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一種提高藥效的中藥骨科制劑及制備方法.pdf

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一種 提高 藥效 中藥 骨科 制劑 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN200410086704.1

申請日:

20041028

公開號:

CN1634411A

公開日:

20050706

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K35/78,A61K9/20,A61P19/08 主分類號: A61K35/78,A61K9/20,A61P19/08
申請人: 葉耀良
發明人: 葉耀良,廖志鐘
地址: 516133廣東省博羅縣長寧鎮廣東羅浮山藥業有限公司
優先權: CN200410086704A
專利代理機構: 北京正理專利代理有限公司 代理人: 毛燕生
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200410086704.1

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

一種提高藥效的中藥骨科制劑及制備方法,它具有溶解性好,人體生物利用度高的特點,能夠通過提高藥物在人體的吸收利用而提高療效。所用藥材組份重量配比為:骨碎補92~112 、熟地黃207~227 、黑豆125~135、女貞子92~112、牛膝59~79、仙茅 59~79、菟絲子125~235、防己92~112、枸杞子59~79。上述組配合藥學上所稱的輔料或基質:滴丸基質150~750制成滴丸;或分散介質50~380、助懸劑10~40和乳化劑10~150、助乳化劑10~150制成軟膠囊;或填充劑60~320、崩解劑6~100、潤滑劑0.5~3制成分散片。骨仙軟膠囊、骨仙分散片、骨仙滴丸對藥腿痛的治療具有較好臨床療效和用藥安全,在用藥療程上明顯優于對照組,縮短用藥時間,本發明提供了控制該制劑的質量控制方法。

權利要求書

1、一種提高藥效的中藥骨科制劑,其特征在于:所用藥材組份重量配比為:骨碎補92~112????熟地黃207~227??黑豆125~145女貞子92~112????牛膝59~79??????仙茅59~79菟絲子125~235????防己92~112????枸杞子59~79上述組份的提取物配合采用適當種類的藥學上所稱的輔料或基質(組份重量配比)制成滴丸、分散片、軟膠囊;如與滴丸基質150~750制成滴丸;或與分散介質50~380、助懸劑10~30、乳化劑10~150和防腐劑0.2~2的一種或兩種以上制成軟膠囊;或與填充劑60~320、崩解劑6~100、潤滑劑0.5~3的一種或兩種以上制成分散片。2、根據權利要求1所述的一種提高藥效的中藥骨科制劑,其特征在于:所用藥材組份重量配比為:骨碎補102份????熟地黃217份????黑豆135份女貞子102份????牛膝69份???????仙茅69份菟絲子135份????防己102份??????枸杞子69份上述組份的提取物配合采用適當種類的藥學上所稱的輔料或基質的較佳組份重量配比為:滴丸基質:320份;軟膠囊:分散介質130份、助懸劑22份、乳化劑24份、防腐劑0.4份分散片:填充劑100~250份、崩解劑12~45份、潤滑劑1~2份。3、根據權利要求1或2所述的一種提高藥效的中藥骨科制劑,其特征在于:制備滴丸中的滴丸基質為分子量為3000~12000的聚乙二醇,或聚氧乙烯單硬脂酸,或硬脂酸鈉,或甘油明膠,或泊洛沙姆,或硬脂酸,或單硬脂酸甘油脂,或蟲臘的一種或兩種以上,或最佳使用聚乙二醇6000;冷卻劑為二甲基硅油,或液體石蠟,或茶油,或菜油等的一種或兩種以上,或最佳為:甲基硅油∶液體石蠟(7∶4)。4、根據權利要求1或2所述的一種提高藥效的中藥骨科制劑,其特征在于:軟膠囊中分散介質為油性分散介質或水溶性分散介質;①油相分散介質為:橄欖油或其他天然植物油,如大豆油或花生油,或者是甘油三酯油類,油酸山梨醇酯,或油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10),或椰子油C8/C10甘油單酯,或雙酯或椰子油C8/C10丙二醇酯,或椰子油甘油三酯,或純化乙酰化的單甘油酯,或油酸甘油酯,或亞油酸甘油酯,或聚乙二醇月桂酸甘油酯,或純化向日葵油單甘油酯等的一種或兩種以上,或最佳使用椰子油∶油酸甘油酯(9∶1);②水溶性介質為:分子量300~800的聚乙二醇,如:聚乙二醇400或聚乙二醇500,或聚乙二醇600,或最佳使用聚乙二醇400;制成軟膠囊的助懸劑為:能增加分散介質粘度的固體物質,如蜂蠟,或單硬脂酸鋁,或乙基纖維素等的一種或兩種以上;或最佳使用蜂蠟∶乙基纖維素(8∶2);其軟膠囊制備中可以加入表面活性劑,有非離子乳化劑,如液態卵磷脂,或聚氧乙烯蓖麻油,或椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯,或杏仁油酸聚乙二醇甘油酯,或聚氧乙烯甘油三油酸酯,或吐溫-80或聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯等的一種或兩種以上,或最佳使用組份重量配比液態卵磷脂∶杏仁油酸聚乙二醇甘油酯5∶1;其軟膠囊制備中可以加入防腐劑,如甘油、丙二醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸芐酯、對羥基苯甲酸苯酯等的一種或兩種以上。5、根據權利要求1或2所述的一種提高藥效的中藥骨科制劑,其特征在于:其分散片中的崩解劑為:交聯聚乙烯吡咯烷酮,或羧甲基淀粉鈉,或低取代羥丙基纖維素,或交聯羧甲纖維素鈉等的一種或兩種以上種,或最佳為交聯聚乙烯吡咯烷酮∶低取代羥丙基纖維素(4∶3)的混合物;其所述的其分散片或膠囊中的粘合劑是:40%乙醇~95%乙醇溶液,或淀粉漿,或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液等的一種或兩種以上;或最佳為2~4%聚乙烯吡咯烷酮的55%乙醇溶液;其分散片中的潤滑劑為硬脂酸鎂、或微粉硅膠、或滑石粉;其分散片中填充劑為:淀粉,或乳糖或微晶纖維素,或預焦化淀粉等的一種或兩種以上,最佳為淀粉∶預焦化淀粉(3∶2)。6、一種提高藥效的中藥骨科制劑制備方法,所用藥材組份重量配比為:骨碎補102份????熟地黃217份????黑豆135份女貞子102份????牛膝69份???????仙茅69份菟絲子135份????防己102份??????枸杞子69份其特征在于:通過以下步驟制備成滴丸、或軟膠囊、或分散片;步驟1:藥材提取物的制備;按上述組份重量配比取九味藥材,菟絲子加60%~80%乙醇冷浸三次,第一次48小時,第二、三次各24小時,合并浸液,濾過,濾液回收乙醇至適量,其余骨碎補等八味,加水6~15倍量,煎煮二次,每次2小時,合并煎液,濾過,濾液與上述提取液合并,濃縮至相對密度為1.25~1.40(40~60℃)稠膏,即為藥材提取物,或干燥成干膏粉,粉碎至80目以上的細粉,即為藥材提取物細粉;步驟2:滴丸、或軟膠囊、或分散片的制備:滴丸的制備:取組份重量配比為150~750份的滴丸基質,在45℃~85℃下加熱融化,加入步驟1制得的藥材提取物,混合均勻,在50℃~90℃條件下保溫,混合均勻,滴入冷卻劑中成型,除去冷卻劑,即得滴丸,或再經包衣工藝制成包衣滴丸;軟膠囊的制備:取助懸劑(20~40份),或防腐劑(0.1~2份)或表面活性劑(0.5~5份)的一種或兩種以上,溶于部分分散介質(30~280份)中混勻;加入上述步驟1藥材提取物細粉,攪拌均勻,加入剩余部分的分散介質(20~100份)及其他輔料,研磨均勻,制成軟膠囊;分散片的制備:取上述步驟1制得的藥材提取物干膏粉,加入(60~320份)的填充劑及部分的崩解劑(0.5~35份)混合均勻,以粘合劑或潤濕劑制粒,干燥,整粒,加入剩余的崩解劑(5.5~65份)和(0.5~3份)潤滑劑等混合均勻壓片,即得分散片,或再經包衣工藝制成薄膜包衣分散片。7、根據權利要求1或2所述的一種提高藥效的中藥骨科制劑鑒別方法,其特征通過以下步驟鑒別含有骨碎補:取分散片8片,研碎;或取滴丸30粒研碎;或取5粒軟膠囊內容物用20ml甲醇浸漬30分鐘后回流提取15分鐘,過濾,即為供試品溶液。另取骨碎補對照藥材細粉,加甲醇20ml浸漬30分鐘后回流提取15分鐘,過濾,即為對照品溶液,分別取上述供試品溶液與對照品液各5ul點于硅膠G薄層板上,以苯∶甲醇∶丁酮(6∶1.8∶2.2)的混合液為展開劑展開,取出,噴以1%三氯化鐵醇溶液顯色,加熱至斑點清晰,在樣品色譜中,與對照品色譜相應位置上顯相同的灰褐色斑點;含量測定:(1)對照品溶液的制備:取柚皮甙對照品約1mg,精密稱定,置50ml量瓶中,加80%甲醇稀釋至刻度,密塞,搖勻,即得;(2)供試品溶液的制備:取分散片8片,研碎,精密稱定;或取滴丸30粒研碎,精密稱定;用40ml甲醇浸漬30分鐘后回流提取15分鐘,過濾;精密量取濾液10ml,置50ml量瓶中,加甲醇稀釋至刻度,密塞,搖勻,超聲處理40分鐘,取出,冷卻至室溫,加甲醇稀釋至刻度,密塞,搖勻,濾過,收集續濾液作為供試品溶液;或取5粒軟膠囊內容物用,精密稱定,40ml甲醇浸漬30分鐘后回流提取15分鐘,過濾;精密量取濾液10ml,置50ml量瓶中,加甲醇稀釋至刻度,密塞,搖勻,超聲處理40分鐘,取出,冷卻至室溫,加甲醇稀釋至刻度,密塞,搖勻,濾過,收集續濾液作為供試品溶液;(3)含量測定色譜條件:十八烷基鍵合硅膠(ODS碳十八)柱(6×150mm,5μm),流動相:5%醋酸∶甲醇(0.72∶0.28),檢測波長:283nm,柱溫:室溫,紙速:1mm/min,進樣量:柚皮甙對照品、供試品溶液均為10μl,計算,即得結果。

