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治療痤瘡的中藥組合物.pdf

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治療 痤瘡 中藥 組合
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申請專利號:

CN200310117994.7

申請日:

20031126

公開號:

CN1621082A

公開日:

20050601

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有效

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IPC分類號: A61K35/78,A61K31/7048,A61K9/48,A61P17/10 主分類號: A61K35/78,A61K31/7048,A61K9/48,A61P17/10
申請人: 岐黃藥業科技投資有限責任公司
發明人: 瞿幸
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CN200310117994.7

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摘要

治療痤瘡的藥物組合物,其中含有主要由清熱藥物和活血祛淤藥物組成,以及利水滲濕藥物和理氣藥物的中藥組合物的提取物,同時中藥組合物中不含解表藥物和/或補血藥物。

權利要求書

1.治療痤瘡的藥物組合物,其中含有主要由清熱藥物和活血祛瘀藥物組成,以及利水滲濕藥物和理氣藥物的中藥組合物的提取物,同時中藥組合物中不含解表藥物和/或補血藥物。2.根據權利要求1的藥物組合物,其中清熱藥物選自清熱燥濕藥物和清熱解毒藥物,清熱燥濕藥物多于清熱解毒藥物。3.根據權利要求1或2的藥物組合物,其中清熱藥物選自清熱燥濕藥物黃芩、黃連、黃柏、龍膽、苦參、苦豆草、馬尾連、苦木、功勞木和/或清熱解毒藥物金銀花、忍冬藤、連翹、蒲公英、大青葉、板蘭根、青黛、穿心蓮、牛黃、重樓、拳參、半邊蓮、垂盆草、土茯苓、魚腥草、射干、山豆根、北斗根、馬勃、錦燈籠、馬齒莧、白頭翁、秦皮、鴉膽子、大血藤、敗醬、白花蛇舌草、白蘞、白鮮皮、山慈菇、野菊花、委陵菜、土貝母、天葵子、菊苣、四季青、千里光;活血祛瘀藥物選自川芎、乳香、沒藥、延胡索、郁金、姜黃、莪術、三棱、丹參、虎杖、益母草、茺蔚子、雞血藤、桃仁、紅花、藏紅花、五靈脂、牛膝、穿山甲、皂角刺、王不留行、土鱉蟲、水蛭、澤蘭、月季花、凌霄花、劉寄奴、蘇木、干漆、卷柏、水紅花子、絲瓜絡、紫荊皮、夏天無;利水滲濕藥物選自茯苓、豬苓、澤瀉、薏苡仁、車前子、車前草、滑石、木通、通草、金錢草、海金沙、石韋、茵陳、青葉膽、冬瓜皮、冬瓜子、大腹皮、赤小豆、瞿麥、燈心草、地膚子、福壽草、葫蘆、西瓜翠衣、玉米續、鼠李、薺菜;理氣藥物選自陳皮、橙皮、橘紅、化橘紅、橘核、橘葉、橘絡、青皮、枳實、枳殼、佛手、香櫞、枸橘、木香、川木香、土木香、青木香、天仙藤、香附、烏藥、沉香、降香、川楝子、荔枝核、薤白、檀香、刀豆、柿蒂、紫蘇梗、甘松、娑羅子、玫瑰花、梅花、九香蟲、木腰子、九里香、素馨花、龍涎香。4.根據權利要求1~3任一項的藥物組合物,其中中藥選自黃芩、黃連、苦參、連翹、丹參、虎杖、茵陳和陳皮。5.根據上述任一項的組合物,其特征在于,是由黃芩、黃連、苦參、連翹、丹參、虎杖、茵陳和陳皮以15∶10∶10∶12∶12∶10∶15∶10的比例獲得的提取物組成的。6.根據上述任一項的組合物,其特征在于,該藥物組合物制成散劑、片劑、塊劑或顆粒劑、茶劑或膠囊劑。7.根據上述6的組合物,其特征在于,該組合物制成膠囊。8.治療痤瘡的藥物組合物,含有黃芩甙和丹參酮。9.黃芩甙和丹參酮在治療痤瘡的藥物中的應用。

說明書

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技術領域

本發明涉及一種治療痤瘡的中藥組合物。具體的,本發明涉及含 有清熱藥物、活血祛瘀藥物、利水滲濕藥物、理氣藥物的藥物提取物, 不含解表和補血藥物的治療痤瘡的中藥組合物。另外,本發明還涉及 含有黃芩甙和丹參酮的治療痤瘡的中藥提取物。

背景技術

痤瘡(acne)是皮膚科的常見多發病,又名粉刺、尋常痤瘡(acne vulgaris)等。據國外報道,其青春期發病率為90%以上,國內90年代 中期報道該病已成為皮膚科最為關注的常見病多發病之一,約占皮膚科 日常門診量的13%左右并以每年1%的速率增加。

痤瘡的發病機理復雜,主要為雄激素分泌增多、皮脂腺功能亢進、 皮脂分泌過多、毛囊皮脂導管角化異常、毛囊皮脂單位微生物作用及炎 癥反應等。雖然痤瘡通常沒有生命危險,但是發病時的瘙癢、疼痛等造 成痛苦,而且生成的黑頭、粉刺、丘疹等均影響美觀,不同程度上對人 們的生活質量造成影響。

目前西醫多采用藥物療法和物理療法。藥物療法主要為口服和外用 藥物治療,口服藥物主要有抗生素、異維A酸、雌激素、腎上腺皮質激 素等藥物;外用主要有抗生素、維甲酸、過氧化苯甲酰、雌激素、腎上 腺皮質激素、鋅鹽等;物理療法主要有紫外線、X射線、冷凍、激光等。 這些療法可取得一定療效但存在復發率高、刺激性大等不足之處。

