鬼佬大哥大
  • / 11
  • 下載費用:30 金幣  

無水化合物的HFA混懸劑.pdf

關 鍵 詞:
無水 化合物 HFA 混懸劑
  專利查詢網所有資源均是用戶自行上傳分享,僅供網友學習交流,未經上傳用戶書面授權,請勿作他用。
摘要
申請專利號:

CN03807247.5

申請日:

20030320

公開號:

CN1642525A

公開日:

20050720

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/12,A61K31/46,A61P11/06 主分類號: A61K9/12,A61K31/46,A61P11/06
申請人: 貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司
發明人: 克里斯特爾·施梅爾澤
地址: 德國英格海姆
優先權: 10214264.5
專利代理機構: 北京市柳沈律師事務所 代理人: 張平元;趙仁臨
PDF完整版下載: PDF下載
法律狀態
申請(專利)號:

CN03807247.5

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及含有(1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(羥基雙-2-噻吩乙酰基)氧]-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮鎓三環[3.3.1.02,4]壬烷溴化物的晶體無水化合物的混懸劑的拋射氣體制劑。

權利要求書

1.結晶型噻托溴銨無水化合物在拋射氣體HFA?227和/或HFA?134a中的混懸劑,該拋射氣體任選與一種或多種其他拋射氣體混合,所述其他拋射氣體選自丙烷、丁烷、戊烷、二甲基醚、CHClF、CHF、CFCH、異丁烷、異戊烷和新戊烷。2.如權利要求1所述的混懸劑,其特征在于混懸劑包含0.001-0.8%的tiotropium。3.如權利要求1或2所述的混懸劑,其特征在于包含具表面活性的試劑(表面活性劑)、輔料、抗氧化劑或者調味劑作為其他成分。4.如權利要求3所述的混懸劑,其特征在于含有一種或多種選自聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、Myvacet?9-45、Myvacet?9-08、異丙基豆蔻酸酯、油酸、丙二醇、聚乙二醇、Brij、油酸乙酯、三油酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單蓖麻油酸甘油酯、鯨蠟醇、甾醇、氯化十六烷基吡啶、嵌段共聚物、天然油、乙醇和異丙醇的化合物作為具表面活性的試劑(表面活性劑)。5.如權利要求3所述的混懸劑,其特征在于含有一種或多種選自丙氨酸、白蛋白、抗壞血酸、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、甜菜堿、半胱氨酸、磷酸、硝酸、鹽酸、硫酸或者檸檬酸的化合物作為輔料。6.如權利要求3所述的混懸劑,其特征在于含有一種或多種選自抗壞血酸、檸檬酸、依地酸鈉、依地酸、維生素E、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚和棕櫚酸抗壞血酸酯的化合物作為抗氧化劑。7.如權利要求1或2所述的混懸劑,其特征在于只含活性物質和一種或多種拋射氣體。8.如權利要求1-7任一項所述混懸劑在制備藥物組合物中的用途,優選在制備通過吸入或者鼻通道而治療那些可以用抗膽能堿藥治療的疾病的藥物組合物中的用途。9.如權利要求8所述的用途,其特征在于所述疾病是呼吸疾病,優選為哮喘或者COPD。

說明書

?

本發明涉及用作含有(1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(羥基雙-2-噻吩乙酰基)氧]-9,9- 二甲基-3-氧雜-9-氮鎓三環[3.3.1.02,4]壬烷溴化物的晶體無水化合物混懸劑的 計量氣霧劑的拋射氣體制劑。

背景技術

化合物(1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(羥基雙-2-噻吩乙酰基)氧]-9,9-二甲基-3-氧雜 -9-氮鎓三環[3.3.1.02,4]壬烷溴化物是從歐洲專利申請EP?418?716?A1獲知,并 且有如下的化學結構:

該化合物具有寶貴的藥理學特性,并以噻托溴銨(tiotropium?bromide) (BA679)的命名而為人所知。噻托溴銨是高效的抗膽堿能藥,并因此對哮喘 或者COPD(慢性阻塞性肺病)有治療效果。

優選通過吸入給藥噻托溴銨。

本發明的目的是制備含有噻托溴銨的HFA-計量氣霧劑,噻托溴銨是唯 一的混懸形態的活性成分。

發明詳述

已經發現,對工業生產后獲得的天然產品進行純化時使用的條件不同, 噻托溴銨會以各種不同的結晶變體的形式出現。

已經發現,通過選擇用于結晶的溶劑,以及恰當地選擇結晶過程中使用 的條件,可以有目的地制備出這些不同的變體。噻托溴銨的晶體一水化合物 是所述結晶變體中的一種。

現在我們驚奇地發現,從噻托溴銨這種在本領域還不為人所知的晶體一 水化合物開始,可能得到一種噻托溴銨的無水結晶變體(tiotropium無水化合 物),它特別適合于制備吸入給藥的、并處于拋射氣體HFA?227和/或HFA 134a中的混懸劑。

