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替米沙坦脂質體固體制劑.pdf

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替米沙坦 脂質體 固體 制劑
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摘要
申請專利號:

CN201110065841.7

申請日:

20110318

公開號:

CN102133189B

公開日:

20120627

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/127,A61K9/20,A61K9/48,A61K31/4184,A61K47/34,A61P9/12 主分類號: A61K9/127,A61K9/20,A61K9/48,A61K31/4184,A61K47/34,A61P9/12
申請人: 海南美蘭史克制藥有限公司
發明人: 楊明貴
地址: 570216 海南省海口市南海大道168號海口保稅區6號路
優先權: CN201110065841A
專利代理機構: 北京遠大卓悅知識產權代理事務所(普通合伙) 代理人: 劉冬梅
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201110065841.7

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種替米沙坦脂質體固體制劑,首先將替米沙坦、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、十八胺、牛膽酸鈉和泊洛沙姆188制成脂質體,再加上藥學上制備固體制劑的常規賦形劑,混合制得替米沙坦脂質體固體制劑。本發明提高了制劑產品質量,減少了毒副作用。

權利要求書

1.一種替米沙坦脂質體固體制劑,其特征在于首先將替米沙坦、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、十八胺、牛膽酸鈉和泊洛沙姆188制成脂質體,再加上藥學上制備固體制劑的常規賦形劑,混合制得替米沙坦脂質體固體制劑;其中,制備脂質體的成分的重量份比為:替米沙坦1份、二棕櫚酰磷脂酰膽堿1.5-6份、十八胺0.1-4份、牛膽酸鈉0.5-8份和0.2-5份泊洛沙姆188;其中,藥學上制備固體制劑的常規賦形劑選自填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑及其組合。2.根據權利要求1所述的替米沙坦脂質體固體制劑,其特征在于制備脂質體的成分的重量份比為:替米沙坦1份、二棕櫚酰磷脂酰膽堿2.2-4份、十八胺0.3-2份、牛膽酸鈉0.8-5份和1.2-3份泊洛沙姆188。3.根據權利要求1或2所述的替米沙坦脂質體固體制劑,其特征在于,所述的脂質體固體制劑選自片劑和膠囊劑。4.根據權利要求1或2所述的的替米沙坦脂質體固體制劑,其特征在于,填充劑為預膠化淀粉和微晶纖維素;崩解劑為羧甲淀粉鈉;粘合劑為羥丙甲纖維素;潤滑劑為硬脂酸鎂。5.一種權利要求1所述的替米沙坦脂質體固體制劑的制備方法,其特征在于包括如下步驟:(1)將替米沙坦、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、十八胺、牛膽酸鈉和泊洛沙姆188溶于適量的體積比為1∶3的乙醇和異丙醚的混合溶劑中,得類脂溶液;(2)將上述類脂溶液置于梨形瓶中,于40-50℃恒溫水浴中旋轉蒸發除去混合溶劑,形成均勻的類脂膜;(3)配制pH值5.5的緩沖液,加入梨形瓶中輕搖,使類脂膜洗脫并分散到水合介質溶解,即得脂質體混懸液;(4)將上述混懸液倒入高速攪拌機中攪拌均勻后,用0.45μm的微孔濾膜過濾,然后噴霧干燥,得到替米沙坦脂質體粉末;(5)將上述制備的替米沙坦脂質體粉末和填充劑、崩解劑混合,過篩混合均勻,加入粘合劑溶液制備軟材,過篩制粒,干燥,整粒;(6)干顆粒加入潤滑劑,混合均勻;(7)壓片或分裝,制得替米沙坦脂質體固體制劑。6.根據權利要求5的制備方法,其特征在于其中pH值為5.5的緩沖液是枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液。7.根據權利要求5的制備方法,其特征在于,其中步驟(5)中過60-80目篩混合均勻,加入粘合劑制備軟材,過20-30目篩制濕顆粒,50-60℃干燥,18目篩整粒。