治療痤瘡的中成藥現有如:金花消痤丸(由梔子、薄荷、大黃、金 銀花、黃連、黃柏、黃芩、桔梗、甘草組成);皮膚病血毒丸(由茜草、 當歸、白芍、熟地黃、荊芥穗、蛇蛻、地膚子、蒼耳子、白芷、防風、 浮萍、蟬蛻、牛蒡子、桔梗、苦杏仁、赤茯苓、大黃、黃柏、白茅根、 赤芍、地黃、牡丹皮、紫草、連翹、金銀花、土茯苓、白鮮皮、忍冬藤、 土貝母、天葵子、益母草、皂角刺、桃仁、川芎、紫荊皮、雞血藤、紅 花、甘草等39味藥物組成);清熱暗瘡片(由金銀花、大黃浸膏、穿心 蓮浸膏、牛黃、蒲公英浸膏、山豆根浸膏、珍珠層粉、桅子浸膏、甘草 組成);當歸苦參丸(由當歸、苦參組成)等。

現有的這些藥物多以清熱解毒藥物為主,另外還多含有解表、補血 藥物等。鑒于痤瘡機理復雜、致病因素多,單純清熱解毒難以取得較好 療效。采用解表藥物的原因是根據醫學典籍(《諸病源候論·面瘡候》,《醫 宗金鑒·肺風粉刺》等),認為痤瘡主要是由于肺熱引起。不過近年的研 究表明,病因并不囿于肺熱,因此以此為基礎的治療難免顧此失彼。而 且我們認為痤瘡并非由于血虛引起,因此補血恐難以起到治療作用。

現有藥物,有些雖然還有其他輔助成分配合,但是藥味繁多,藥物 之間的相互作用難以掌握。另外,目前的中成藥多數是單純將藥物簡單 處理后制造,藥量大,病人服用時依存性較差。

近年來的病理學等的研究表明,痤瘡的生成與內分泌、皮脂和毛囊 內微生物等多種因素有關。比較公認的解釋是,由于雄激素水平增高, 刺激皮脂腺增生肥大,皮脂分泌增多,促進皮質毛囊內存在的丙酸桿菌 (痤瘡桿菌)及其他常駐菌(如金黃色葡萄球菌等)大量繁殖,分解脂 肪產生游離脂肪酸導致毛囊周圍的炎性反應等,導致痤瘡的生成及其他 相關癥狀。經過研究,清熱藥物對痤瘡丙酸桿菌、金黃色葡萄球菌等有 抑菌效果。

另外,通過對痤瘡患者的血液流變學研究,發現其血液粘度普遍偏 高,暗示血液粘度增高可能與痤瘡發病有關。這一結果為采用活血化瘀 藥物治療痤瘡提供了一定依據(王葆芳等,天津中醫學院學報,1995, (2):41)。

發明內容

本發明人等通過實踐發現,通過采用以清熱藥物、活血祛瘀藥物為 主,輔以利水滲濕藥物、理氣藥物等中藥的提取物組成的組合物,可 以消除痤瘡導致的毛囊腫等炎癥反應、抑制痤瘡細菌,對治療痤瘡有 效。

另外,我們還發現,含有黃芩甙和丹參酮的藥物組合物,對治療 痤瘡有效。

由此,本發明涉及:

1.治療痤瘡的藥物組合物,其中含有主要由清熱藥物和活血祛瘀 藥物組成,以及利水滲濕藥物和理氣藥物的中藥組合物的提取物,同 時中藥組合物中不含解表藥物和/或補血藥物。

2.根據上述1的藥物組合物,其中清熱藥物選自清熱燥濕藥物和 清熱解毒藥物,清熱燥濕藥物多于清熱解毒藥物。

3.根據1或2的藥物組合物,其中清熱藥物選自黃芩、黃連、黃 柏、龍膽、苦參、苦豆草、馬尾連、苦木、功勞木等清熱燥濕藥物和/ 或金銀花、忍冬藤、連翹、蒲公英、大青葉、板蘭根、青黛、穿心蓮、 牛黃、重樓、拳參、半邊蓮、垂盆草、土茯苓、魚腥草、射干、山豆 根、北斗根、馬勃、錦燈籠、馬齒莧、白頭翁、秦皮、鴉膽子、大血 藤、敗醬、白花蛇舌草、白蘞、白鮮皮、漏蘆、山慈菇、野菊花、委 陵菜、土貝母、天葵子、菊苣、四季青、千里光等清熱解毒藥物;活 血祛瘀藥物選自川芎、乳香、沒藥、延胡索、郁金、姜黃、莪術、三 棱、丹參、虎杖、益母草、茺蔚子、雞血藤、桃仁、紅花、藏紅花、 五靈脂、牛膝、穿山甲、皂角刺、王不留行、土鱉蟲、水蛭、澤蘭、 月季花、凌霄花、劉寄奴、蘇木、干漆、卷柏、水紅花子、絲瓜絡、 紫荊皮、夏天無等;利水滲濕藥物選自茯苓、豬苓、澤瀉、薏苡仁、 車前子、車前草、滑石、木通、通草、金錢草、海金沙、石韋、茵陳、 青葉膽、冬瓜皮、冬瓜子、大腹皮、赤小豆、瞿麥、燈心草、地膚子、 福壽草、葫蘆、西瓜翠衣、玉米續、鼠李、薺菜等;理氣藥物選自陳 皮、枳實、佛手、香櫞、枸橘、木香、天仙藤、香附、烏藥、川楝子、 刀豆等。

5.根據上述任一項的藥物組合物,其中中藥選自黃芩、黃連、苦 參、連翹、丹參、虎杖、茵陳和陳皮。

6.根據上述任一項的組合物,其特征在于,是由黃芩、黃連、苦 參、連翹、丹參、虎杖、茵陳和陳皮以15∶10∶10∶12∶12∶10∶15∶ 10的比例獲得的提取物組成的。

7.根據上述任一項的組合物,其特征在于,該藥物組合物制成散 劑、片劑、塊劑或顆粒劑、茶劑或膠囊劑。

8.根據上述7的組合物,其特征在于,該組合物制成膠囊。

9.治療痤瘡的藥物組合物,含有黃芩甙和丹參酮。

10.黃芩甙和丹參酮在治療痤瘡的藥物中的應用。

具體實施方式

以下敘述中,除非特別指出,%是指重量百分含量。

本發明中的“主要含有”是指含量在原料藥材的總量中,為超過 50%的量,優選在60%以上,更優選在70%以上的量。但是應當注意 的是,本發明中“主要”不表示組成中不可以含有其它藥物,因此, 考慮到其它成分的存在,最好不超過90%,更優選不超過80%。