說明書

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技術領域

本發明本涉及一種提高藥效的中藥骨科制劑及制備方法。

技術背景

骨仙片是由熟地、女貞子、枸杞、黑豆、骨碎補、菟絲子、仙茅、防己、 牛膝等組成,功能以補腎固本為主。藥理及臨床試驗顯示,有明顯的消炎止痛 和增加機體免疫功能的作用。該制劑主要治療頸椎病、腰椎肥大性脊椎炎、諸 骨關節骨刺、足跟骨骨刺療效較佳,其次為膝骨關節骨刺、腰椎肥大性脊椎炎、 頸椎病。對肩周炎、坐骨神經痛,亦能使癥狀緩解,功能改善。市售骨仙片為 糖衣片,崩解緩慢、起效慢、生物利用率低。糖衣片對忌糖患者不宜應用。隨 著環境的不斷變化和人類對于藥品的適應性的變化,人們對于傳統中藥的生物 利用度及藥效有了更高的要求。目前,尚無骨仙滴丸、分散片、軟膠囊有關生 產方法、藥理藥效的有關公開技術,骨仙片現有技術中缺乏關于含量控制的方 法,無法定量有效地控制產品質量。

發明內容

本發明目的在于基于傳統中藥的配方藥材提取物中加適量輔料,而提供一種 提高藥效的中藥骨科制劑及制備方法,它具有溶解性好,人體生物利用度高的 特點,能夠通過提高藥物在人體的吸收利用而提高療效。具體的說本發明通過 對藥材提取物的物理性狀的選擇,如稠膏相對密度、藥物干膏粉粉碎細度的確 定,以及對滴丸輔料、滴丸輔料配比、滴丸滴制條件、滴丸包衣條件的選擇, 確定骨仙滴丸的生產方法;通過對軟膠囊分散介質、助懸劑、乳化劑、防腐劑 等的種類、用量的選擇實現了骨仙軟膠囊的生產;通過對分散片輔料種類、用 量、分散片制備工藝的確定,實現了骨仙分散片的生產。

本發明采取以下設計方案:

本發明骨仙片制劑的組份重量配比:

所用藥材組份重量配比為:

骨碎補92~112?????熟地黃207~227???黑??豆125~145

女貞子92~112?????牛??膝59~79?????仙??茅59~79

菟絲子125~235????防??己92~112????枸杞子59~79

上述組份的提取物配合采用適當種類的藥學上所稱的輔料或基質(組份重量配 比)制成滴丸、分散片、軟膠囊;如與滴丸基質150~750制成滴丸;或與分散 介質50~380、助懸劑10~30、乳化劑10~150和防腐劑0.2~2的一種或兩種 以上制成軟膠囊;或填充劑60~320、崩解劑6~100、潤滑劑0.5~3一種或兩 種以上制成分散片。

所用藥材組份重量配比較佳為:

骨碎補102份???????熟地黃217份??????黑??豆135份

女貞子102份???????牛??膝69份???????仙??茅69份

菟絲子135份???????防??己102份??????枸杞子69份

上述組份的提取物配合采用適當種類的藥學上所稱的輔料或基質的較佳組 份重量配比為:

滴丸基質:320份;

軟膠囊:分散介質130份、助懸劑22份、乳化劑24份、防腐劑0.4份

分散片:填充劑100~250份、崩解劑12~45份、潤滑劑1~2份。

本發明中的防己為防己科植物粉防己Stephania?tetrandra?S.Moore的干 燥根。其他藥材均按中國藥典要求使用。

本發明制備方法含有制備過程方法和制劑成品的質量控制方法;

制備過程方法含有以下步驟:

藥材提取物的制備:按上述組份重量配比取九味藥材,菟絲子加60%~80% 乙醇冷浸三次,第一次48小時,第二、三次各24小時,合并浸液,濾過,濾 液回收乙醇至適量,其余骨碎補等八味,加水6~15倍量,煎煮二次,每次2 小時,合并煎液,濾過,濾液與上述提取液合并,濃縮至相對密度為1.25~1.40 (40~60℃)稠膏,即為藥材提取物,或濃縮成干膏粉,粉碎至80目以上的細 粉,即為藥材提取物;

滴丸的制備:取組份重量配比為150~750份的滴丸基質,在45℃~85℃下 加熱融化,加入步驟1制得的藥材提取物,混合均勻,在50℃~90℃條件下保 溫,混合均勻,滴入冷卻劑中成型,除去冷卻劑,即得滴丸,或再經包衣工藝 制成包衣滴丸;

