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鹽酸 克侖特羅
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摘要
申請專利號:

CN200410086309.3

申請日:

20041022

公開號:

CN1634005A

公開日:

20050706

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/137,A61K9/70,A61P11/06 主分類號: A61K31/137,A61K9/70,A61P11/06
申請人: 龔旭齡
發明人: 龔旭齡,鄭學東,鄭明祺
地址: 410016重慶市大坪醫學院路1號重慶醫科大學退休活動室
優先權: CN200410086309A
專利代理機構: 北京集佳知識產權代理有限公司 代理人: 劉洪勛
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200410086309.3

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種平喘用的鹽酸克侖特羅貼劑,包括能夠阻隔光線、空氣、水分的背襯層,在背襯層上有儲藥壓敏膠層,藥物壓敏膠層有高分子聚合物基質,以及適量的鹽酸克侖特羅或其堿基、滲透促進劑、穩定劑、膠粘劑,在藥物壓敏膠層表面有防粘保護層。這種貼劑主要用于平喘,兼具有祛痰、鎮咳作用,對心臟興奮的副作用小,具有作用時間長、血藥濃度平穩、使用方便的優點,特別適合兒童使用。

權利要求書

1、一種平喘用的鹽酸克侖特羅貼劑,其特征在于:包括能夠阻隔光線、空氣、水分的背襯層,在背襯層上有藥庫壓敏膠層,藥庫壓敏膠層主要含有高分子聚合物基質,以及適量的鹽酸克侖特羅或其堿基、滲透促進劑、穩定劑、膠粘劑,在藥庫壓敏膠層表面有防粘保護層。2、如權利要求1所述的鹽酸克侖特羅貼劑,其特征在于:所述的藥庫壓敏膠層為單層結構,所述的鹽酸克侖特羅或其堿基,以及滲透促進劑、穩定劑、膠粘劑均與基質均勻混合,其中鹽酸克侖特羅或其堿基重量含量為0.01%-1.5%,還有刺激緩和劑0%-0.025%。3、如權利要求1所述的鹽酸克侖特羅貼劑,其特征在于:所述的藥庫壓敏膠層由一層附著在所述的背襯層表面的藥庫層,藥庫層以高分子聚合物為基質,該層中含有的鹽酸克侖特羅或其堿基0.005%-1.5%及滲透促進劑適量;藥庫層與所述的防粘保護層之間有壓敏膠層,壓敏膠層以高分子聚合物為基質,該層中含有鹽酸克侖特羅或其堿基0.005%-0.01%,還含有所述的適量的滲透促進劑、穩定劑、膠粘劑,和刺激緩和劑0%-0.025%。4、如權利要求3所述的鹽酸克侖特羅貼劑,其特征在于:在所述的藥庫層與壓敏膠層之間還有一層控制鹽酸克侖特羅滲透能力的緩釋隔膜,該緩釋隔膜為乙烯—醋酸乙烯共聚物膜或微孔聚丙烯膜。5、如權利要求1至4中之一所述的鹽酸克侖特羅貼劑,其特征在于:所述的高分子聚合物基質為高分子量聚異丁烯20%-30%、低分子量聚異丁烯25%-40%或者聚丙烯酸酯60%-80%,當高分子聚合物基質為高分子量聚異丁烯和低分子量聚異丁烯時,還含有液體石蠟15%-35%。6、如權利要求1至4中之一所述的鹽酸克侖特羅貼劑,其特征在于:所述的滲透促進劑為氮酮和丙二醇,在相應層中的重量含量為氮酮2%-5%、丙二醇5%-18%。7、如權利要求1至4中之一所述的鹽酸克侖特羅貼劑,其特征在于:所述的穩定劑為維生素E或叔丁基對羥基茴香醚、沒食子酸丙酯,在相應層中含量為0.1%-1%。8、如權利要求1至4中之一所述的鹽酸克侖特羅貼劑,其特征在于:所述的膠粘劑為萜烯樹脂,在相應層中的重量含量為2%-20%。9、如權利要求2至4中之一所述的鹽酸克侖特羅貼劑,其特征在于:所述的刺激緩和劑為醋酸氟輕松或酮洛芬、雙氯芬酸。