我們通過實踐發現,通過采用以清熱藥物、活血祛瘀藥物為主,輔 以利水滲濕藥物、理氣藥物等中藥的提取物組成的組合物,可以消除 痤瘡導致的毛囊腫等炎癥反應、抑制痤瘡細菌,對治療痤瘡有效。

與以往的認識不同,本發明的中藥組合物中不含解表藥物和/或補 血藥物。

我們還發現,如果將清熱藥物以以往清熱解毒藥物為主改為以清 熱燥濕藥物為主,治療痤瘡的效果更好。

具體講,清熱藥物可以選自常用的清熱藥物如黃芩、黃連、黃柏、 龍膽、苦參、苦豆草、馬尾連、苦木、功勞木等清熱燥濕藥物,以及 金銀花、忍冬藤、連翹、蒲公英、大青葉、板蘭根、青黛、穿心蓮、 牛黃、重樓、拳參、半邊蓮、垂盆草、土茯苓、魚腥草、射干、山豆 根、北斗根、馬勃、錦燈籠、馬齒莧、白頭翁、秦皮、鴉膽子、大血 藤、敗醬、白花蛇舌草、白蘞、白鮮皮、漏蘆、山慈菇、野菊花、委 陵菜、土貝母、天葵子、菊苣、四季青、千里光等清熱解毒藥物。

根據我們的研究,雖然不囿于某種特定的理論,但是發現清熱燥 濕藥物在痤瘡的治療中起最主要的作用,同時清熱解毒藥物也是不可 缺少的。從使用的量上來講,清熱燥濕藥物應當多于清熱解毒藥物, 這與以往的常規做法是相反的。以往在治療痤瘡的藥物中,通常清熱 解毒藥物要多于清熱燥濕藥物,甚至有時不使用清熱燥濕藥物。

清熱燥濕藥物中,優選黃芩、黃連、黃柏、龍膽、苦參等中的一 種或多種。

黃芩,是唇形科植物黃芩Scutellaria?baicalensis?Geoogi的 干燥根,具有清熱燥濕、瀉火解毒的功效。其有效成分主要為黃酮類 和雙氫黃酮類化合物,如黃芩甙、黃芩素、漢黃芩甙、漢黃芩素、白 楊黃素、千層紙黃素等。其中黃芩素和漢黃芩素分別是黃芩甙和漢黃 芩甙的甙元,黃芩甙、黃芩素、漢黃芩甙、漢黃芩素等黃酮類化合物 統稱黃芩素類化合物。

黃連,是毛茛科植物黃連Coptis?chinensis?Franch、三角葉黃 連C.deltoidea?C.Y.Cheng?et?Hsiao、云連C.teeda?Wall.以及 其他同屬的通常也作為黃連使用的植物的干燥根莖。具有清熱燥濕、 瀉火解毒的功效。其中主要的藥理活性成分為異喹啉類生物堿,如小 檗堿、黃連堿、甲基黃連堿、巴馬亭、藥根堿等。藥理學研究表明, 這類生物堿不僅具有抗菌、抗病毒活性,而且還有抗炎作用。

黃柏,是蕓香科植物黃皮樹Phellodendron?chinense?Rupr.或者 黃檗P.amurense?Schneid.的干燥樹皮。具有清熱燥濕、瀉火解毒的 功效。其中主要的藥理活性成分為異喹啉類生物堿,除小檗堿、巴馬 亭等以外,還有黃柏堿等。

龍膽,是龍膽科植物條葉龍膽Gentiana?amanshurica?Kitag.、龍 膽G.scabra?Bge、三花龍膽G.triflora?Pall.或堅龍膽G.regescens Franch.等的干燥根及根莖。具有清熱燥濕、清瀉肝火的功效。其中主 要的藥理成分為龍膽苦甙、獐牙菜苦甙等萜類成分。

苦參,是豆科植物苦參Sophora?flavescens?Ait.的干燥根。具 有清熱燥濕的功效,其中主要藥理活性成分為苦參堿、氧化苦參堿等 生物堿。這類生物堿具有良好的抗過敏作用。

我們發現,從活性和適應性角度來看,清熱燥濕藥物更優選黃芩、 黃連、苦參。

清熱解毒藥物優選大黃、金銀花、連翹、土茯苓、蒲公英等。

大黃是蓼科植物掌葉大黃Rheum?palmatum?L.、唐古特大黃R. tanguticum?Maxim.ex?Balf.或藥用大黃R.officinale?Baill.的干 燥根及根莖。其功效為清熱解毒、瀉下、活血祛瘀等。其中主要有效 成分為蒽醌類化合物及其甙類。

金銀花是忍冬科植物忍東Lonicera?japonica?Thunb.、紅腺忍東 L.hypoglauca?Miq.、山銀花L.confusa?DC或毛花柱忍冬L. dasystyla?Rehd.的干燥花蕾或帶初開的花。其效用有清熱解毒、疏散 風寒的作用。其中含有多種萜類揮發油成分,具有良好的抗菌等作用。

連翹是木樨科植物連翹Forsythia?suspendsa(Thunb.)Vahl的 干燥果實。其藥效為清熱解毒,消癰散節。其中含有樺木酸、連翹甙、 松脂素、連翹醇甙等。這些化合物具有良好的抗菌等作用。

土茯苓是百合科植物光葉菝葜Smilax?glabra?Roxb.的干燥根莖, 其功效為解毒、除濕,其中含有菝葜皂甙類化合物,因此還有抗炎的 作用。

蒲公英是菊科植物蒲公英Taraxacum?mongolicum?Hand.-Mazz.、 堿地蒲公英T.sinicum?Kitag.或同屬其它植物的干燥全草。其藥效 為清熱解毒、利濕等。主要成分含有萜類、揮發油等,不僅具有抗菌 作用,也可以激發機體免疫功能。

清熱解毒藥物最優選連翹。

清熱藥物,包括清熱燥濕藥物和清熱解毒藥物,優選占組合物原 料藥物的40重量%以上,更優選在50重量%以上,但是清熱藥物并 非越多越好,考慮藥物的相互作用,清熱藥物的量最好不超過總量的 70重量%,最好在60重量%以下。