說明書

技術領域

本發明涉及血管緊張素II受體拮抗劑替米沙坦的新劑型,具體涉及一種替米沙坦脂質體固體制劑及其制備方法,屬于醫藥制劑領域。

背景技術

替米沙坦,為一種治療高血壓與其他醫學癥狀而發展的血管緊張素II受體拮抗劑,如EP502314A專利所公開。化學名稱為4,-[甲基]-[1,1,-二聯苯基]-2-羧酸,分子式C33H30N4O2,分子量514.63,結構式為:

替米沙坦是一種特異性血管緊張素II受體(AT?I型)拮抗劑,與血管緊張素II受體與AT?I受體亞型(已知的血管緊張素II作用位點)呈高親和性結合,該結合作用持久,但無任何部分激動劑效應。由于替米沙坦導致血管緊張素II水平增高,從而可能引起的受體過度刺激效應亦不可知。替米沙坦可致血醛固酮水平下降。替米沙坦不抑制人體血漿腎素,亦不阻斷離子通道。血管緊張素轉換酶(激酶II)亦可降解緩激肽,由于替米沙坦不抑制血管緊張素轉換酶,故不會出現緩激肽作用增強導致的不良反應。替米沙坦對其他受體(包括AT2和其它特征更少的AT受體,功能尚不清楚)無親和力。臨床上用于原發性高血壓的治療。

替米沙坦通常以自由酸形式制造及供應,如WO00/43370A所公開,結晶替米沙坦是以兩種具有不同熔點的多晶形式存在。在熱及濕度的影響下,較低熔點多晶B不可逆地轉變成較高熔點多晶A。兩種形式特征均為在pH?1至7之間的腸胃道生理pH范圍為非常差的水性系統溶解度。

替米沙坦是在市面上以商標名Micardis到,其是由上市的自由酸形式開始,使用昂貴的噴霧干燥方法制造,但是由于自由酸形式的不良溶解度,替代性替米沙坦制劑的制備是困難的。

目前,替米沙坦的上市制劑有片劑和膠囊,由于替米沙坦難溶于水,很多生產廠家采用加入氫氧化鈉和葡甲胺等堿性物質使其成鹽的方法提高溶解性,但這種方法可以說已經改變了藥物的活性成分,可能帶來未知的毒副作用,影響用藥效果和人體健康。

例如,專利申請CN101219120A公開了一種替米沙坦分散片及其制備方法,將替米沙坦和氫氧化鈉、葡甲胺混合加入溶劑中溶解,噴霧干燥得主藥顆粒,其他輔料混合制軟材,制粒,制得輔料顆粒,主藥顆粒和輔料顆粒混合壓片。

專利申請CN1684665A公開了一種包含替米沙坦的固體藥用制劑,由替米沙坦、堿性試劑、表面活性劑或乳化劑以及水溶性稀釋劑組成的固體藥物組合物。

專利申請CN1799543A本發明公開了一種替米沙坦分散片及其制備方法,其中的各組份及其重量含量百分比分別為:替米沙坦2%~99%,輔料1%~98%。其輔料含有崩解劑、填充劑或稀釋劑、粘合劑、助流劑或潤滑劑。

專利申請CN101785769A公開了一種口服藥物組合物,其包含15至25重量%分散于溶解基質中的替米沙坦,所述的溶解基質包括(a)堿性試劑,(b)泊洛沙姆,(c)水溶性稀釋劑及(d)其他賦形劑及/或佐劑。

以上專利均涉及了替米沙坦的固體制劑,主要是篩選了一些特定的輔料進行制備,具有一定的優點,但是樣品的長期穩定性不理想,不利于長期存放;藥物釋放速度及藥物釋放過程不能控制,因而會給臨床使用帶來隱患。

臨床對于替米沙坦的替代性固態口服制劑的具有迫切需求,使用不復雜及校便宜的方法制備且滿足醫藥用途的所有先決條件,即,在制劑不同氣候條件下的長期持續穩定性,及活性物質充分的溶解度以滿足微酸與中性pH范圍的足夠腸胃吸收。