因此,本發明涉及處于拋射氣體HFA227和/或HFA?134a中的結晶型噻 托溴銨無水化合物的混懸劑,該拋射氣體任選與一種或多種其他拋射氣體混 合,所述其他拋射氣體,優選選自丙烷、丁烷、戊烷、二甲基醚、CHClF2,、 CH2F2、CF3CH3、異丁烷、異戊烷和新戊烷。

根據在本發明范圍內涉及結晶型噻托溴銨無水化合物的內容來看,我們 可以把它看成是通過干燥結晶型噻托溴銨的一水合物而獲得的噻托溴銨的 無水結晶變體。在本發明范圍內,該結晶變體也可以被認為是無水形式的結 晶型噻托溴銨。

本發明較好的混懸劑只含有HFA227、含有HFA227和HFA134a的混合 物或者只含有HFA134a本身作為拋射氣體。如果將HFA?227和HFA?134a的 混合拋射氣體用于根據本發明混懸制劑中,可以隨意地對這兩種拋射氣體成 分的重量比例進行選擇。除了HFA?227和/或HFA?134a,如果在本發明混懸 制劑中使用一種或者多種選自丙烷、丁烷、戊烷、二甲基醚、CHClF2,、CH2F2、 CF2CH3、異丁烷、異戊烷和新戊烷的其他拋射氣體,這些其他拋射氣體的比 例優選低于50%,優選低于40%,更優選低于30%。

本發明混懸劑優選包含0.001-0.8%的tiotropium。本發明優選包含 0.08-0.5%,更優選0.2-0.4%tiotropium的混懸劑。

Tiotropium指的是自由銨陽離子。本發明的拋射氣體混懸劑的特征在于: 混懸劑包含以結晶型的噻托溴銨無水化合物形式存在的tiotropium,其特別 適合于該應用。因此,本發明優選涉及包含0.0012-96%的結晶型噻托溴銨無 水化合物的混懸劑。根據本發明,特別有用的是包含0.096-0.6%、更優選 0.24-0.48%結晶型噻托溴銨無水化合物的混懸劑。

在本發明中規定的百分率都是質量百分率。如果tiotropium的質量份是 用質量百分率給出,可以通過乘上換算因子1.2036而獲得相應的優選用于本 發明的結晶型噻托溴銨的無水化合物的值。

在本發明中的一些情況下,可以使用術語混懸制劑來替代術語混懸劑。 就本發明而言,這兩種術語是可以互換的。

本發明的包含拋射劑的吸入氣霧劑或混懸制劑還可以含有其他成分,比 如表面活性的試劑(表面活性劑)、輔料、抗氧化劑或者調味劑。

可以包含在本發明混懸劑中的表面活性劑優選為選自聚山梨醇酯20,聚 山梨醇酯80,Myvacet?9-45,Myvacet?9-08,異丙基豆蔻酸酯,油酸,丙二醇、 聚乙二醇、Brij、油酸乙酯、三油酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單油酸甘油 酯、單硬脂酸甘油酯、單蓖麻油酸甘油酯、鯨蠟醇、甾醇(sterylalcohol)、氯 化十六烷基吡啶、嵌段共聚物、天然油、乙醇和異丙醇。上述的混懸輔料中, 優選使用聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、Myvacet?9-45、Myvacet?9-08、異 丙基豆蔻酸酯。特別優選使用Myvacet9-45或異丙基豆蔻酸酯。

當本發明混懸劑包含表面活性劑時,表面活性劑的含量為0.0005-1%, 優選為0.005-0.5%。

任選包含在本發明混懸劑中的輔料優選選自以下物質:丙氨酸、白蛋白、 抗壞血酸、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、甜菜堿、半胱氨酸、磷酸、硝酸、鹽酸、 硫酸或者檸檬酸。其中,優選抗壞血酸、磷酸、鹽酸、檸檬酸,并且,更優 選鹽酸、檸檬酸。

在本發明混懸劑包含輔料的情況下,輔料含量優選為0.0001-1.0%,優 選0.0005-0.1%,更優選0.001-0.01%,然而,根據本發明,特別優選 0.001-0.005%。

任選包含在本發明混懸中的抗氧化劑優選選自以下物質:抗壞血酸、檸 檬酸、依地酸鈉、依地酸、維生素E、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚和棕 櫚酸抗壞血酸酯,其中優選丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚和棕櫚酸抗壞血 酸酯。