在清熱燥濕和清熱解毒藥物間,如上所述,清熱燥濕藥物應當多 于清熱解毒藥物,優選含量比在2∶1以上,不高于4∶1。清熱燥濕 藥物和清熱解毒的藥物的比例最優選在3∶1左右。

如上所述,痤瘡患者很多具有血液粘滯的體質,為此,我們在組 合物中加入活血祛瘀藥物,通過促進血液循環,降低血壓粘度,以期 改善痤瘡癥狀,獲得了成功。

活血祛瘀藥物可選自川芎、乳香、沒藥、延胡索、郁金、姜黃、 莪術、三棱、丹參、虎杖、益母草、茺蔚子、雞血藤、桃仁、紅花、 藏紅花、五靈脂、牛膝、穿山甲、皂角刺、王不留行、土鱉蟲、水蛭、 澤蘭、月季花、凌霄花、劉寄奴、蘇木、干漆、卷柏、水紅花子、絲 瓜絡、紫荊皮、夏天無等。優選川芎、丹參、虎杖、益母草、皂角刺、 桃仁、紅花、紫荊皮、雞血藤。

川芎是傘形科植物川芎Ligusticum?chuanxiong?Hort.的干燥根 莖,其藥效為活血行氣、祛風止痛等。其中含有揮發油、內酯、生物 堿和酚類等。

丹參是唇形科植物丹參Salviam?miltiorrhiza?Bge.的干燥根及根 莖。其藥效為活血祛瘀、涼血消癰等。其中主要含有呋喃并菲醌類成 分,如丹參酮類、隱丹參酮等。可以改善微循環、增強免疫,同時具 有一定抗菌作用。

虎杖是蓼科植物虎杖Polygonum?cuspidatum?Sieb.et?Zucc.的 根莖和根。其中含有蒽醌類如大黃素及其甙類和和一些二苯乙烯類化 合物如虎杖甙等。

益母草是唇形科植物益母草Leonurus?heterophyllus?Sweet的 干燥地上部分。其藥效為活血祛瘀、利水消腫等。其中含有益母草堿、 水蘇堿等生物堿。

皂角刺是豆科植物皂莢Gleditsia?sinensis?Lam.的干燥棘刺。 可以脫毒排膿,活血消癰。

桃仁是薔薇科植物桃Prunus?persica?(Linn)Batsch.或山桃P. davidiana(Carr.)Franch的干燥成熟種子。其藥效為活血祛瘀等。 其中含有苦杏仁甙等。

紅花是菊科植物紅花Carthamus?tinctorius?L.的干燥花。可以 活血、消腫、止痛。其中含有黃酮類化合物紅花甙類等,以及紅花多 糖等。可以抗血小板、抗凝血,促進淋巴細胞轉化等。

紫荊皮是木蘭科植物長梗南五味子Kadsura?longipedunculata Finet?et?Gagnep的干燥根皮。其藥效是活血通經、解毒消腫等。

雞血藤是豆科植物密花豆Spatholobus?suberectus?Dunn的干燥 藤莖。其藥效為行血補血等。

活血祛瘀藥物更優選丹參、虎杖、紫荊皮等。最優選丹參和虎杖。

根據本發明人等的研究,本發明的組合物中,活血祛瘀藥物的用 量,以組成組合物的藥材的總量計,應當在10%以上,考慮到組合物 中的其它成份,其含量最好不超過40%,優選20~30%左右。同時, 活血祛瘀藥物的含量應當少于清熱藥物,最好在清熱藥物的1/4以上, 1/2以下。活血祛瘀藥物的含量少于清熱藥物的1/4,其活血、促進血 液循環的作用有可能發揮得不充分,清熱藥物的效果也難以發揮。如 果超過了1/2,清熱藥物的含量,因此藥效也有可能不能充分發揮。

本發明人等發現,在本發明的組合物中,雖然不依賴任何現有的 解釋,除了清熱藥物和活血祛瘀藥物以外,佐以利水滲濕藥物和/或理 氣藥物,可以進一步發揮對痤瘡的治療作用。

利水滲濕藥物選自茯苓、豬苓、澤瀉、薏苡仁、車前子、車前草、 滑石、木通、通草、金錢草、海金沙、石韋、茵陳、青葉膽、冬瓜皮、 冬瓜子、大腹皮、赤小豆、瞿麥、燈心草、地膚子、福壽草、葫蘆、 西瓜翠衣、玉米續、鼠李、薺菜等。優選茯苓、豬玲、茵陳、冬瓜皮、 西瓜翠衣等。

茯苓是多孔菌科真菌茯苓Poria?cocos(Schw.)Wolf的干燥菌核。 可以利水滲濕,健脾益胃等。含有茯苓酸等三萜羧酸以及茯苓聚糖等 多糖類。

豬苓是多孔菌科真菌豬苓Polyporus?umbellatus(Pers.)Fr.的 干燥菌核。可以利水滲濕等。含有豬苓聚糖等多糖類等。

茵陳是菊科植物茵陳蒿Artemisia?capillaries?Thunb.的干燥幼 苗,另外,也可以使用通常也作茵陳用的同屬其它植物等。可以清熱 利濕。含有揮發油如茵陳二炔酮等、黃酮類成分茵陳色原酮等。其水 提取物可以抑制多種細菌,揮發油可以強烈抑制某些致病真菌。

冬瓜皮是葫蘆科植物冬瓜Benincasa?hispida(Thunb.)Cogn.的 干燥外果皮。作用是利水消腫等。

西瓜翠衣是葫蘆科植物西瓜Citrullus?vulgaris?Schrad.的果 皮。作用是清署解熱,止渴等。

理氣藥物選自陳皮、枳實、佛手、香櫞、枸橘、木香、天仙藤、 香附、烏藥、川楝子、刀豆等。優選陳皮。

陳皮是蕓香科植物橘Citrus?reticulata?Blanco的干燥成熟果 皮。可以理氣調中、燥濕化痰等。含有揮發油和黃酮甙類等。

利水滲濕藥物和/或理氣藥物的含量,以組成組合物的藥材的總量 計,應當在10%以上,考慮到組合物中的其它成份,其含量最好不超 過40%,優選20~30%左右。在同時含有利水滲濕藥物和理氣藥物的 情況下,利水滲濕藥物的含量與理氣藥物可以大致相同,或者略多于 后者,但是優選不超過2倍,最好在1.5倍左右。