因此,臨床需要提供一種穩定性高,用藥安全性高的替米沙坦固體制劑。

發明內容

本發明的目的在于提供一種替米沙坦脂質體固體制劑,先將替米沙坦制成脂質體,再和其他固體制劑常用的賦形劑混合,制得脂質體固體制劑。通過脂質體技術不用加入堿性物質就可以大大提高替米沙坦的溶解性,進一步提高了生物利用度和穩定性,而且藥效起效快,制備過程簡單,收率高。

制備脂質體常用的膜材料為磷脂和附加劑,其中磷脂通常可選用天然磷脂和合成磷脂,所述天然磷脂為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、蛋黃磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰絲氨酸、大豆磷脂酰肌醇中的一種或幾種;所述合成磷脂為二油酰磷脂酰膽堿、二硬脂酸磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一種或幾種。附加劑選自膽固醇、十八胺、磷脂酸等。

本發明人經過長期認真地研究,經過大量的篩選實驗,發現采用一般的磷脂和膽固醇為膜材料制備的脂質體在高溫40℃、相對濕度75%±5%加速試驗下,穩定性和包封率不佳。本發明人最終篩選到二棕櫚酰磷脂酰膽堿、十八胺、牛膽酸鈉和泊洛沙姆188這四種材料的組合,出乎意料地發現上述四種賦形劑的組合制備的替米沙坦的脂質體,不僅解決了脂質體的穩定性和包封率不佳的技術問題,還獲得了意想不到的制劑效果,從而提供了質量優良的脂質體。雖然不想受到理論限制,本發明的效果可能是的共同和/或協同作用的結果。

本發明的目的之一是提供一種替米沙坦脂質體固體制劑,首先將替米沙坦、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、十八胺、牛膽酸鈉和泊洛沙姆188制成脂質體,再加上藥學上制備固體制劑的常規賦形劑,混合制得替米沙坦脂質體固體制劑。

其中,制備脂質體的主要成分的重量份為:替米沙坦1份、二棕櫚酰磷脂酰膽堿1.5-6份、十八胺0.1-4份、牛膽酸鈉0.5-8份和0.2-5份泊洛沙姆188。

作為本發明一優選實施方案,米沙坦1份、二棕櫚酰磷脂酰膽堿2.2-4份、十八胺0.3-2份、牛膽酸鈉0.8-5份和1.2-3份泊洛沙姆188。

本發明所述的脂質體固體制劑包括片劑和膠囊劑。

本發明所述的脂質體固體制劑規格可以為40mg和80mg。

本發明所述的脂質體固體制劑,其中藥學上制備固體制劑的常規賦形劑包括填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑,其用量根據各自在固體制劑中的常規用量進行選擇。

作為優選,上述替米沙坦脂質體固體制劑中的藥學上制備固體制劑的常規賦形劑包括填充劑1.4-2份、崩解劑0-0.5份、粘合劑0.05-0.35份和潤滑劑0.05-0.5份。

作為優選,填充劑選自淀粉、預膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素、糊精、蔗糖、甘露醇、磷酸氫鈣中的一種或幾種,優選為預膠化淀粉和微晶纖維素。

作為優選,崩解劑選自羧甲淀粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙纖維素中的一種,優選為羧甲淀粉鈉。

作為優選,粘合劑選自羥丙甲纖維素、聚維酮K30、羧甲基纖維素鈉中的一種,優選為羥丙甲纖維素。

作為優選,潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、微粉硅膠、PEG6000中的一種,優選為硬脂酸鎂。

本發明的另一個目的是提供了一種替米沙坦脂質體固體制劑的制備方法,包括如下步驟:

(1)將替米沙坦、替米沙坦、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、十八胺、牛膽酸鈉和泊洛沙姆188溶于適量的體積比為1∶3的乙醇和異丙醚的混合溶劑中,得類脂溶液;

(2)將上述類脂溶液置于梨形瓶中,于40-50℃恒溫水浴中旋轉蒸發除去混合溶劑,形成均勻的類脂膜;

(3)配制pH值5.5的緩沖液,加入梨形瓶中輕搖,使類脂膜洗脫并分散到水合介質溶解,即得脂質體混懸液;

(4)將上述混懸液倒入高速攪拌機中攪拌均勻后,用0.45μm的微孔濾膜過濾,然后噴霧干燥,得到替米沙坦脂質體粉末;