任選包含在本發明混懸中的調味劑優選選自以下物質:薄荷、糖精、 Dentomint、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、揮發油(例如:肉桂、洋茴香、薄荷醇、 樟腦),其中,特別優選薄荷油或者Dentomint。

為了通過吸入進行給藥,必須制備細分的活性物質。可將如實驗部分詳 述的方案而制得的結晶型噻托溴銨無水化合物進行研磨(微粉化),或通過本 領域中基本公知的其他技術方法(比如析出和噴霧干燥)而得到細分的形式。 使活性物質微粉化的方法是本領域公知的。微粉化后,活性物質的平均粒度 優選為0.5-10μm,優選1-6μm,更優選為1.5-5μm。優選地,至少50%,更 優選至少60%,最優選至少70%的活性物質的粒度在上述范圍內。優選地, 至少80%,最優選至少90%的活性物質的粒度在上述范圍內。

還驚奇地發現,也可以制備,除了上述的拋射氣體以外,只包含活性物 質而沒有其他添加劑的混懸劑。因此,本發明另一方面涉及只包含活性物質 而沒有其他添加劑的混懸劑。可以通過本領域已知的方法制備本發明混懸 劑。將制劑的成分與一種或多種拋射氣體(可以在低溫下)混合,然后轉移到 合適的容器中。

本發明的上述含拋射氣體的混懸劑可以通過本領域公知的吸入器而進 行給藥(pMDIs=加壓計量吸入器)。因此,本發明另一方面涉及上述混懸劑形 式的藥物組合物,該藥物組合物和一種或者多種適于施用這些混懸劑的吸入 器相結合。另外,本發明涉及吸入器,其特征在于:含有上述的含拋射氣體 的混懸劑。本發明也涉及容器(藥筒),此容器裝有合適的閥門,能夠用于合 適的吸入器,同時,容器包含一種本發明上述含拋射氣體的混懸劑。合適的 容器(藥筒)以及將含有拋射氣體的本發明的混懸劑填充這些藥筒的方法,可 以從在現有技術中獲知。

就tiotropium的藥物活性而言,本發明進一步涉及混懸劑在制備通過吸 入或鼻通道進行施用的藥物中的應用,優選在制備通過吸入或者鼻通道而治 療那些能用抗膽能堿藥治療的疾病的藥物中的應用。

更優選的是,本發明進一步涉及混懸劑在制備通過吸入而治療呼吸疾 病、特別是哮喘或者COPD的藥物組合物中的應用。

以下的實施例對本發明進行更充分地說明,而本發明并不僅僅局限于其 內容。

原料

結晶型噻托溴銨一水合物:

根據EP418?716?A1得到的tiotropium可以用于制備結晶型噻托溴銨一水 合物。制備過程進行如下的反應。在合適的反應容器里,向25.7kg的水中, 加入15.0kg的噻托溴銨。將混合物加熱至80-90℃,并在恒溫下攪拌,直到 形成澄清溶液。將水濕潤的活性碳(0.8kg)混懸在4.4kg水中,將該混合物加 到含有噻托溴銨的溶液中,并用4.3kg水進行沖洗。將得到的混合物在 80-90℃至少攪拌15分鐘,然后通過一個加熱過的過濾器,將其過濾到預先 加熱到70℃的外部溫度的裝置中。用8.6kg的水沖洗過濾器。以每20分鐘 下降3-5℃的速率,將裝置里的內含物冷卻到20-25°。通過使用冷水,將裝 置進一步冷卻至10-15℃。通過攪拌至少1小時,從而完成結晶。用抽濾干 燥器分離晶體,用9L的冷水(10-15℃)和冷的丙酮(10-15℃)洗滌結晶漿液。 在25℃下,將得到的晶體在氮氣流中干燥2個小時。

產量:13.4kg噻托溴銨一水合物(理論值的86%)

利用DSC(差示掃描量熱法),對通過上述方法可以得到的噻托溴銨一水 合物進行檢測。DSC圖顯示兩種特征信號。第一,由于噻托溴銨的一水合物 脫水成無水的形式,從而形成相對寬的介于50-120℃的吸熱信號。第二, 由于物質的熔化,從而形成較尖的、位于230±5℃吸熱峰。這些數據是使用 Mettler?DSC?821而獲得,并使用Mettler?STAR軟件包加以評估。數據是以 10K/分的加熱速率而記錄下來的。

結晶型噻托溴銨一水化物可用IR光譜學特征數據表征。數據是利用 Nicolet?FTIR分光計獲得,并利用3.1版本的Nicolet?OMNIC軟件包進行評 估。測量是在300mg?KBr中含有2.5μmol噻托溴銨一水化物的條件下進行 的。下列表格給出了若干重要的IR光譜帶。