本發明的一個優選組成包括含有選自黃芩、黃連、苦參的清熱燥 濕藥物,選自連翹的清熱解毒藥物,選自丹參、虎杖的活血化淤藥物, 以及選自茵陳的利水滲濕藥物和選自陳皮的理氣藥物。

特別的,當黃芩、黃連、苦參、連翹、丹參、虎杖、茵陳和陳皮 以15∶10∶10∶12∶12∶10∶15∶10的比例組成組合物時,其藥效可 以得到更好的發揮。

本發明組合物的用量,按照原藥材計,每日用量在10g(2錢)~100g (2兩)之間,一般用量在15g(3錢)~75g(1兩半)左右,優選20g (4錢)~50g(1兩),最好在25g(半兩)左右(根據情況可以±5g左 右)。

由于痤瘡的治療需要較長時間,選擇劑型時,需選擇體積小,攜帶 服用方便的劑型。常規煎制制劑不方便攜帶和服用,因此難以滿足上述 要求。故從長期服藥角度,優選固體制劑。

作為固體制劑,有散劑、膠囊劑、片劑、茶劑、塊劑或顆粒劑等。 本發明如果采用固體制劑的話,按照上述敘述,應先制成浸膏。再制備 顆粒劑時,可以加入一定量的輔料促進造粒和浸膏溶解,作為顆粒劑的 輔料可以根據本領域的常識選擇。制備壓制片劑時,具體的工藝例如將 浸膏混合入一定量的輔料等,同時加入制軟材、造粒,打片。從制劑角 度來說,膠囊劑可以將浸膏直接或僅通過簡單處理封入明膠膠囊中,工 藝簡單。同時由于膠囊溶解后直接可以釋放藥物成分,藥物溶出好,起 效塊,療效發揮穩定,而且服用方便、體積小,因此膠囊劑是最優選的。 同時,作為內服制劑,通過調節機體的陰陽平衡,實現對外在發病的治 療,也符合中醫理論關于以內養外的思路。

當然,在保證服用方便,容易服用的前提下,口服液、酒劑等其它 口服或者非經腸道給藥制劑、以及外用制劑如搽劑或者軟膏劑、硬膏劑、 泥敷劑等也可以采用。本領域技術人員可以根據所具體采用的組成和提 取工藝進行決定,這種變化都屬于本發明的范圍。

以下介紹本發明的制劑工藝。

因為提取浸膏的工藝屬于本領域熟知的常識,本發明中不擬對此作 過多的限制。應予說明,組合物中含有的藥材的有效成分有水溶性的、 也有脂溶性的,有的同時含有水溶性成分和脂溶性成分。對于含有脂溶 性或同時含有水溶性和脂溶性成分的藥材,應采取首先用醇提取或者其 它有機溶劑如醚、石油醚等提取的方式提取出脂溶性成分。對于含有水 溶性成分的藥材,在不引起藥物相互作用的情況下,可以混合用水提取。 對于同時含有水溶性和脂溶性成分的藥材,在提取出脂溶性成分以后, 也可以一起用水提取。對于含有揮發油有效成分的藥材,應當避免在提 取過程中揮發油的損失。例如可以先提取出揮發油之后,再將其包合到 環糊精等載體中備用。對于有效成分熱不穩定的藥材,可以根據中藥領 域常規做法,將其粉碎或者用低溫方法提取出有效成分后,混合到浸膏 中。

以上提取可以采用本領域熟知的方法,例如提取脂溶性成分的時候 可以采取溶劑浸漬、滲漉、回流提取等方法。溶劑例如低級脂肪醇如甲 醇、乙醇,低沸點揮發性溶劑如乙醚、石油醚,植物油等。也可以利用 諸如超臨界流體萃取等方法提取。如果脂溶性溶劑還可溶于水,也可以 采用溶劑/水混合物如醇/水化合物等。提取水溶性成分的時候,可以采 取水浸、煎煮、超聲波或者微波提取等方法,也可以將上述方法加以結 合使用。

應予說明,對于中藥來講,雖然可以將浸膏進一步純化以進一步減 量,但是根據我們的實踐,采用純度比較低的普通水提物和醇提浸膏等, 在保證療效的同時可以有效降低生產成本,從經濟上是有利的。

在此還應該說明的是,我們認為從本發明的中藥組合物的提取物來 說,從黃芩中提取的以黃芩素類化合物為代表的黃酮成分(以下統稱為 黃芩素化合物)和從丹參中提取的以丹參酮I、II、隱丹參酮類為代表的 呋喃并菲醌類成分(以下統稱為丹參酮化合物)在治療痤瘡中起的作用 最大,因此本發明也包括含有黃芩素化合物和丹參酮化合物的組合物 和上述兩類化合物(包括其中所含的單體化合物)在治療痤瘡中的應 用。

以下舉出實例具體說明提取和制備方法。

為了簡便起見,通過以下組成的組合物進行說明,但是本發明組 合物不受以下組成的限制。在本發明的介紹基礎上,根據本領域的常 識,可以進行其它組合,這些組合及其變化都屬于本發明的范圍。

[實施例1]

清熱燥濕藥物選用黃芩、黃連、苦參、清熱解毒藥物選用連翹、 活血祛瘀藥物選用丹參、虎杖、利水滲濕藥物選用茵陳、理氣藥物選 用陳皮。

按照制備1000粒膠囊計,各成分用量如下:

黃芩300g????????黃連200g????????苦參200g????????連翹240g

丹參240g????????虎杖200g????????茵陳300g????????陳皮200g

以上藥味,黃芩加水煎煮3次,每次2小時,合并煎液,濾過, 濾液濃縮到相對密度1.05-1.10間,調節pH值1.5-2.0,70℃保溫30 分鐘,靜置24小時,抽濾,沉淀用乙醇洗滌至pH值5.0-6.5,再用 少量水洗滌后,減壓干燥,粉碎成細粉;黃連、苦參二味加60%乙醇 回流提取3次,每次1.5小時,濾過,濾液回收乙醇,并濃縮成干浸 膏,粉碎成細粉;丹參、虎杖二味加90%乙醇提取2次,每次1.5小 時,濾過,藥渣備用,合并乙醇提取液,減壓回收乙醇,并濃縮成干 浸膏,粉碎成細粉;陳皮、連翹、茵陳分別用水蒸氣蒸餾提取揮發油, 并用β-環糊精包合;蒸餾后的水溶液另器收集;藥渣與上述藥渣合并, 加水煎煮2次,每次1.5小時,濾過,濾液與上述水溶液合并,濃縮 至相對密度為1.10清膏,加乙醇使含醇量達60%,攪勻,靜置(2- 8℃)24小時,濾過,濾液回收乙醇,并濃縮成干浸膏,粉碎成細粉; 上述細粉合并,加入揮發油β-環糊精包合物和糊精、微粉硅膠適量, 混勻,制成顆粒,干燥,裝入膠囊,制成1000粒,即得,每粒中含量 為450毫克。

所得膠囊中含有以黃芩甙、連翹甙、橙皮甙等為代表的黃酮甙類, 以鹽酸小檗堿、苦參堿等為代表的生物堿類,以丹參酮、大黃素等為 代表的蒽醌類,以丹參素、原兒茶醛等為代表的酚酸類等化合物,另 含有揮發油等其它物質。以上成分都可以采用中華人民共和國藥典 2000年版1部的方法進行測定。

按照藥典記載的薄層色譜法對黃連、苦參、連翹、虎杖、丹參、 陳皮進行鑒別,鑒定了黃連藥材及鹽酸小檗堿、苦參的苦參堿、丹參 的丹參酮IIA、大黃的大黃素及大黃素甲醚、連翹的連翹甙、陳皮的橙 皮甙的存在。同時對其水分、砷鹽、重金屬、衛生學等進行了檢查和 測定,均符合藥典標準。

按照藥典記載的高效液相色譜法對黃芩甙進行測定,含量在15毫 克/粒以上。

[實施例2]

按照實施例1同樣方法,使用放大10倍量制備膠囊。

即,選用黃芩3000g,得粗提取物(干燥品,下同)421克;黃連 和苦參4000g,得粗提取物817克;丹參和虎杖4400g,得粗提取物 725克;陳皮、連翹和茵陳7400g,得揮發油9.0毫升,使用β-環糊 精包合,得包合物52克,另外得到粗提取物1624克。

以上提取物(含包合物)共3639克,加入糊精和微粉硅膠各430.5 克制成顆粒。總重為4482克,按照450毫克/粒的量裝膠囊,得到9954 粒膠囊。

各項檢查同上。

[實施例3]

按照實施例1同樣方法,使用放大25倍量制備膠囊。

即,選用黃芩7500g,得粗提取物1121克;黃連和苦參10000g, 得粗提取物1936克;丹參和虎杖11000g,得粗提取物1806克;陳皮、 連翹和茵陳18500g,得揮發油21.5毫升,使用β-環糊精包合,得包 合物136克,另外得到粗提取物3965克。以上提取物(含包合物)共 8964克,加入糊精和微粉硅膠各1143克制成顆粒。總重為11236克。 從中取出2250克,按照450毫克/粒的量裝膠囊,得到4966粒膠囊。 其余顆粒(以下稱實施例3提取物)用于進行以下實驗例試驗。

各項檢查同上。

[實驗例]

以下通過本發明提取物的抗炎抑菌、抗過敏、活血化瘀作用,證 明其治療痤瘡的功能。

試驗材料:

1.受試藥物

實施例3所得顆粒,按照需要濃度以0.5%羧甲基纖維素鈉溶液 配制成實驗所需濃度的混懸液備用。

2.其它藥物

二甲苯(化學純):上海試劑一廠生產,批號:971201;角叉菜 膠:安徽醫科大學臨床藥理研究所提供;4-氨基吡啶(4- Aminopyridin):Merck產品;羧甲基纖維素鈉(CMC-Na):上海華 醫公司試劑部;煤焦油:由合肥市煤氣公司提供(100%),顯黑色, 糊狀;色拉油:青島嘉里植物油有限公司生產,微黃,澄明,其它藥 品均為市售合格藥品。

3.菌種

肺炎鏈球菌(3409)、金黃色葡萄球菌(ATCC25923)、粉刺丙酸 桿菌(65102),由中國藥品生物制品檢定所提供,均為標準菌株。

4.培養基

粉刺丙酸桿菌采用含10%新鮮小牛血清的肉湯;肺炎鏈球菌采用 5%新鮮脫纖維羊血的肉湯;金黃色葡萄球菌直接采用肉湯;均自制。

5.試驗動物

昆明種小鼠,Wistar大鼠,由安徽省醫學科學研究所提供;家兔 由蚌埠醫學院實驗動物科提供。

6.實驗條件:室溫18~28℃、濕度60~75%

7.試驗方法與結果

(1)本發明組合物對二甲苯所致的小鼠耳腫脹的抑制作用

取雄性小鼠55只,體積21.0±3.0g,隨機分為5組,每組11只, 分別口服給予等容量0.5%CMC、相當于1.0g生藥/kg、3.0g生藥/kg、 9.0g生藥/kg的實施例3提取物,連續給藥3天,最后一次給藥后40min 致炎,用二甲苯涂擦左耳正、反面,0.1ml/鼠,右耳作對照,致炎后 30min處死動物,用Φ9mm打孔器于雙耳對稱部位取耳片,于精密天平 分別稱重,左右耳片重量差值為腫脹度,比較藥物組與對照組的差異, 計算抑腫率。

結果見表1。

表1本發明組合物提取物對二甲苯致小鼠耳腫脹的影響 ????組別 ??劑量(g/kg) ??動物數(n) ??腫脹度(mg,x±s) ??抑腫率(%) ????CMC ????11 ????21.47±2.48 ??提取物小劑量組 ????1.0 ????11 ????14.65±3.04** ???31.77 ??提取物中劑量組 ????3.0 ????11 ????11.96±2.59** ???44.29 ??提取物大劑量組 ????9.0 ????11 ????10.97±3.01** ???48.91