(5)將上述制備的替米沙坦脂質體粉末和填充劑、崩解劑混合,過篩混合均勻,加入粘合劑溶液制備軟材,過篩制粒,干燥,整粒;

(6)干顆粒加入潤滑劑,混合均勻;

(7)壓片或分裝,制得替米沙坦脂質體固體制劑。

上述所述的制備方法,其中pH值為5.5的緩沖液選自磷酸二氫鈉鉀-磷酸氫二鉀緩沖液、枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液、醋酸-醋酸鈉緩沖液中的一種,優選為枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液。

上述所述的制備方法,其中步驟(5)中過60-80目篩混合均勻,加入粘合劑制備軟材,過20-30目篩制濕顆粒,50-60℃干燥,18目篩整粒。

本發明提供的替米沙坦脂質體固體制劑及其制備方法,優點表現在以下幾個方面:

(1)通過脂質體技術提高了替米沙坦的溶解性,從而提高了藥物制劑的溶出度,進一步提高了生物利用度;

(2)通過脂質體技術提高了替米沙坦的溶解性,避免了常用的加入堿性物質成鹽提高溶解性的方法,保留了原始藥物的藥效作用,避免了成鹽以后帶來的其他副作用;

(3)通過脂質體技術提高了替米沙坦的穩定性,從而提高了藥物制劑的穩定性,保證了藥品質量;

(4)本發明脂質體技術制備過程簡單,收率高;

(5)制得的脂質體提高了制劑產品質量,減少了毒副作用。

具體實施方式

實施例1替米沙坦脂質體片的制備

處方(1000片)

制備工藝

(1)將40g替米沙坦、88g二棕櫚酰磷脂酰膽堿、12g十八胺、32g牛膽酸鈉和48g泊洛沙姆188溶于2000ml體積比為1∶3的乙醇和異丙醚的混合溶劑中,得類脂溶液;

(2)將上述類脂溶液置于梨形瓶中,于50℃恒溫水浴中旋轉蒸發除去混合溶劑,形成均勻的類脂膜;

(3)配制pH值5.5的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液1000ml,加入梨形瓶中輕搖,使類脂膜洗脫并分散到水合介質溶解,即得脂質體混懸液;

(4)將上述混懸液倒入高速攪拌機中攪拌均勻后,用0.45μm的微孔濾膜過濾,然后噴霧干燥,得到替米沙坦脂質體粉末;

(5)將上述制備的替米沙坦脂質體粉末和44g微晶纖維素、30g乳糖、11g羧甲淀粉鈉混合,過60目篩混合均勻,加入2%羥丙甲纖維素50%乙醇溶液制備軟材,過20目篩制粒,50℃干燥,18目整粒;

(6)干顆粒加入2.2g硬脂酸鎂,混合均勻;

(7)壓片,制得替米沙坦脂質體片劑。

實施例2替米沙坦脂質體片的制備

處方(1000片)

制備工藝

(1)將80g替米沙坦、320g二棕櫚酰磷脂酰膽堿、160g十八胺、400g牛膽酸鈉和240g泊洛沙姆188溶于6000ml體積比為1∶3的乙醇和異丙醚的混合溶劑中,得類脂溶液;

(2)將上述類脂溶液置于梨形瓶中,于40℃恒溫水浴中旋轉蒸發除去混合溶劑,形成均勻的類脂膜;

(3)配制pH值5.5的磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀緩沖液3000ml,加入梨形瓶中輕搖,使類脂膜洗脫并分散到水合介質溶解,即得脂質體混懸液;

(4)將上述混懸液倒入高速攪拌機中攪拌均勻后,用0.45μm的微孔濾膜過濾,然后噴霧干燥,得到替米沙坦脂質體粉末;

(5)將上述制備的替米沙坦脂質體粉末和65g淀粉、50g乳糖、40g交聯聚維酮混合,過80目篩混合均勻,加入5%聚維酮K30的50%乙醇溶液制備軟材,過30目篩制粒,60℃干燥,18目整粒;