說明書

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技術領域

本發明涉及一種用于治療支氣管哮喘的平喘貼劑藥物,具體來 說是一種鹽酸克侖特羅貼片。

背景技術

支氣管哮喘簡稱哮喘,是一種常見的、發作性、過敏性疾病, 大多數好發于秋、冬季,春季次之,夏季則變輕或緩解,急性發作 時患者有氣急、哮鳴、咳嗽、多痰。由于支氣管平滑肌痙攣、粘膜 腫脹,管腔變狹窄,加以分泌物滯積,導致通氣阻塞,故呼吸困難 尤為明顯,嚴重者可有唇指紫紺,痛苦異常,每次發作可歷時數小 時甚至數日,才逐漸緩解。本病的發生與地區或工種有關,地區北 方比南方高、農村較城市多,工種以棉紡廠的前紡工段為高,發病 率高達4-5%。抗組織胺藥治療本病多無效,可能組胺對支氣管痙攣 的產生關系不大。

鹽酸克侖特羅(中華人民共和國藥典2000年版,二部),又名 克侖特羅、氨哮素、克喘素、氨必妥、雙氯醇胺、安喘定,英文名 Clenbuterol?Hydrochloride,為強效、選擇性腎上腺素β2受體激 動劑,能有效激動β2受體,引起支氣管平滑肌舒張,是一種平喘藥 物,主要用于支氣管哮喘、哮喘性支氣管炎、伴有肺氣腫的支氣管 炎等,對支氣管哮喘、喘息性支氣管炎和伴肺氣腫的支氣管炎等, 在哮喘發作時對痙攣性收縮的支氣管平滑肌更為敏感,可解除痙攣, 平喘,使呼吸功能恢復正常。在哮喘發作頻繁時,尚可用克侖特羅 透皮貼劑預防其發作。

鹽酸克侖特羅激動支氣管β2受體時,尚可對支氣管上皮的纖毛 運動有促進作用,增加呼吸道防御功能,除上述平喘作用外,尚具 有祛痰、鎮咳的作用。

鹽酸克侖特羅對腎上腺素β1受體作用弱,故興奮心臟的副作用 較小。

鹽酸克侖特羅,常用其鹽酸鹽,目前所用制劑,據中華人民共 和國藥典,2000年二部載,有口服片劑、氣霧劑、栓劑,鹽酸克侖 特羅的半衰期較長,但這些制劑的共同缺點是作用時間短,口服的 平喘作用僅維持4-6小時,氣霧劑吸入維持2-4小時;血藥濃度不 平穩,血藥濃度峰、谷濃度高低懸殊,藥效作用不穩定;另外,現 有的制劑使用不方便,特別是上述劑型均不宜被兒童患者接受。

發明內容

針對現在的鹽酸克侖特羅平喘制劑存在的作用時間短、使用不 方便的問題,本發明的目的在于提供一種鹽酸克侖特羅貼劑,這種 貼劑具有作用時間長,血藥濃度平穩,且較現有的劑型給藥途徑安 全、方便的特點。

鹽酸克侖特羅具有以下三個特點:(1)分子量小,為277.18, 其鹽酸鹽為313.68;(2)作用強大,每日數十微克。其擴張支氣管 平滑肌的作用較沙丁胺醇強100倍,鹽酸克侖特羅30μg口服的平 喘作用相當于沙丁胺醇30mg;(3)脂溶性強,適合制成透皮吸收貼劑。

本發明的鹽酸克侖特羅貼劑,其特征在于:包括能夠阻隔光線、 空氣、水分的背襯層,在背襯層上有藥庫壓敏膠層,藥庫壓敏膠層 主要含有高分子聚合物基質,以及適量的鹽酸克侖特羅或其堿基、 滲透促進劑、穩定劑、膠粘劑,必要時尚可加用刺激緩和劑,在藥庫 壓敏膠層表面有防粘保護層。

