時間為10~30分鐘,保溫,在64℃溫度下滴制、 滴管口徑為1.2~2.5毫米,滴入0℃的甲基硅油中,將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液,待干 燥后分裝,制成1000g即得。

實施例4

(a):取丹參1800g、三七1800g、降香油10.5ml、木糖醇592g、淀粉148g備用;

(b):以上三味,丹參用乙醇提取二次,每次70分鐘,濾過,濾液合并,回收乙醇并繼 續濃縮至相對密度1.05(60℃測)的清膏,備用;三七粉碎成粗粉,80%乙醇回流提取二次, 每次2小時,合并提取液,濾過,濾液回收乙醇,并繼續濃縮至相對密度1.10~1.20(60℃ 測)的清膏,加入少量的硅藻土,(80℃)減壓濃縮至相對密度1.10~1.20(60℃測)的清 膏,備用;

(c):向木糖醇和淀粉混合物中加入上述丹參及三七浸膏、降香油,充分混合,混合物在 85℃加熱熔融,攪拌均勻,攪拌時間為10~30分鐘,保溫,在60℃溫度下滴制、滴管口徑 為1.1~1.4毫米,滴入5~8℃的液體石蠟中,將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液,待干燥后 分裝,制成1000g即得。

實施例5

(a):取丹參600g、三七600g、降香油16ml、木糖醇736g、淀粉184g備用;

(b):以上三味,丹參用乙醇提取二次,每次90分鐘,濾過,濾液合并,回收乙醇并繼 續濃縮成清膏,備用;三七粉碎成粗粉,80~95%乙醇回流提取二次,每次3小時,合并提 取液,濾過,濾液回收乙醇,并繼續濃縮成清膏,加入少量的硅藻土,減壓濃縮成清膏,備 用;

(c):向木糖醇和淀粉混合物中加入上述丹參及三七浸膏、降香油,充分混合,混合物在 60~85℃加熱熔融,攪拌均勻,攪拌時間為10~30分鐘,保溫,在60~85℃溫度下滴制、 滴管口徑為1.1~3.5毫米,滴入8~12℃的液體石蠟中,將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液, 待干燥后分裝,制成1000g即得。

實施例6

(a):取丹參1800g、三七600g、降香油5ml、木糖醇142g、淀粉58g備用;

(b):以上三味,丹參用乙醇提取二次,每次70分鐘,濾過,濾液合并,回收乙醇并繼 續濃縮至相對密度1.20~1.25(60℃測)的清膏,備用;三七粉碎成粗粉,70%乙醇回流提 取二次,每次1.5小時,合并提取液,濾過,濾液回收乙醇,并繼續濃縮至相對密度1.20~ 1.25(60℃測)的清膏,加入少量的硅藻土,(80℃)減壓濃縮至相對密度1.20~1.25(60 ℃測)的清膏,備用;

(c):向木糖醇和淀粉混合物中加入上述丹參及三七浸膏、降香油,充分混合,混合物在 60~70℃加熱熔融,攪拌均勻,攪拌時間為120分鐘,保溫,在80℃溫度下滴制、滴管口徑 為1.1~2.5毫米,滴入12~18℃的液體石蠟中,將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液,待干燥 后分裝,制成1000g即得。

實施例7

(a):取丹參1400g、三七1000g、降香油12ml、乳糖醇640g、淀粉122g備用;

(b):以上三味,丹參用乙醇提取二次,每次60~90分鐘,濾過,濾液合并,回收乙醇 并繼續濃縮至在60℃、相對密度1.05~1.35的清膏,備用;三七粉碎成粗粉,60~80%乙醇 回流提取二次,每次2~3小時,合并提取液,濾過,濾液回收乙醇,并繼續濃縮至在60℃、 相對密度1.05~1.35的清膏,加入少量的硅藻土,減壓濃縮至在60℃、相對密度1.05~1.35 的清膏,備用;

(c):向乳糖醇和淀粉混合物中加入上述丹參及三七浸膏、降香油,充分混合,混合物在 70~85℃加熱熔融,攪拌均勻,攪拌時間為5分鐘,保溫,在60℃溫度下滴制、滴管口徑為 1.2~3.0毫米,滴入8~12℃的甲基硅油中,將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液,倒入墊有吸 水紙的盤中,待干燥后分裝,制成1000g即得。