滴丸包衣液:4份聚乙烯吡咯烷酮、2份聚乙二醇400、5份乙酰單甘油酯、 75%乙醇89份,包衣所得滴丸光滑、細膩。如在上述包衣液中加入色淀,可制 得所需顏色的包衣滴丸。

或軟膠囊的制備:取上述步驟1的藥材提取物干膏粉,取助懸劑(20~40) 份,或防腐劑(0.1~2)份,或表面活性劑(0.5~5)份的一種或兩種以上, 溶于部分分散介質(30~280)份中混勻;加入上述藥材提取物細粉,攪拌均勻, 加入剩余部分的分散介質(20~100)份及其他輔料,研磨均勻,制成軟膠囊;

或分散片的制備:取上述步驟1制得的藥材提取物干膏粉,加入(60~320) 份的填充劑及部分的崩解劑(0.5~35)份混合均勻,以粘合劑或潤濕劑制粒, 干燥,整粒,加入剩余的崩解劑(5.5~65)份和(0.5~3)份潤滑劑等混合均 勻壓片,即得分散片,或再經包衣工藝制成薄膜包衣分散片。

包衣液由于使用特殊的水性包衣材料,使得分散片在包薄膜衣后,仍能滿 足三分鐘內崩解的要求。

包衣液由聚合物成膜材料、增塑劑和溶劑等組成,還可以加入表面活性劑作 為消泡劑、著色劑等,或選擇市售成品包衣液進行配合使用。

一種較佳的適合仙靈骨葆薄膜包衣處方為:

6%羥丙甲纖維素(HPMC)(50%)乙醇溶液??????1650g

滑石粉???????????????????????????????????60g

二氧化鈦?????????????????????????????????25g

聚山梨酯80???????????????????????????????20g

丙二醇???????????????????????????????????20g;

其中薄膜包衣液處方中各組分的作用:

①羥丙甲纖維素為薄膜衣成膜材料

②乙醇為溶媒

③滑石粉為隱蔽劑

④二氧化鈦為隱蔽劑

⑤聚山梨酯80為增塑劑

⑥丙二醇為增塑劑

本發明的制劑成品的質量控制方法,含有以下步驟;

滴丸的質量控制方法:取滴丸30粒研碎;用20ml甲醇浸漬30分鐘后回流 提取15分鐘,過濾,即為供試品溶液。另取骨碎補對照藥材細粉,加甲醇20ml 浸漬30分鐘后回流提取15分鐘,過濾,即為對照品溶液,將供試品液與對照 品液各5ul點于同一硅膠G薄層板上,以苯∶甲醇∶丁酮(6∶1.8∶2.2)的混 合液為展開劑展開,取出,噴以1%三氯化鐵醇溶液顯色,加熱使斑點清晰,在 樣品色譜中,與對照品色譜相應位置上顯相同的灰褐色斑點。

分散片的質量控制方法:取分散片8片,研碎;用20ml甲醇浸漬30分鐘后 回流提取15分鐘,過濾,即為供試品溶液。另取骨碎補對照藥材細粉,加甲醇 20ml浸漬30分鐘后回流提取15分鐘,過濾,即為對照品溶液,將供試品液與 對照品液各5ul點于同一硅膠G薄層板上,以苯∶甲醇∶丁酮(6∶1.8∶2.2) 的混合液為展開劑展開,取出,噴以1%三氯化鐵醇溶液顯色,加熱使斑點清晰, 在樣品色譜中,與對照品色譜相應位置上顯相同的灰褐色斑點。

軟膠囊的質量控制方法:取5粒軟膠囊內容物,用20ml甲醇浸漬30分鐘后 回流提取15分鐘,過濾,即為供試品溶液。另取骨碎補對照藥材細粉,加甲醇 20ml浸漬30分鐘后回流提取15分鐘,過濾,即為對照品溶液,將供試品液與 對照品液各5ul點于同一硅膠G薄層板上,以苯∶甲醇∶丁酮(6∶1.8∶2.2) 的混合液為展開劑展開,取出,噴以1%三氯化鐵醇溶液顯色,加熱使斑點清晰, 在樣品色譜中,與對照品色譜相應位置上顯相同的灰褐色斑點。

含量測定:

(1)對照品溶液的制備:取柚皮甙對照品約1mg,精密稱定,置50ml量瓶中,加 80%甲醇稀釋至刻度,密塞,搖勻,即得;

(2)供試品溶液的制備:

滴丸:取滴丸30粒研碎,精密稱定,用40ml甲醇浸漬30分鐘后回流提取15分鐘, 過濾;精密量取濾液10ml,置50ml量瓶中,加甲醇稀釋至刻度,密塞,搖勻, 超聲處理40min,取出,冷卻至室溫,加甲醇稀釋至刻度,密塞,搖勻,濾過,收集 續濾液作為供試品溶液;

分散片:取分散片8片,研碎,精密稱定,用40ml甲醇浸漬30分鐘后回流提取15 分鐘,過濾;精密量取濾液10ml,置50ml量瓶中,加甲醇稀釋至刻度,密塞, 搖勻,超聲處理40min,取出,冷卻至室溫,加甲醇稀釋至刻度,密塞,搖勻,濾過, 收集續濾液作為供試品溶液;

軟膠囊:取5粒軟膠囊內容物,精密稱定,用40ml甲醇浸漬30分鐘后回流提取15 分鐘,過濾;精密量取濾液10ml,置50ml量瓶中,加甲醇稀釋至刻度,密塞, 搖勻,超聲處理40min,取出,冷卻至室溫,加甲醇稀釋至刻度,密塞,搖勻,濾過, 收集續濾液作為供試品溶液;

(3)含量測定色譜條件:十八烷基鍵合硅膠柱(6×150mm,5μm),流動相:5% 醋酸∶甲醇(0.72∶0.28)。檢測波長:283nm。柱溫:室溫。紙速:1mm/min。

進樣量:柚皮甙對照品、供試品溶液均為10μl,計算,即得。

滴丸:滴丸是現代中藥新劑型,屬固體分散體系,具有比表面積大,溶出快, 生物利用度高的特點。而且制造成本較低。滴丸劑型多為化學藥物使用,中藥 滴丸的研制,需通過大量試驗合理選擇基質與制作流程。

本發明制備滴丸中的滴丸基質為分子量為3000~12000的聚乙二醇,或聚氧 乙烯單硬脂酸,或硬脂酸鈉,或甘油明膠,或泊洛沙姆,或硬脂酸,或單硬脂 酸甘油脂,或蟲臘等的一種或兩種以上,或最佳使用聚乙二醇6000;冷卻劑為 二甲基硅油,或液體石蠟,或茶油,或菜油等的一種或兩種以上,或最佳為組 份重量配比甲基硅油∶液體石蠟(7∶4)。

如滴制時保持藥材提取物與基質的混合物于80~90℃,冷卻柱有效柱長90 厘米,冷卻液10℃,滴速每份鐘60滴,滴管口外徑2.5mm,內徑2.0mm,則滴 制出的滴丸無脫尾,外觀光潔園整。

軟膠囊:軟膠囊介紹也稱軟膠丸劑,它是將油類或對明膠物無溶解作用的非 水溶性的液體或混懸液等封閉與膠囊殼中而成的一種制劑,其形狀有圓形,橢 圓形,魚形,管形等。軟膠囊是繼片劑,針劑之后發展起來的一種新劑型,其 外殼是用明膠壓制而成,囊殼內包液狀藥液。其特點是比針劑起效慢,但又比 片劑,膠囊,顆粒劑起效快。生物利用度高,比口服液攜帶方便。