(6)干顆粒加入24g滑石粉和8g硬脂酸鎂,混合均勻;

(7)壓片,制得替米沙坦脂質體片劑。

實施例3替米沙坦脂質體膠囊的制備

處方(1000粒)

制備工藝

(1)將40g替米沙坦、120g二棕櫚酰磷脂酰膽堿、48g十八胺、120g牛膽酸鈉和84g泊洛沙姆188溶于2000ml體積比為1∶3的乙醇和異丙醚的混合溶劑中,得類脂溶液;

(2)將上述類脂溶液置于梨形瓶中,于45℃恒溫水浴中旋轉蒸發除去混合溶劑,形成均勻的類脂膜;

(3)配制pH值5.5的醋酸-醋酸鈉緩沖液1000ml,加入梨形瓶中輕搖,使類脂膜洗脫并分散到水合介質溶解,即得脂質體混懸液;

(4)將上述混懸液倒入高速攪拌機中攪拌均勻后,用0.45μm的微孔濾膜過濾,然后噴霧干燥,得到替米沙坦脂質體粉末;

(5)將上述制備的替米沙坦脂質體粉末和30g淀粉、50g微晶纖維素混合,過80目篩混合均勻,加入2%羥丙甲纖維素30%乙醇溶液制備軟材,過24目篩制粒,60℃干燥,18目整粒;

(6)干顆粒加入5g硬脂酸鎂,混合均勻;

(7)填充膠囊,制得替米沙坦脂質體膠囊。

實施例4對比例1-4的替米沙坦脂質體的制備

以上組分根據實施例1中替米沙坦脂質體的制備工藝(1)-(4)步完成。

實施例5固體制劑對比例5-8的制備

以對比例1-4為替米沙坦脂質體的為活性成分,根據實施例1的(5)-(7)步完成。

實施例6包封率的測定

取實施例1-3和對比例1-4制備的替米沙坦脂質體,高效液相色譜法檢測替米沙坦的總含量為M,選用柱色譜法分離脂質體。

取1.5g葡聚糖凝膠G-50,用pH6.8磷酸鹽緩沖液浸泡溶脹12小時以上,裝入層析柱內(200mm×10mm),用上述磷酸鹽緩沖液沖洗平衡,取實施例1-3和對比例1-4制得的替米沙坦脂質體,加水使溶解,制成每1ml中約含有替米沙坦2mg的溶液,分別取溶液1.0ml,加入層析柱頂部,用上述磷酸鹽緩沖液50ml洗脫,流速1.4ml/min,收集的洗脫液加入破膜劑(乙醇∶苯甲醇=8∶1)50ml,混勻,高效液相色譜法檢測替米沙坦的含量M1。

包封率%=M?1/M×100%。

分別考察0、3、6、12個月,結果如下表:

由以上結果可以看出,本發明實施例制備的脂質體,包封率高,而且長時間放置以后幾乎沒有明顯變化,脂質體的穩定性好;而對比例1-4制備的脂質體包封率低,長時間放置包封率下降很多,穩定性不好;充分說明了本發明的優越性。

實施例7生物利用度的研究

采用開放、隨機、雙交叉、兩周期、單劑量口服的單中心試驗設計。20名健康受試者隨機等分成A、B?2組,每組受試者每次試驗分別服用實施例1和對比例5-7制成的替米沙坦脂質體片劑。采用高效液相法對血漿中的替米沙坦進行測定,數據結果如下:

有關藥動學參數

由以上實驗數據可以看出,本發明實施例1制備的替米沙坦脂質體片劑和對比例5-7相比,生物利用度大大提高,充分說明了本發明由于特定組合的協同作用大大地提高生物利用度,獲得了預料不到技術效果。

顯然,本發明的上述實施例僅僅是為清楚地說明本發明所作的舉例,而并非是對本發明的實施方式的限定。對于所屬領域的普通技術人員來說,在上述說明的基礎上還可以做出其它不同形式的變化或變動。這里無需也無法對所有的實施方式予以窮舉。而這些屬于本發明的精神所引伸出的顯而易見的變化或變動仍處于本發明的保護范圍之中。

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