實施例8

(a):取丹參1000g、三七1400g、降香油8ml、乳糖醇608g、黃原膠152g備用;

(b):以上三味,丹參用乙醇提取二次,每次60~90分鐘,濾過,濾液合并,回收乙醇 并繼續濃縮至在60℃、相對密度1.05~1.35的清膏,備用;三七粉碎成粗粉,60~80%乙醇 回流提取二次,每次2~3小時,合并提取液,濾過,濾液回收乙醇,并繼續濃縮至在60℃、 相對密度1.05~1.35的清膏,加入少量的硅藻土,減壓濃縮至在60℃、相對密度1.05~1.35 的清膏,備用;

(c):向乳糖醇、黃原膠混合物中加入上述丹參及三七浸膏、降香油,充分混合,混合物 在85℃加熱熔融,攪拌均勻,攪拌時間為12分鐘,保溫,在64℃溫度下滴制、滴管口徑為 1.2~2.5毫米,滴入-15℃的甲基硅油中,將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液,倒入墊有吸水 紙的盤中,待干燥后分裝,制成1000g即得。

實施例9

(a):取丹參900g、三七1000g、降香油6.5ml、木糖醇560g、淀粉140g備用;

(b):以上三味,丹參用乙醇提取二次,每次50分鐘,濾過,濾液合并,回收乙醇并繼 續濃縮至相對密度1.10~1.15(60℃測)的清膏,備用;三七粉碎成粗粉,80%乙醇回流提 取二次,每次1.5小時,合并提取液,濾過,濾液回收乙醇,并繼續濃縮至相對密度110~1.15 (60℃測)的清膏,加入少量的硅藻土,(80℃)減壓濃縮至相對密度1.20~1.25(60℃測) 的清膏,備用;

(c):向木糖醇和淀粉混合物中加入上述丹參及三七浸膏、降香油,充分混合,混合物在 65℃加熱熔融,攪拌均勻,攪拌時間為20分鐘,保溫,在60℃溫度下滴制、滴管口徑為1.21~ 2.5毫米,滴入0℃的甲基硅油中,將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液,倒入墊有吸水紙的盤 中,待干燥后分裝,制成1000g即得。

實施例10

(a):取丹參600g、三七600g、降香油5.5ml、木糖醇727g、淀粉72g備用;

(b):以上三味,丹參用乙醇提取二次,每次60分鐘,濾過,濾液合并,回收乙醇并繼 續濃縮至相對密度1.20~1.25(70℃測)的清膏,備用;三七粉碎成粗粉,70%乙醇回流提 取二次,每次2.5小時,合并提取液,濾過,濾液回收乙醇,并繼續濃縮至相對密度1.20~ 1.25(60℃測)的清膏,加入少量的硅藻土,(60℃)減壓濃縮至相對密度1.20~1.25(60 ℃測)的清膏,備用;

(c):向木糖醇和淀粉混合物中加入上述丹參及三七浸膏、降香油,充分混合,混合物在 115℃加熱熔融,攪拌均勻,攪拌時間為5分鐘,保溫,在45℃溫度下滴制、滴管口徑為1.3~ 3.5毫米,滴入8~12℃的植物油中,將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液,倒入墊有吸水紙的 盤中,待干燥后分裝,制成1000g即得。

實施例11

(a):取丹參1540g、三七750g、降香油14.5ml、木糖醇450g、阿拉伯膠59g備用;

(b):以上三味,丹參用乙醇提取二次,每次60分鐘,濾過,濾液合并,回收乙醇并繼 續濃縮至相對密度1.20~1.25(60℃測)的清膏,備用;三七粉碎成粗粉,70%乙醇回流提 取二次,每次1.5小時,合并提取液,濾過,濾液回收乙醇,并繼續濃縮至相對密度1.20~ 1.25(60℃測)的清膏,加入少量的硅藻土,(80℃)減壓濃縮至相對密度1.20~1.25(60 ℃測)的清膏,備用;