所述的儲藥壓敏膠層可以為單層結構,成為一種骨架型貼劑, 所述的藥庫壓敏膠層為單層結構,所述的鹽酸克侖特羅或其堿基, 以及適量滲透促進劑、穩定劑、膠粘劑、刺激緩和劑均與基質均勻 混合,其中鹽酸克侖特羅或其堿基重量含量為0.005%-1.5%,還有刺 激緩和劑0%-0.025%。其藥庫壓敏膠層將控制主藥-鹽酸克侖特羅或 其堿基釋放速率、并集壓敏膠等功能為一體,具有工藝簡單、成本 低的特點,其主藥釋放是按一級動力學恒比釋放,其釋放速率與基 質骨架含藥量正相關,開始時釋放快,隨著藥量減少釋放速度變慢。

所述的藥庫壓敏膠層還可以為兩層結構,形成一種膠粘控釋型 透皮貼劑:所述的藥庫壓敏膠層由一層附著在所述的背襯層表面的 藥庫層,藥庫層以高分子聚合物為基質,該層中含有的鹽酸克侖特 羅或其堿基0.005%-1.5%及適量滲透促進劑、穩定劑;藥庫層與所述 的防粘保護層之間有壓敏膠層,壓敏膠層以高分子聚合物為基質, 該層中含有鹽酸克侖特羅或其堿基0.005%-0.01%,還含有所述的適 量的滲透促進劑、穩定劑、膠粘劑,和刺激緩和劑0%-0.025%。壓敏 膠層起粘附皮膚功能,尚有一定控制藥庫層中藥物接近于零級動力 學恒量釋放的作用。

以上述粘膠控釋型透皮貼劑為基礎,進一步改進,可形成膜控 釋型透皮貼劑,其技術方案為:在上述的藥庫層與壓敏膠層之間還 可以有一層控制鹽酸克侖特羅滲透能力的緩釋隔膜,所述的緩釋隔 膜為乙烯-醋酸乙烯共聚物膜或微孔聚丙烯膜,通過該層緩釋隔膜 來控制釋藥速度。

所述的滲透促進劑可以為氮酮和/或丙二醇以及其它對鹽酸克 倫特羅有滲透促進作用的組分,其較理想的組成為重量百分含量為 1.8-5.0%氮酮和6.0-20.0%的丙二醇聯合使用。經研究,按一定比例 聯合應用氮酮和丙二醇能更好的促進鹽酸克侖特羅經皮膚滲透吸 收,達到有效血藥濃度,比單一應用氮酮或丙二醇促滲透作用更強, 可減少鹽酸克侖特羅的用量,減少副作用的產生。

所述的刺激緩和劑,可選用小劑量甾體抗炎藥,例如為醋酸氟 輕松等,或酮洛芬(又名酮基布洛芬)適量,或雙氯芬酸(又名雙 氯滅痛)適量,以緩和對皮膚的刺激。

所述的膠粘劑可以為醫用膠粘劑,較理想的是萜烯樹脂,以增 加貼劑的粘著力,有利于貼劑的使用。

所述的高分子聚合物基質優選高分子量聚異丁烯20%-30%、低 分子量聚異丁烯25%-40%或者聚丙烯酸酯60%-80%,當高分子聚合物 基質為高分子量聚異丁烯和低分子量聚異丁烯時,還含有液體石蠟 15%-35%。這些高分子材料對皮膚相容性大,一般不會引起接觸性過 敏反應,并可兼作粘附皮膚的壓敏膠料。

所述的背襯層選擇標準是能夠阻隔光線、空氣、水分的薄膜材 料即可,優選為鋁塑復合膜,防粘保護層則以硅化聚酯膜為佳。

所述的鹽酸克侖特羅貼劑還可包括塑料袋或鋁塑復合膜袋,將 鹽酸克侖特羅貼劑封裝在所述的袋內。

根據需要,所述的基質中還可有PH值調節劑,例如為氫氧化鉀 或氫氧化鈉,以使其PH值為7.2-8.8。

本發明的鹽酸克侖特羅貼劑使用方法為:將防粘保護層臨用時 撕去,貼于皮膚上。

本發明中各組分含量均為重量百分含量。

本發明的鹽酸克侖特羅貼劑,將主藥鹽酸克侖特羅及輔料儲存 于藥庫壓敏膠層中,使用時可由藥庫壓敏膠層中的基質控制鹽酸克 侖特羅以一級動力學(等比釋放)、或零級動力學(恒量釋放)緩慢釋 放,經滲透促進劑促滲作用,使鹽酸克侖特羅順利滲透入皮膚微血 管吸收,經血液循環達到作用部位,發揮平喘作用。