與CMC組比較**P<0.01

從上表看,本發明組合物的提取物可明顯抑制二甲苯所致小鼠耳部炎 癥,并呈現較好的量效關系。

(2)本發明組合物對角叉菜膠致大鼠足跖腫脹的影響

取雄性大鼠50只,體重200±20.0g,隨機分為5組,每組10只,分 別口服給予等容量0.5%CMC、相當于0.7g生藥/kg(小劑量組)、2.0g 生藥/kg(中劑量組)、6.0g生藥/kg(大劑量組)的實施例3提取物,連 續給藥3天,最后一次給藥后40min致炎,在大鼠右后足跖部皮下注入1 %角叉菜膠0.1ml/足,分別在致炎后1h,2h,3h,4h,5h用足爪容積 導電測定儀(山東醫科大學出品)測量踝關節下后肢容積,并與致炎前 足爪容積比較,計算致炎前后足爪容積之差值為腫脹度,結果見表2。

表2本發明提取物對角叉菜膠致大鼠足跖腫脹的影響 ??組別 ??致炎前足 ??容積(ml) ????????????????????????????????致炎后足跖腫脹度(X±s,ml) ??1h ??2h ??3h ??4h ??5h ??CMC ??1.24±0.13 ??0.18±0.13 ??0.39±0.13 ??0.56±0.13 ??0.45±0.19 ??0.29±0.12 ??小劑量組 ??1.24±0.15 ??0.14±0.07 ??0.32±0.08* ??0.38±0.14** ??0.31±0.10** ??0.25±0.09 ??中劑量組 ??1.25±0.07 ??0.12±0.10 ??0.20±0.14** ??0.25±0.16** ??0.24±0.14** ??0.14±0.14** ??大劑量組 ??1.27±0.16 ??0.07±0.09** ??0.11±0.10** ??0.18±0.12** ??0.23±0.11** ??0.13±0.11**

與CMC組比較*P<0.05,**P<0.01

從表2可見,本發明組合物能夠明顯抑制角叉菜膠致大鼠足跖腫脹的 炎癥反應。

(3)對小鼠4-氨基吡啶致癢反應的抑制作用

取昆明種小鼠50只,體重18~24g,雌雄兼用,隨機分為5組,每 組10只,分別口服0.5%CMC、相當于1.0g生藥/kg(小劑量組)、3.0g 生藥/kg(中劑量組)、9.0g生藥/kg(大劑量組)的實施例3提取物,連 續給藥3天,最后一次給藥后40min于小鼠頸背部皮下注入4-氨基吡啶 1mg/kg(用生理鹽水配成0.5%溶液,實驗前用生理鹽水稀釋成0.01% 溶液),將小鼠放入鼠籠內,記錄給4-氨基吡啶后10分鐘內小鼠的舐體 次數(舐體反應:注入4-氨基吡啶后10s左右小鼠出現反復扭頭舔其背 部的行為,以小鼠連續舔體至出現短暫停頓作舔體1次計算)。結果見表 3。

?表3本發明組合物對4-氨基吡啶致小鼠舔體反應的影響 組別 劑量(g/kg) 10分鐘內舔體數(次,x±s) 抑制率(%) CMC ????35.30±10.81 小劑量組 ????1.0 ????28.90±9.02* ????18.13 中劑量組 ????3.0 ????18.60±7.00** ????47.31 大劑量組 ????9.0 ????16.90±5.92** ????52.12

與CMC組比較*P<0.05?**P<0.01

從表3可見,本發明組合物對小鼠4-氨基吡啶致癢反應有明顯的抑 制作用,其止癢作用具有良好的量效關系。

(4)對體外粉刺丙酸桿菌的抑制作用

采用微量培養法實驗,用蒸餾水將實施例3提取物配制成相當于 0.48、0.24、0.12、0.06、0.03、0.015g生藥/ml的溶液,分別調整PH=7.2, 煮沸30分鐘,消毒,4℃冰箱保存備用。取96孔細胞培養板,分別加入 不同濃度溶液,100μl/孔,再加入按100倍稀釋的皰肉基培養3天的粉 刺丙酸桿菌液100μl/孔,各設3個復孔,同時設藥液對照及菌液對照, 置真空干燥器中,真空負壓達0.1mpa,37℃培養7天,觀察有無菌落生 長,菌落不生長的最高藥物稀釋度為該藥的最低抑菌濃度(MIC)。結果 見表4。本發明組合物對粉刺丙酸桿菌液最低抑菌濃度為0.12毫克生藥/ 毫升。

(5)本發明組合物對肺炎鏈球菌、金黃葡萄球菌的抑制作用

采用液體試管法,取滅菌小試管若干支,用相應的培養基稀釋被試藥, 濃度分別為實施例3提取物相當于0.024,0.012,0.006,0.003, 0.0015,0.00075g生藥/ml;使濃度與成人日服用劑量倍比關系相等, 每管裝2ml,加入0.1ml新鮮菌液,使每管最終含菌濃度為5×105CFU/ml, 置37℃培養箱內培養18h后觀察有無菌落生長。菌落不生長的最高藥物 稀釋度為該藥的最低抑菌濃度(MIC),結果見表4。

???????????????????表4本發明組合物抑菌試驗結果 菌株 株數 藥物濃度(g/ml) - 0.48 ?0.24 ?0.012 ?0.006 ?0.003 ?0.0015 ?0.00075 粉刺丙酸桿菌 - - ?- ?- ?+ ?+ ?+ ?N 肺炎鏈球菌 5 N ?- ?- ?- ?- ?- ?+ 金黃色葡萄球菌 8 N ?- ?- ?- ?- ?+ ?+

注:“-”表示無菌生長,“=”表示有菌生長,“N”表示未測定

從表4可見,解毒平痤膠囊對肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌有較好的 抑菌作用,對粉刺丙酸桿菌有一定的抑制作用。