(c):向木糖醇和阿拉伯膠混合物中加入上述丹參及三七浸膏、降香油,充分混合,混合 物在100℃加熱熔融,攪拌均勻,攪拌時間為3分鐘,保溫,在95℃溫度下滴制、滴管口徑 為1.1~2.5毫米,滴入8~12℃的液體石蠟中,將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液,倒入墊有 吸水紙的盤中,待干燥后分裝,制成1000g即得。

實施例12

(a):取丹參1350g、三七600g、降香油15ml、木糖醇500g、紅藻膠90g、甲基纖維素 55g備用;

(b):以上三味,丹參用乙醇提取二次,每次70分鐘,濾過,濾液合并,回收乙醇并繼 續濃縮至相對密度1.15(60℃測)的清膏,備用;三七粉碎成粗粉,80%乙醇回流提取二次, 每次2小時,合并提取液,濾過,濾液回收乙醇,并繼續濃縮至相對密度1.10~1.15(70℃ 測)的清膏,加入少量的硅藻土,(70℃)減壓濃縮至相對密度1.15~1.25(60℃測)的清 膏,備用;

(c):向木糖醇、紅藻膠和甲基纖維素混合物中加入上述丹參及三七浸膏、降香油,充分 混合,混合物在90℃加熱熔融,攪拌均勻,攪拌時間為10~30分鐘,保溫,在85℃溫度下 滴制、滴管口徑為1.1~3.5毫米滴入-5~8℃的甲基硅油中,將形成的滴丸瀝盡并擦去冷 卻液,倒入墊有吸水紙的盤中,待干燥后分裝,制成1000g即得。

實施例13

(a):取丹參650g、三七1800g、降香油5.5ml、山梨醇650g、黃原膠50g、變性淀粉、 95g備用;

(b):以上三味,丹參用乙醇提取二次,每次90分鐘,濾過,濾液合并,回收乙醇并繼 續濃縮成清膏,備用;三七粉碎成粗粉,80~95%乙醇回流提取二次,每次3小時,合并提 取液,濾過,濾液回收乙醇,并繼續濃縮成清膏,加入少量的硅藻土,減壓濃縮成清膏,備 用;

(c):向山梨醇、黃原膠和變性淀粉混合物中加入上述丹參及三七浸膏、降香油,充分混 合,混合物在60~85℃加熱熔融,攪拌均勻,攪拌時間為10~30分鐘,保溫,在60~85℃ 溫度下滴制、滴管口徑為1.1~2.5毫米滴入8~12℃的液體石蠟中,將形成的滴丸瀝盡并擦 去冷卻液,倒入墊有吸水紙的盤中,待干燥后分裝,制成1000g即得。

實施例14

(a):取丹參1500g、三七870g、降香油12.5ml、木糖醇350g、甲殼素250g備用;

(b):以上三味,丹參用乙醇提取二次,每次70分鐘,濾過,濾液合并,回收乙醇并繼 續濃縮至相對密度1.20~1.25(60℃測)的清膏,備用;三七粉碎成粗粉,70%乙醇回流提 取二次,每次1.5小時,合并提取液,濾過,濾液回收乙醇,并繼續濃縮至相對密度1.20~ 1.25(60℃測)的清膏,加入少量的硅藻土,(80℃)減壓濃縮至相對密度1.20~1.25(60 ℃測)的清膏,備用;

(c)向木糖醇和甲殼素混合物中加入上述丹參及三七浸膏、降香油,充分混合,混合物在 75℃加熱熔融,攪拌均勻,攪拌時間為20分鐘,保溫,在75℃溫度下滴制、滴管口徑為1.4~ 2.5毫米滴入0℃的液體石蠟中,將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液,倒入墊有吸水紙的盤中, 待干燥后分裝,制成1000g即得。

實施例15

(a):取丹參1110g、三七1200g、降香油13ml、山梨醇535g、硬脂酸鈉65g、環糊精115g 備用;

(b):以上三味,丹參用乙醇提取二次,每次90分鐘,濾過,濾液合并,回收乙醇并繼 續濃縮至在60℃、相對密度1.15~1.35的清膏,備用;三七粉碎成粗粉,80%乙醇回流提 取二次,每次3小時,合并提取液,濾過,濾液回收乙醇,并繼續濃縮至在60℃、相對密度 1.25~1.35的清膏,加入少量的硅藻土,減壓濃縮至在60℃、相對密度1.25~1.35的清膏, 備用;