波數(cm-1)?????????????歸屬???????????振動類型

3570,3410??????????????O-H????????????伸縮振動

3105????????????????????芳基C-H????????伸縮振動

1730????????????????????C=O???????????伸縮振動

1260????????????????????氧化物C-O??????伸縮振動

1035????????????????????酯C-OC?????????伸縮振動

720?????????????????????噻吩???????????環振動

單晶X射線結構分析顯示:可以通過上述過程獲得的結晶型噻托溴銨水 合物具有如下尺寸的簡單的單斜晶胞:

a=18.0774,b=11.9711,c=9.9321,β=102.691°,V=2096.963。

這些數據是通過利用單頻銅Kα射線的AFC7R?4-電路衍射計(circuit diffractometer)(Rigaku)而獲得。晶體結構的判定和提煉是通過直接的方法 (SHELXS86程序)和FMLQ-提煉(TeXsan程序)而獲得。

結晶型噻托溴銨無水化合物

此無水的形式是通過如下過程獲得:在80-100℃減壓的條件下,優選 在真空條件下,對如上所述獲得的結晶型噻托溴銨一水合物進行小心地干燥 至少30分鐘。除了在80-100℃的真空條件下進行干燥,也可以通過在室溫 下,將結晶型噻托溴銨的一水合物在干燥的硅膠上放置至少24小時而制備 無水形式。

無水噻托溴銨的晶體結構通過高分辨率的X射線粉末數據(同步輻射) 而確定的,所述數據是通過實空間混合物(real?space?mixture)利用所謂的“模 擬退火(simulating?annealing)”過程而獲得。執行最終的Rietveld分析來提煉 結構參數。這些研究表明,用于本發明的混懸劑中的結晶型噻托溴銨無水合 物的特征在于單位晶格

a=10.4336(2),

b=11.3297(3),

c=17.6332(4)和

α=90°,

β=105.158(2)°和

γ=90°(晶胞體積=2011.89(8)3)。

為了制備本發明的混懸劑,通過本領域公知的方法,將可以通過上述過 程得到的結晶型噻托溴銨無水合物微粉化,并進行除濕,從而制備具有相應 于本發明說明書所述的平均顆粒大小的活性物質。

制劑例

除了活性物質和拋射氣體之外,還包括其他成分的混懸劑:

a)????????0.02%Tiotropium*

??????????0.20%聚山梨糖醇20

??????????99.78%HFA227

b)????????0.02%Tiotropium*

??????????1.00%異丙基豆蔻酸酯

??????????98.98%HFA227

c)????????0.02%Tiotropium*

??????????0.3%Myvacet?9-45

??????????99.68%HFA227

d)????????0.04%Tiotropium*

??????????1.00%Myvacet?9-08

??????????98.96%HFA227

e)????????0.04%Tiotropium*

??????????0.04%聚山梨糖醇80

??????????99.92%HFA227

f)????????0.04%Tiotropium*

??????????0.005%油酸

??????????99.955%HFA227

g)????????0.02%Tiotropium*

??????????0.1%Myvacet?9-45

??????????60.00%HFA227

??????????39.88%HFA?134a

h)????????0.02%Tiotropium*

??????????0.30%異丙基豆蔻酸酯

??????????20.00%HFA227

??????????79.68%HFA?134a

i)????????0.02%Tiotropium*

??????????0.01%油酸

??????????60.00%HFA227

??????????39.97%HFA?134a

*以噻托溴銨無水化合物的形式使用

(換算因子1.2036)

只含有活性物質和拋射氣體的混懸劑:

j)????????0.02%Tiotropium*

??????????99.98%HFA227

k)????????0.02%Tiotropium*

??????????99.98%HFA134a

l)????????0.04%Tiotropium*

??????????99.96%HFA227

m)????????0.04%Tiotropium*

??????????99.96%HFA134a

n)????????0.02%Tiotropium*

??????????20.00%HFA227

??????????79.98%HFA134a

o)????????0.02%Tiotropium*

??????????60.00%HFA227

??????????39.98%HFA134a

p)????????0.04%Tiotropium*

??????????40.00%HFA227

??????????59.96%HFA134a

q)????????0.04%Tiotropium*

??????????80.00%HFA227

??????????19.96%HFA134a

*以噻托溴銨無水化合物的形式使用

(換算因子1.2036)

關于本文
本文標題:無水化合物的HFA混懸劑.pdf
鏈接地址:http://www.wwszu.club/p-6770123.html
關于我們 - 網站聲明 - 網站地圖 - 資源地圖 - 友情鏈接 - 網站客服 - 聯系我們

[email protected] 2017-2018 zhuanlichaxun.net網站版權所有
經營許可證編號:粵ICP備17046363號-1 
 


收起
展開
鬼佬大哥大