本發明的軟膠囊輔料選擇為:軟膠囊中分散介質為油性分散介質或水溶性分 散介質;

①油相分散介質為:橄欖油或其他天然植物油,如大豆油或花生油,或者是 甘油三酯油類,油酸山梨醇酯或油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10),或椰子油C8/C10 甘油單酯,或雙酯或椰子油C8/C10丙二醇酯,或椰子油甘油三酯或純化乙酰化 的單甘油酯,或油酸甘油酯或亞油酸甘油酯,或聚乙二醇月桂酸甘油酯或純化 向日葵油單甘油酯等的一種或兩種以上,或最佳使用椰子油∶油酸甘油酯9∶1;

②水溶性介質為:分子量300~800的聚乙二醇,如:聚乙二醇400或聚乙 二醇500或聚乙二醇600,或最佳使用聚乙二醇400。

制成軟膠囊的助懸劑為:能增加分散介質粘度的固體物質,如蜂蠟,或單硬 脂酸鋁,或乙基纖維素等的一種或兩種以上;或組份重量配比最佳使用蜂蠟∶ 乙基纖維素8∶2。

其軟膠囊制備中可以加入表面活性劑,如非離子乳化劑,如液態卵磷脂,或 聚氧乙烯蓖麻油,或椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯,或杏仁油酸聚乙二醇甘油 酯,或聚氧乙烯甘油三油酸酯,或吐溫-80或聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯, 或最佳使用組份重量配比液態卵磷脂∶杏仁油酸聚乙二醇甘油酯5∶1。

其軟膠囊制備中可以加入防腐劑,如甘油、丙二醇、對羥基苯甲酸甲酯、對 羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸芐酯、 對羥基苯甲酸苯酯等的一種或兩種以上。

分散片:是一種固體化的液體給藥劑型,在常溫下3分鐘內完全崩解,便于 患者服用。藥物有效成分溶出迅速。

本發明中分散片中的崩解劑為:交聯聚乙烯吡咯烷酮,或羧甲基淀粉鈉, 或低取代羥丙基纖維素,或交聯羧甲纖維素鈉等的一種或幾種,或最佳為交聯 聚乙烯吡咯烷酮∶低取代羥丙基纖維素(4∶3)的混合物;其所述的其分散片 中的粘合劑是:40%乙醇~95%乙醇溶液,或淀粉漿,或聚乙烯吡咯烷酮的乙 醇溶液等的一種或兩種以上;或最佳為2~4%聚乙烯吡咯烷酮的70%乙醇溶液;

其分散片中的潤滑劑硬脂酸鎂或是:微粉硅膠或滑石粉;

填充劑為:淀粉,或乳糖或微晶纖維素,或預焦化淀粉等的一種或兩種以 上,最佳為淀粉∶預焦化淀粉3∶2。

上述輔料可不含蔗糖,因而較市售糖衣片適用人群更廣。

本發明的效果:

本發明的骨仙滴丸輔料中沒有任何對人體血糖有不利影響的成份,可在口 中含服,也可吞服;吸收迅速;分散片可達到三分鐘內崩解的效果,既可液體 服用,也可固體吞服;軟膠囊成份在胃腸道分散充分,吸收完全。

本發明的分散片可經薄膜包衣制成包衣分散片,從而克服骨仙分散片原有 易于吸潮,外觀較差的缺點;既可保證藥物在3分鐘內崩解,同時片劑光潔、 美觀、抗熱、防潮、穩定。

市售糖衣片劑包衣中大量使用蔗糖、滑石粉,生產強度大,易受污染,滑 石粉雖為合法藥用輔料,但也可因其使用而引進重金屬。

本發明的三種劑型,提供了更充分的輔料選擇,避免市售糖衣片的缺點。

本發明實現了新制劑的制備,并建立了制劑的質量控制方法,如骨碎補的 鑒別、柚皮甙含量控制,從而可以更好的控制產品質量。骨仙片現有技術中沒 有建立含量控制方法。

通過骨仙軟膠囊、分散片、滴丸治療骨貭增生腰腿痛的臨床療效驗證試驗, 證明本發明的新制劑療效確切,優于現市售片劑。

骨貭增生腰腿痛腰腿痛病是一常見病、多發病,臨床頗為多見,中藥多采用 傳統湯劑治療。涉及現代醫學的骨貭增生及傳統醫學的骨痹的部分部分病癥。

中醫的“痹癥”范疇,“痹”閉塞不通之意,不通則痛,通則不痛,中醫認 為本病與外傷、勞損、瘀血阻絡,感受風寒邪濕、痰濕內阻、肝腎虧虛有關。 肝腎虧虛:腎氣藏精,主骨生髓,若腎精足則體強健,可耐勞累及一般損傷, 而肝主藏血,主筋利骨利關節,肝血充足則筋脈強勁,可保護諸骨,充養骨髓, 動則約束諸骨,免致過度活動,防止脫落,若腎精虧虛,肝血不足,則骨骼發 育異常,筋肉不足,榮養乏源,無力保護骨骼,充養骨髓。

藥效研究表明,骨仙片能改善由氫化可的松引起腎虛小鼠的體重增長,表 明骨仙片具有一定的壯腰健腎作用;骨仙片能抑制葡聚糖引起的大鼠血液瘀滯, 具有改善血液瀝變性的作用:反映了其舒筋活絡之功效;骨仙片能減輕角叉菜 膠引起大鼠的足田腫脹,抑制大鼠肉芽組織的增生,表明本品具有一定的抗炎 作用;另外,骨仙片能抑制醋酸所致的小鼠扭體次數,具有一定的鎮痛效應。

關于本發明效果的臨床療效觀察

為客觀評價骨仙治療骨質增生腰腿痛臨床療效及安全性,我院內科門診2003 年5以來采取隨機分組,對照的試驗方法,軟膠囊組89例(男39例,女50例)、 分散片組89例(男42例,女47例)、滴丸組90例(男38例,女52例)、對照組 89例(男41例,女48例)。

1、病人概況

病人來源:自2002年以來,應用自制的骨仙軟膠囊、骨仙分散片、骨仙滴丸 治療骨痹病360例,取得了滿意療效。現報告如下。

入選標準

診斷標準采用1988年《新藥(中藥)臨床研究指導原則》之《新藥(中藥) 治療腰腿痛的臨床研究指導原則》

2、診斷依據

癥狀診斷標準:

①年齡在50歲左右;

②頸、腰、膝關節持續性隱痛,活動時疼痛加重,不伴全身反應,病史中 慢性反復發作;

③患部關節僵硬、關節內摩擦感,伴“休息痛”,重者關節腫脹,積液增 大,運動受限;

④x線表現關節間隙窄,關節面硬化,關節邊緣變尖,骨贅形成等增生性 變化。

證候診斷標準

腎精虛損型:患者腰膝痿軟,不能久立,伴有耳鳴、記憶力減退、性功能 減退及舌體胖大有齒痕,脈芤或沉弱。

3、試驗方法:

全部病例納入須符合癥狀診斷標準及證候診斷標準。隨機將患者分為四組, 即:骨仙軟膠囊組、骨仙分散片組、骨仙滴丸組、骨仙普通片組,4周為一療程, 均服藥3個療程。

治療期間,患者避免服用六味地黃九、壯腰健腎九等補腎、強筋健骨類制劑。

服用方法:

治療組1(軟膠囊組):口服骨仙軟膠囊,一次2~3粒,一日3次。

治療組2(分散片組):口服骨仙分散片,一次4~6片(粒),一日3次。

治療組3(滴丸組):口服骨仙滴丸,一次20~30粒。一日3次。

對照組(普通片劑組):口服骨仙片,一次4~6片,一日2~3次。

4、試驗設計與療效評定

痊愈:癥狀、體征消失,病位功能恢復,半年內末復發者;

顯效:癥狀、體征基本消失,勞累時輕微不適,仍能堅持工作;

有效:疼痛、功能障礙較前有不同程度改善;

無效:用藥前后無變化。

5、療效分析

軟膠囊、分散片組各一例因失訪而脫落,對照組一例因服用其他壯骨強筋中 藥故不納入總結,療效總結如下表

?????????????????????表1??病例疾病療效比較

?????????總例? ????痊愈?????????顯效?????????有效????????無效????總顯效

組別

??????????數???例數???%????例數???%????例數???%????例數???%????率(%)

軟膠囊組??89????39???48.8????27???30.3????18???20.2????5????5.62???74.2

分散片組??89????38???42.7????29???32.6????16???18.0????6????6.74???75.3

滴丸組????90????38???42.2????27???30.0????20???22.2????5????5.6????72.2

對照組????89????31???34.8????24???27.0????30???33.7????5????5.62???62.8

結論:經統計學檢驗,Ridit分析:各組間總有效率無顯著性差異,但軟膠 囊組、分散片組、滴丸組顯效率均高于對照組,(P<0.05),提示新劑型有更高 的使用價值。

???????????????????表2、起效時間對照表

???????????????????? ???平均顯效時間???????平均治愈時間??

組別??????總例數

?????????????????????例數????服藥天數????例數????服藥天數

軟膠囊組????89????????84???????21.2???????39???????35.2

分散片組????89????????83???????22.3???????38???????34.3

滴丸組??????90????????85???????23.1???????38???????36.7

對照組??????89????????84???????35.1???????31???????43.5

結論:經統計分析表明,軟膠囊組、分散片、滴丸組起效時間,平均治愈 時間較對照組起效時間短,(p<0.01)。軟膠囊、分散片、滴丸組之間,起效時 間,治愈時間有顯著差異。

具體實施方式:

實施例1:藥材提取物的制備:

???????????骨碎補92g?????熟地黃207g???黑??豆125g

???????????女貞子92g?????牛??膝59g????仙??茅59g

???????????菟絲子125g????防??己92g????枸杞子59g

按上述組份重量配比取上述藥材,菟絲子加60%乙醇冷浸三次,第一次48小時, 第二、三次各24小時,合并浸液,濾過,濾液回收乙醇至適量;取骨碎補、熟 地黃、黑豆、女貞子、牛膝、仙茅、防己、枸杞子八味藥材,加水6倍量, 煎煮二次,每次2小時,合并煎液,濾過,濾液與上述提取液合并,濃縮至相 對密度為1.25(40℃)稠膏,即為藥材提取物,或濃縮成干膏粉,粉碎至80目, 即為藥材提取物;

實施例2:藥材提取物的制備:

???????????骨碎補102g????熟地黃217g????黑??豆135g

???????????女貞子102g????牛??膝69g?????仙??茅69g

???????????菟絲子135g????防??己102g????枸杞子69g

按上述組份重量配比取九味藥材,菟絲子加70%乙醇冷浸三次,第一次48 小時,第二、三次各24小時,合并浸液,濾過,濾液回收乙醇至適量;取骨碎 補、熟地黃、黑豆、女貞子、牛膝、仙茅、防己、枸杞子八味藥材,加水9 倍量,煎煮二次,每次2小時,合并煎液,濾過,濾液與上述提取液合并,濃 縮至相對密度為1.38(50℃)稠膏,即為藥材提取物,或濃縮成干膏粉,粉碎 至120目,即為藥材提取物;

實施例3:藥材提取物的制備:

???????????骨碎補112g????熟地黃227g????黑??豆145g

???????????女貞子112g????牛??膝79g?????仙??茅79g

???????????菟絲子235g????防??己112g????枸杞子79g

按上述組份重量配比取九味藥材,菟絲子加80%乙醇冷浸三次,第一次 48小時,第二、三次各24小時,合并浸液,濾過,濾液回收乙醇至適量;取骨 碎補、熟地黃、黑豆、女貞子、牛膝、仙茅、防己、枸杞子八味藥材,加水 15倍量,煎煮二次,每次2小時,合并煎液,濾過,濾液與上述提取液合并, 濃縮至相對密度為1.40(60℃)稠膏,即為藥材提取物,或濃縮成干膏粉,粉 碎至160目以上,即為藥材提取物;

實施例4:骨仙滴丸的制備:

步驟1:藥材提取物的制備:取實施例1或實施例2或實施例3制得的藥材提取 物,

步驟2:取組份重量配比為150g的滴丸基質,在45℃下加熱融化,加入步驟1 制得的藥材提取物,混合均勻,在50℃條件下保溫,混合均勻,滴入冷卻劑中 成型,除去冷卻劑,即得滴丸,或再經包衣工藝制成包衣滴丸;即得。

滴丸包衣液:4份聚乙烯吡咯烷酮、2份聚乙二醇400、5份乙酰單甘油酯、 75%乙醇89份,包衣所得滴丸光滑、細膩。如在上述包衣液中加入色淀,可制 得所需顏色的包衣滴丸。

滴丸中的滴丸基質為分子量為3000~12000的聚乙二醇,或聚氧乙烯單硬脂 酸,或硬脂酸鈉,或甘油明膠,或泊洛沙姆,或硬脂酸,或單硬脂酸甘油脂, 或蟲臘等的一種或兩種以上,或最佳使用聚乙二醇6000;

冷卻劑為二甲基硅油,或液體石蠟,或茶油,或菜油等的一種或兩種以上, 或最佳為組份重量配比甲基硅油∶液體石蠟(7∶4)。

實施例5:骨仙滴丸的制備:

步驟1:藥材提取物的制備:取實施例1或實施例2或實施例3制得的藥材提取 物,

步驟2:取組份重量配比為320g的滴丸基質,在65℃下加熱融化,加入步驟1 制得的藥材提取物,混合均勻,在70℃條件下保溫,混合均勻,滴入冷卻劑中 成型,除去冷卻劑,即得滴丸,或再經包衣工藝制成包衣滴丸;即得。

滴丸中的滴丸基質同實施例4;

冷卻劑為二甲基硅油,或液體石蠟,或茶油,或菜油等的一種或兩種以上, 或最佳為組份重量配比甲基硅油∶液體石蠟(7∶4)。

滴制成的滴丸經除去冷卻劑,可以再經包薄膜衣工藝,可以得到外觀更加美 觀的包衣滴丸。包衣液由聚合物成膜材料、增塑劑和溶劑等組成,還可以加入 表面活性劑作為消泡劑、著色劑等,或選擇市售成品包衣液。

實施例6:骨仙滴丸的制備:

步驟1:藥材提取物的制備:取實施例1或實施例2或實施例3制得的藥材提取 物,

步驟2:取組份重量配比為750g的滴丸基質,在85℃下加熱融化,加入步驟1 制得的藥材提取物,混合均勻,在90℃條件下保溫,混合均勻,滴入冷卻劑中 成型,除去冷卻劑,即得滴丸,或再經包衣工藝制成包衣滴丸;即得。

滴丸中的滴丸基質同實施例4;