(c):向山梨醇、環糊精和硬脂酸鈉混合物中加入上述丹參及三七浸膏、降香油,充分混 合,混合物在64℃加熱熔融,攪拌均勻,攪拌時間為10~30分鐘,保溫,在64℃溫度下滴 制、滴管口徑為1.25~2.5毫米,滴入8~12℃的液體石蠟中,將形成的滴丸瀝盡并擦去冷 卻液,倒入墊有吸水紙的盤中,待干燥后分裝,制成1000g即得。

實施例16

(a):取丹參900g、三七700g、降香油8ml、木糖醇600g、海藻酸73g備用;

(b):以上三味,丹參用乙醇提取二次,每次75分鐘,濾過,濾液合并,回收乙醇并繼 續濃縮至在60℃、相對密度1.05~1.15的清膏,備用;三七粉碎成粗粉,75%乙醇回流提取 二次,每次2.5小時,合并提取液,濾過,濾液回收乙醇,并繼續濃縮至在60℃、相對密度 1.05~1.15的清膏,加入少量的硅藻土,減壓濃縮至在60℃、相對密度1.25~1.35的清膏, 備用;

(c):向木糖醇、海藻酸混合物中加入上述丹參及三七浸膏、降香油,充分混合,混合物 在80℃加熱熔融,攪拌均勻,攪拌時間為10~30分鐘,保溫,在64℃溫度下滴制、滴管口 徑為2.0~3.5毫米滴入12~20℃的甲基硅油中,將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液,倒入墊 有吸水紙的盤中,待干燥后分裝,制成1000g即得。

實施例17

分別超臨界萃取丹參、三七,得浸膏。

丹參浸膏8.5g、三七浸膏5.5g、降香油10.5ml、木糖醇18.5g、淀粉3.5g;

將木糖醇和淀粉充分混勻,放入滴丸滴制裝置中,加入丹參及三七浸膏、降香油,充分 混合,混合物在60~85℃加熱熔融,攪拌均勻,攪拌時間為10~30分鐘,保溫,在60~85 ℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2~2.5毫米滴入8~12℃的液體石蠟中,將形成的滴丸瀝盡并 擦去冷卻液,倒入墊有吸水紙的盤中,待干燥后分裝,制成1000粒即得。

結果表明,所制得的滴丸圓整、大小均勻、色澤一致、無粘連現象。按中國藥典2000年 版崩解時限方法項下進行測定,結果不加擋板平均2.52分鐘通過篩網,此崩解時限符合藥典 規定。

實施例18

分別超臨界萃取丹參、三七,得浸膏。

丹參浸膏200g、三七浸膏133g、降香油10.5ml、木糖醇551.2gg、淀粉115.9g;

將木糖醇和淀粉充分混勻,放入滴丸滴制裝置中,加入丹參及三七浸膏、降香油,充分 混合,混合物在64℃加熱熔融,攪拌均勻,攪拌時間為10~30分鐘,保溫,在64℃溫度下 滴制、滴管口徑為1.2~2.5毫米滴入5℃的液體石蠟中,將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液, 倒入墊有吸水紙的盤中,待干燥后分裝,制成1000g即得。結果表明,所制得的滴丸圓整、 大小均勻、色澤一致、無粘連現象。按中國藥典2000年版崩解時限方法項下進行測定,結果 不加擋板平均2.22分鐘通過篩網,此崩解時限符合藥典規定。

實施例19

分別超臨界萃取丹參、三七,得浸膏。

丹參浸膏130g、三七浸膏70g、降香油15.5ml、木糖醇640g、淀粉160g;

將木糖醇和淀粉充分混勻,放入滴丸滴制裝置中,加入浸膏、降香油,充分攪勻,水浴 加熱,至熔融,水浴溫度為85℃。在65℃保溫下將熔融物以35滴/分鐘的速度滴入溫度為 0℃的液體石蠟冷卻液中,制成1000g滴丸,待成型后用吸紙吸去粘附在滴丸表面的液體石蠟, 低溫干燥即得。

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