(6)本發明組合物對啤酒酵母所致大鼠發熱的解熱作用

實驗用大鼠50只,體重200±20.0g,雌雄兼用,隨機分為5組,每 組10只,分別口服0.5%CMC、相當于0.7g生藥/kg(小劑量組)、2.0g 生藥/kg(中劑量組)、6.0g生藥/kg(大劑量組)的實施例3提取物,??1 次/天,連續給藥3天,第3天測其正常基礎肛溫后給藥,藥后30min, 各鼠皮下注射7%啤酒酵母混懸液0.5ml/100g,然后每小時測肛溫1次, 連續5小時,比較各組大鼠不同時間的體溫變化,以不同時間所測肛溫 與基礎肛溫之差值,為體溫變化的指標。結果見表5。

??表5本發明組合物對啤酒酵母致熱大鼠體溫的影響 組別 基礎肛溫(℃) 藥后不同時間肛溫差值(℃.X±S) ?1h ?2h ?3h ?4h ?5h ?CMC 37.82±0.59 ?0.13±0.25 ?0.63±0.49 ?1.31±0.55 ?1.97±0.39 ?1.42±0.61 小劑量組 37.84±0.50 ?0.07±0.15 ?0.43±0.22 ?1.07±0.23 ?1.35±0.24 ?1.02±0.3 中劑量組 37.69±0.55 ?0.08±0.25 ?0.26±0.30* ?0.71±0.43** ?0.95±0.49** ?0.77±0.54** 大劑量組 37.65±0.55 ?0.10±0.18 ?0.32±0.20* ?0.72±0.30** ?0.88±0.34** ?0.61±0.34**

與CMC組比較*P<0.05,**P<0.01

從表5可見,各組動物的基礎肛溫無差異,注射啤酒酵母懸液可使體 溫升高,本發明組合物中劑量即表現出較好的解熱作用。與大劑量組無 明顯差異。

(7)對兔耳痤瘡模型的血液流變學及血清睪酮的影響

取雄性健康白兔40只,體重2.5~3.0kg,每日于各兔右耳內側面耳 管開口處涂煤焦油1次,涂擦面積約2×2cm2,左耳相應位置涂色拉油, 連續2周,肉眼觀察兔耳的變化,然后將實驗兔隨機分為5組,每組8 只,分別口服0.5%CMC,相當于0.36g生藥/kg(小劑量組)、1.1g生藥 /kg(中劑量組)、3.3g生藥/kg(大劑量組)的實施例3提取物,1次/ 天,連續給藥14天,第15天對兔耳做肉眼觀察,采血進行血液流變學 檢查,血清睪酮含量測定。切下耳片組織學檢查。

血液流變學檢查結果見表6。

表6本發明組合物對實驗性痤瘡家兔的血液流變學的影響 組別 檢測項目 血漿粘度值 (mpas) 切變率 (l/s) ESP血沉 (mm/h) 紅細胞聚集指 數 纖維蛋白原 (g/l) CMC 1.58±0.11 100 ?4.20±1.17 0.56±0.59 ?3.24±0.89 小劑量組 1.50±0.09* 100 ?1.75±0.43** 5.92±0.65 ?2.61±0.25 中劑量組 1.42±0.10** 100 ?2.50±0.87** 5.10±0.65 ?1.89±0.13** 大劑量組 1.38±0.07** 100 ?1.50±0.05** 4.69±0.50** ?1.83±0.31**

與CMC組比較*P<0.05,**P<0.01

從表6可見,本發明組合物對實驗性痤瘡家兔血液流變學指標血漿 粘度質、血沉值、纖維蛋白質有明顯的下降,與CMC組相比有極顯著的 差異,說明本發明組合物有良好的活血化瘀作用。

(8)對兔耳痤瘡模型的病理變化的影響

(8-1)肉眼觀察

正常兔耳菲薄、柔軟,其上可見清晰的毛細血管,兔耳管開口處可見 毛囊口排列整齊;涂煤焦油2周兔耳厚度增加、變硬,毛囊口隆起,有 黑頭粉刺狀,涂色拉油兔耳無明顯變化,給藥兩周后,涂煤焦油兔耳觀 察可見,人CMC組仍可見明顯的毛囊角栓,但毛囊口隆起略減輕,變平, 給解毒平痤膠囊及清熱暗瘡片組可見局部毛囊角栓明顯減少,部分有栓 脫落后遺留點狀凹陷的毛囊,毛囊口隆起變平,明顯減少。

(8-2)組織學檢查

(8-2-1)組織學檢查方法:取耳片涂藥處皮膚活檢,以 10%福爾馬林固定,包埋,切片HE染色,于光鏡下觀察組織學改變。

(8-2-2)組織學判定標準:(0)無粉刺,視野中未見炎 性細胞;(1)為毛囊漏斗部可見少量致密角化物質,炎性細胞不明顯;(2) 為毛囊漏斗部可見中等量角化物質,并向皮脂腺延伸,有大量炎性細胞; (3)為擴張的毛囊內有廣泛的角化物質,炎性細胞充滿視野。

(8-2-3)組織學觀察結果:色拉油耳未見有角化物質及 炎性細胞;而涂煤焦油的CMC兔耳角化物質充滿毛囊、灶性鱗狀上皮向 下推進性增生,伴角質栓形成,間質有淋巴細胞浸潤;用藥組:顆粒層、 棘層細胞略增生或不明顯增生,炎性細胞不明顯,且與陽性對照組表現 相似。結果詳見表7。

表7本發明組合物對實驗性家兔痤瘡模型的組織學影響 組別 ??????????????兔耳組織學觀察 X±S 1 ?2 ?3 ?4 ?5 ?6 ?7 ?8 正常兔耳 0 ?0 ?0 ?0 ?0 ?0 ?0 ?0 ?0±0 CMC 3 ?3 ?2 ?3 ?3 ?2 ?2 ?3 ?2.62±0.52 小劑量組 2 ?1 ?1 ?1 ?2 ?1 ?1 ?1 ?1.25±0.46* 中劑量組 1 ?1 ?1 ?1 ?1 ?0 ?1 ?1 ?0.87±0.35** 大劑量組 1 ?0 ?1 ?1 ?0 ?0 ?1 ?1 ?0.62±0.52**

與模型對照組比較:*P<0.05?**P<0.01

從表7可見,本發明組合物對煤焦油致兔耳實驗性痤瘡模型有治療 作用,能減少其毛囊腫,能使炎性細胞不明顯。

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