冷卻劑為二甲基硅油,或液體石蠟,或茶油,或菜油等的一種或兩種以上, 或最佳為組份重量配比甲基硅油∶液體石蠟(7∶4)。

如滴制時保持藥材提取物與基質的混合物于80~90℃,冷卻柱有效柱長90 厘米,冷卻液10℃,滴速每份鐘60滴,滴管口外徑2.5mm,內徑2.0mm,則滴 制出的滴丸無脫尾,外觀光潔園整。

滴制成的滴丸經除去冷卻劑,可以再經包薄膜衣工藝,可以得到外觀更加美 觀的包衣滴丸。包衣液由聚合物成膜材料、增塑劑和溶劑等組成,還可以加入 表面活性劑作為消泡劑、著色劑等,或選擇市售成品包衣液。

實施例7:骨仙軟膠囊的制備:

???????????分散介質:橄欖油????50g;

???????????助懸劑:??單硬脂酸鋁10g;

???????????乳化劑:??液態卵磷脂10g;

???????????防腐劑:??對羥基苯甲酸丙酯0.2g;

步驟1:藥材提取物的制備:取實施例1或實施例2或實施例3制得的藥材提取 物,

步驟2:取上述步驟1的藥材提取物干膏粉,取助懸劑10g或防腐劑0.2g或表 面活性劑0.5g的一種或兩種以上,溶于部分分散介質30g中混勻;加入上述藥 材提取物細粉,攪拌均勻,加入剩余部分的20g分散介質及其他輔料乳化劑液 態卵磷脂10g,研磨均勻,制成1000粒骨仙軟膠囊。

軟膠囊中分散介質為油性分散介質或水溶性分散介質;

①油相分散介質為:橄欖油或其他天然植物油,如大豆油或花生油,或者是 甘油三酯油類,油酸山梨醇酯或油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10),或椰子油C8/C10 甘油單酯,或雙酯或椰子油C8/C10丙二醇酯,或椰子油甘油三酯或純化乙酰化 的單甘油酯,或油酸甘油酯或亞油酸甘油酯,或聚乙二醇月桂酸甘油酯或純化 向日葵油單甘油酯等的一種或兩種以上,或最佳使用椰子油∶油酸甘油酯9∶1;

②水溶性介質為:分子量300~800的聚乙二醇,如:聚乙二醇400或聚乙 二醇500或聚乙二醇600,或最佳使用聚乙二醇400。

制成軟膠囊的助懸劑為:能增加分散介質粘度的固體物質,如蜂蠟,或單硬 脂酸鋁,或乙基纖維素等的一種或兩種以上;或組份重量配比最佳使用蜂蠟∶ 乙基纖維素8∶2。

其軟膠囊制備中可以加入表面活性劑,如非離子乳化劑,如液態卵磷脂,或 聚氧乙烯蓖麻油,或椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯,或杏仁油酸聚乙二醇甘油 酯,或聚氧乙烯甘油三油酸酯,或吐溫-80或聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯, 或最佳使用組份重量配比液態卵磷脂∶杏仁油酸聚乙二醇甘油酯5∶1。

其軟膠囊制備中可以加入防腐劑,如甘油、丙二醇、對羥基苯甲酸甲酯、對 羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸芐酯、 對羥基苯甲酸苯酯等的一種或兩種以上。

實施例8骨仙軟膠囊的制備:

組份重量配比:

??????????分散介質:聚乙二醇400??130g;

??????????助懸劑:??單硬脂酸鋁???22g;

??????????乳化劑:??液態卵磷脂???24g;

??????????防腐劑:??丙二醇???????0.4g;

步驟1:取實施例1或實施例2或實施例3制得的藥材提取物,

步驟2:取上述步驟1的藥材提取物干膏粉,取助懸劑22g或防腐劑0.4g或表 面活性劑3g的一種或兩種以上,溶于部分分散介質80g中混勻;加入上述藥材 提取物細粉,攪拌均勻,加入剩余部分的50g分散介質及其他輔料乳化劑液 態卵磷脂24g,研磨均勻,制成1000粒骨仙軟膠囊。

軟膠囊中分散介質為油性分散介質或水溶性分散介質;

①油相分散介質為:橄欖油或其他天然植物油,如大豆油或花生油,或者是 甘油三酯油類,油酸山梨醇酯或油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10),或椰子油C8/C10 甘油單酯,或雙酯或椰子油C8/C10丙二醇酯,或椰子油甘油三酯或純化乙酰化 的單甘油酯,或油酸甘油酯或亞油酸甘油酯,或聚乙二醇月桂酸甘油酯或純化 向日葵油單甘油酯等的一種或兩種以上,或最佳使用椰子油∶油酸甘油酯9∶1;

②水溶性介質為:分子量300~800的聚乙二醇,如:聚乙二醇400或聚乙 二醇500或聚乙二醇600,或最佳使用聚乙二醇400。

制成軟膠囊的助懸劑為:能增加分散介質粘度的固體物質,如蜂蠟,或單硬 脂酸鋁,或乙基纖維素等的一種或兩種以上;或組份重量配比最佳使用蜂蠟∶ 乙基纖維素8∶2。

其軟膠囊制備中可以加入表面活性劑,如非離子乳化劑,如液態卵磷脂,或 聚氧乙烯蓖麻油,或椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯,或杏仁油酸聚乙二醇甘油 酯,或聚氧乙烯甘油三油酸酯,或吐溫-80或聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯, 或最佳使用組份重量配比液態卵磷脂∶杏仁油酸聚乙二醇甘油酯5∶1。

其軟膠囊制備中可以加入防腐劑,如甘油、丙二醇、對羥基苯甲酸甲酯、 對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸芐 酯、對羥基苯甲酸苯酯等的一種或兩種以上。

實施例9:骨仙軟膠囊的制備:

組份重量配比:

??????????分散介質:椰子油∶油酸甘油酯(9∶1)??380g;

??????????助懸劑:??單硬脂酸鋁????????????????30g;

??????????乳化劑:??液態卵磷脂????????????????150g;

??????????防腐劑:??對羥基苯甲酸丙酯??????????2g;

步驟1:藥材提取物的制備:取實施例1或實施例2或實施例3制得的藥材提取 物,

步驟2:取上述步驟1的藥材提取物干膏粉,取助懸劑30g或防腐劑2g或表面 活性劑5g的一種或兩種以上,溶于部分分散介質280g中混勻;加入上述藥材 提取物細粉,攪拌均勻,加入剩余部分的100g分散介質及其他輔料乳化劑液 態卵磷脂150g,研磨均勻,制成1000粒骨仙軟膠囊。

軟膠囊中分散介質為油性分散介質或水溶性分散介質;

①油相分散介質為:橄欖油或其他天然植物油,如大豆油或花生油,或者是 甘油三酯油類,油酸山梨醇酯或油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10),或椰子油C8/C10 甘油單酯,或雙酯或椰子油C8/C10丙二醇酯,或椰子油甘油三酯或純化乙酰化 的單甘油酯,或油酸甘油酯或亞油酸甘油酯,或聚乙二醇月桂酸甘油酯或純化 向日葵油單甘油酯等的一種或兩種以上,或最佳使用椰子油∶油酸甘油酯9∶1;

②水溶性介質為:分子量300~800的聚乙二醇,如:聚乙二醇400或聚乙 二醇500或聚乙二醇600,或最佳使用聚乙二醇400。

制成軟膠囊的助懸劑為:能增加分散介質粘度的固體物質,如蜂蠟,或單硬 脂酸鋁,或乙基纖維素等的一種或兩種以上;或組份重量配比最佳使用蜂蠟∶ 乙基纖維素8∶2。

其軟膠囊制備中可以加入表面活性劑,如非離子乳化劑,如液態卵磷脂,或 聚氧乙烯蓖麻油,或椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯,或杏仁油酸聚乙二醇甘油 酯,或聚氧乙烯甘油三油酸酯,或吐溫-80或聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯, 或最佳使用組份重量配比液態卵磷脂∶杏仁油酸聚乙二醇甘油酯5∶1。 其軟膠囊制備中可以加入防腐劑,如甘油、丙二醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥 基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸芐酯、 對羥基苯甲酸苯酯等的一種或兩種以上。

實施例10:骨仙分散片的制備:

組份重量配比:

??????填充劑:淀粉∶預焦化淀粉(3∶2)??60g;

??????崩解劑:交聯聚乙烯吡咯烷酮??????6g;

??????潤滑劑:微粉硅膠????????????????0.5g;

??????粘合劑:2%聚乙烯吡咯烷酮的40%乙醇溶液

步驟1:藥材提取物的制備:取實施例1或實施例2或實施例3制得的藥材提取 物,

步驟2:取藥材提取物細粉,加入60g的填充劑及部分的崩解劑0.5g混合均勻, 以粘合劑潤濕制粒,干燥,整粒,加入剩余的崩解劑5.5g和0.5g潤滑劑等混 合均勻壓片,即得分散片,或再經包衣工藝制成薄膜包衣分散片,制成1000片 分散片。

分散片中的崩解劑為:交聯聚乙烯吡咯烷酮,或羧甲基淀粉鈉,或低取代 羥丙基纖維素,或交聯羧甲纖維素鈉等的一種或幾種,或最佳為交聯聚乙烯吡 咯烷酮∶低取代羥丙基纖維素(4∶3)的混合物;

分散片中的粘合劑是:40%乙醇~95%乙醇溶液,或淀粉漿,或聚乙烯吡 咯烷酮的乙醇溶液等的一種或兩種以上;或最佳為2~4%聚乙烯吡咯烷酮的55 %乙醇溶液;

其分散片中的潤滑劑硬脂酸鎂或是:微粉硅膠或滑石粉;

填充劑為:淀粉,或乳糖或微晶纖維素,或預焦化淀粉等的一種或兩種以 上,最佳為淀粉∶預焦化淀粉3∶2。

該分散片可再經包衣制成包衣分散片,包衣液由于使用特殊的水性包衣材 料,使得分散片在包薄膜衣后,仍能滿足三分鐘內崩解的要求。

包衣液由聚合物成膜材料、增塑劑和溶劑等組成,還可以加入表面活性劑作 為消泡劑、著色劑等,或選擇市售成品包衣液進行配合使用。

一種較佳的適合仙靈骨葆薄膜包衣處方為:

6%羥丙甲纖維素(HPMC)(50%)乙醇溶液????1650g;

滑石粉?????????????????????????????????60g;

二氧化鈦???????????????????????????????25g;

聚山梨酯80?????????????????????????????20g;

丙二醇?????????????????????????????????????????????20g;

其中薄膜包衣液處方中各組分的作用:

①羥丙甲纖維素為薄膜衣成膜材料

②乙醇為溶媒

③滑石粉為隱蔽劑

④二氧化鈦為隱蔽劑

⑤聚山梨酯80為增塑劑

⑥丙二醇為增塑劑

實施例11:骨仙分散片的制備:

組份重量配比:

??????填充劑:淀粉∶預焦化淀粉(3∶2)??100g;

??????崩解劑:交聯聚乙烯吡咯烷酮??????12g;

??????潤滑劑:硬脂酸鎂????????????????1g;

??????粘合劑:3%聚乙烯吡咯烷酮的50%乙醇溶液;

步驟1:藥材提取物的制備:取實施例1或實施例2或實施例3制得的藥材提取 物,

步驟2:取藥材提取物細粉,加入100g的填充劑及部分的崩解劑7g混合均勻, 以粘合劑潤濕制粒,干燥,整粒,加入剩余的崩解劑5g和1g潤滑劑等混合均 勻壓片,即得分散片,或再經包衣工藝制成薄膜包衣分散片,制成1000片分散 片。

分散片中的崩解劑為:交聯聚乙烯吡咯烷酮,或羧甲基淀粉鈉,或低取代 羥丙基纖維素,或交聯羧甲纖維素鈉等的一種或幾種,或最佳為交聯聚乙烯吡 咯烷酮∶低取代羥丙基纖維素(4∶3)的混合物;

分散片中的粘合劑是:40%乙醇~95%乙醇溶液,或淀粉漿,或聚乙烯吡 咯烷酮的乙醇溶液等的一種或兩種以上;或最佳為2~4%聚乙烯吡咯烷酮的55 %乙醇溶液;

其分散片中的潤滑劑硬脂酸鎂或是:微粉硅膠或滑石粉;

填充劑為:淀粉,或乳糖或微晶纖維素,或預焦化淀粉等的一種或兩種以 上,最佳為淀粉∶預焦化淀粉3∶2。

該分散片可再經包衣制成包衣分散片,包衣液同實施例10。

實施例12:骨仙分散片的制備:

組份重量配比:

??????填充劑:淀粉∶預焦化淀粉(3∶2)??320g;

??????崩解劑:交聯聚乙烯吡咯烷酮??????100g;

??????潤滑劑:硬脂酸鎂????????????????3g;

??????粘合劑:2%聚乙烯吡咯烷酮的70%乙醇溶液;

步驟1:藥材提取物的制備:取實施例1或實施例2或實施例3制得的藥材提取 物,

步驟2:取藥材提取物細粉,加入320g的填充劑及部分的崩解劑35g混合均勻, 以粘合劑潤濕制粒,干燥,整粒,加入剩余的崩解劑65g和3g潤滑劑等混合均 勻壓片,即得分散片,或再經包衣工藝制成薄膜包衣分散片,制成1000片分散 片。

分散片中的崩解劑為:交聯聚乙烯吡咯烷酮,或羧甲基淀粉鈉,或低取代 羥丙基纖維素,或交聯羧甲纖維素鈉等的一種或幾種,或最佳為交聯聚乙烯吡 咯烷酮∶低取代羥丙基纖維素(4∶3)的混合物;

分散片中的粘合劑(或稱潤濕劑)是:40%乙醇~95%乙醇溶液,或淀粉 漿,或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液等的一種或兩種以上;或最佳為2%聚乙烯吡 咯烷酮的55%醇溶液。

其分散片中的潤滑劑硬脂酸鎂或是:微粉硅膠或滑石粉;

填充劑為:淀粉,或乳糖或微晶纖維素,或預焦化淀粉等的一種或兩種以 上,最佳為淀粉∶預焦化淀粉3∶2。

該分散片可再經包衣制成包衣分散片,包衣液同實施例10。

實施例13:骨仙分散片的制備:

組份重量配比:

??????填充劑:淀粉∶預焦化淀粉(3∶2)?????250g;

??????崩解劑:交聯聚乙烯吡咯烷酮?????????45g;

??????潤滑劑:硬脂酸鎂???????????????????2g;

??????粘合劑:2%聚乙烯吡咯烷酮的95%乙醇溶液;

步驟1:藥材提取物的制備:取實施例1或實施例2或實施例3制得的藥材提取 物,

步驟2:取藥材提取物細粉,加入250g的填充劑及部分的崩解劑35g混合均勻, 以粘合劑潤濕制粒,干燥,整粒,加入剩余的崩解劑10g和2g潤滑劑等混合均 勻壓片,即得分散片,或再經包衣工藝制成薄膜包衣分散片,制成1000片分散 片。

分散片中的崩解劑為:交聯聚乙烯吡咯烷酮,或羧甲基淀粉鈉,或低取代 羥丙基纖維素,或交聯羧甲纖維素鈉等的一種或幾種,或最佳為交聯聚乙烯吡 咯烷酮∶低取代羥丙基纖維素(4∶3)的混合物;

分散片中的粘合劑(或稱潤濕劑)是:40%乙醇~95%乙醇溶液,或淀粉 漿,或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液等的一種或兩種以上;或最佳為2%聚乙烯吡 咯烷酮的55%乙醇溶液。

其分散片中的潤滑劑硬脂酸鎂或是:微粉硅膠或滑石粉;

填充劑為:淀粉,或乳糖或微晶纖維素,或預焦化淀粉等的一種或兩種以 上,最佳為淀粉∶預焦化淀粉3∶2。

該分散片可再經包衣制成包衣分散片,包衣液同實施例10。

實施例14??本發明制劑中骨碎補藥材的薄層鑒別

取實施例10或11或12制得的骨仙分散片8片,研碎;用20ml甲醇浸漬 30分鐘后回流提取15分鐘,過濾,即為供試品溶液。另取骨碎補對照藥材細粉, 加甲醇20ml浸漬30分鐘后回流提取15分鐘,過濾,即為對照品溶液,將供試 品液與對照品液各5ul點于同一硅膠G薄層板上,以苯∶甲醇∶丁酮(6∶1.8∶ 2.2)的混合液為展開劑展開,取出,噴以1%三氯化鐵醇溶液顯色,加熱是斑 點清晰,在樣品色譜中,與對照品色譜相應位置上顯相同的灰褐色斑點;

實施例15、本發明制劑中分散片中柚皮甙的含量測定:

(1)對照品溶液的制備:取柚皮甙對照品約1mg,精密稱定,置50ml量瓶中,加 80%甲醇稀釋至刻度,密塞,搖勻,即得;

(2)供試品溶液的制備:取分散片8片,研碎,精密稱定;或取滴丸30粒研碎, 精密稱定;用40ml甲醇浸漬30分鐘后回流提取15分鐘,過濾;精密量取濾液10ml, 置50ml量瓶中,加甲醇稀釋至刻度,密塞,搖勻,超聲處理40分鐘,取出,冷 卻至室溫,加甲醇稀釋至刻度,密塞,搖勻,濾過,收集續濾液作為供試品溶液;或 取5粒軟膠囊內容物用,精密稱定,40ml甲醇浸漬30分鐘后回流提取15分鐘,過 濾;精密量取濾液10ml,置50ml量瓶中,加甲醇稀釋至刻度,密塞,搖勻,超 聲處理40分鐘,取出,冷卻至室溫,加甲醇稀釋至刻度,密塞,搖勻,濾過,收集續 濾液作為供試品溶液;

(3)含量測定色譜條件:十八烷基鍵合硅膠柱(6×150mm,5μm),流動相:ODS 碳十八柱,6×150mm,5μm。流動相:5%醋酸∶甲醇(0.72∶0.28)。檢 測波長:283nm。柱溫:室溫。紙速:1mm/min。進樣量:柚皮甙對照品、供試 品溶液均為10μl,計算,即得。

本發明的制劑成品的質量控制方法包括,

實施例16,滴丸的質量控制方法,含有以下步驟;取滴丸30粒研碎;用20ml 甲醇浸漬30分鐘后回流提取15分鐘,過濾,即為供試品溶液。另取骨碎補對 照藥材細粉,加甲醇20ml浸漬30分鐘后回流提取15分鐘,過濾,即為對照品 溶液,將供試品液與對照品液各5ul點于同一硅膠G薄層板上,以苯∶甲醇∶ 丁酮(6∶1.8∶2.2)的混合液為展開劑展開,取出,噴以1%三氯化鐵醇溶液顯 色,加熱使斑點清晰,在樣品色譜中,與對照品色譜相應位置上顯相同的灰褐 色斑點。

實施例17,分散片的質量控制方法:含有以下步驟;取分散片8片,研碎; 用20ml甲醇浸漬30分鐘后回流提取15分鐘,過濾,即為供試品溶液。另取骨 碎補對照藥材細粉,加甲醇20ml浸漬30分鐘后回流提取15分鐘,過濾,即為 對照品溶液,將供試品液與對照品液各5ul點于同一硅膠G薄層板上,以苯∶ 甲醇∶丁酮(6∶1.8∶2.2)的混合液為展開劑展開,取出,噴以1%三氯化鐵醇 溶液顯色,加熱使斑點清晰,在樣品色譜中,與對照品色譜相應位置上顯相同 的灰褐色斑點。

實施例18,軟膠囊的質量控制方法:含有以下步驟;取5粒軟膠囊內容物, 用20ml甲醇浸漬30分鐘后回流提取15分鐘,過濾,即為供試品溶液。另取骨 碎補對照藥材細粉,加甲醇20ml浸漬30分鐘后回流提取15分鐘,過濾,即為 對照品溶液,將供試品液與對照品液各5ul點于同一硅膠G薄層板上,以苯∶ 甲醇∶丁酮(6∶1.8∶2.2)的混合液為展開劑展開,取出,噴以1%三氯化鐵醇 溶液顯色,加熱使斑點清晰,在樣品色譜中,與對照品色譜相應位置上顯相同 的灰褐色斑點。

實施例19,含量測定:

(1)對照品溶液的制備:取柚皮甙對照品約1mg,精密稱定,置50ml量瓶中,加 80%甲醇稀釋至刻度,密塞,搖勻,即得;

(2)供試品溶液的制備:

滴丸:取滴丸30粒研碎,精密稱定,用40ml甲醇浸漬30分鐘后回流提取15分鐘, 過濾;精密量取濾液10ml,置50ml量瓶中,加甲醇稀釋至刻度,密塞,搖勻, 超聲處理40min,取出,冷卻至室溫,加甲醇稀釋至刻度,密塞,搖勻,濾過,收集 續濾液作為供試品溶液;

分散片:取分散片8片,研碎,精密稱定,用40ml甲醇浸漬30分鐘后回流提取15 分鐘,過濾;精密量取濾液10ml,置50ml量瓶中,加甲醇稀釋至刻度,密塞, 搖勻,超聲處理40min,取出,冷卻至室溫,加甲醇稀釋至刻度,密塞,搖勻,濾過, 收集續濾液作為供試品溶液;

軟膠囊:取5粒軟膠囊內容物,精密稱定,用40ml甲醇浸漬30分鐘后回流提取15 分鐘,過濾;精密量取濾液10ml,置50ml量瓶中,加甲醇稀釋至刻度,密塞, 搖勻,超聲處理40min,取出,冷卻至室溫,加甲醇稀釋至刻度,密塞,搖勻,濾過, 收集續濾液作為供試品溶液;

(3)含量測定色譜條件:十八烷基鍵合硅膠柱(6×150mm,5μm),流動相:5% 醋酸∶甲醇(0.72∶0.28)。檢測波長:283nm。柱溫:室溫。紙速:1mm/min。 進樣量:柚皮甙對照品、供試品溶液均為10μl,計算,即得結果。

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