按照中華人民共和國藥典2000年,二部,按有關鹽酸克侖特羅 栓劑含量測定的分光光度法的基本原理,測定經貼用24小時后貼劑 中殘留的鹽酸克侖特羅的含量來計算本發明的鹽酸克侖特羅貼劑的 透皮速率,經四人,二次貼用結果為:人體上臂貼用24小時透皮率, 第一次為44.10%,第二次為43.7%,平均為43.9%(N=8)。豚鼠離體 皮膚Franz擴散池試驗結果表明,鹽酸克侖特羅24小時透皮率為 32.50%(n=4)。表明其透皮效果良好。

為測定鹽酸克侖特羅透皮貼劑的穩定性,分別進行了穩定性實 驗,其結果為:

鹽酸克侖特羅貼劑:以冰箱儲存2個月的片劑為基礎作對照片, 含量為100%計,在溫度40℃、相對濕度75%條件下,1個月含量為 90.47%,2個月含量為91.68%,3個月含量為88.91%,進行加速試 驗,1-3個月含量基本一致,表明鹽酸克侖特羅貼劑較為穩定。

鹽酸克侖克侖特羅堿基貼劑:以冰箱儲存2個月的片劑為基礎 作對照片,含量為100%計,在溫度40℃、相對濕度75%條件下,1 個月含量93.40%,2個月含量為83.50%,3個月含量為72.70%。進 行加速試驗1、2、3個月,分別遞減10%左右,表明鹽酸克侖特羅堿 基的穩定性較鹽酸鹽差。

本發明的鹽酸克侖特羅貼劑相對于現有的鹽酸克侖特羅制劑具 有如下優點:

(1)作用時間長,每日貼用一次,可維持作用24小時;

(2)藥物釋放吸收穩定,根據上述不同類型制備,主藥鹽酸克 倫特羅可按按一級動力學釋放,或按零級動力學釋放,血 藥濃度平穩,不出現口服或注射給藥時血藥峰、谷濃度高 低懸殊的缺點;

(3)臨用時撕去防粘保護層,按設計透皮吸收量,根據年齡、 體重剪取一定面積的貼劑直接貼在皮膚上使用,使用方 便,因為作用時間長所以還可避免多次給藥,對不能口服 者,特別對厭惡吃藥或打針的兒童更為適用;

(4)不經腸肝首過消除效應,個體差異小;

(5)一般全身性副作用輕微,而且萬一發生毒性作用,隨時可 移除藥源,無誤服和打錯針的嚴重后果。

附圖說明

圖1為本發明的鹽酸克侖特羅貼劑為骨架型透皮貼劑的結構示 意圖;

圖2為本發明的鹽酸克侖特羅貼劑為粘膠控釋型透皮貼劑的結 構示意圖;

圖3為本發明的鹽酸克侖特羅貼劑為膜控釋型的結構示意圖。

具體實施方式

下面結合圖1和具體實施例對本發明的鹽酸克侖特羅貼劑及其 制備方法作進一步說明。

實施例1

如圖1所示,鹽酸克侖特羅貼劑為骨架型透皮貼劑,其結構為: 背襯層1為鋁塑復合膜;藥庫壓敏膠層2組成為:高分子量和低分 子量聚異丁烯66%、還含有液體石蠟10%、鹽酸克侖特羅(即鹽酸鹽) 1.0%、氮酮(Azone)2%、丙二醇18.0%、維生素E1%、萜烯樹脂2.0%; 防粘保護層3粘貼在藥庫壓敏膠層2的表面,為硅化聚酯膜或防粘 紙防粘保護層,外面包有塑料袋4密封。

其制備方法為:

(1)將藥庫壓敏膠層中所用的高分子量聚異丁烯和低分子量聚 異丁烯與液體石蠟用溶劑溶化成膠狀,按上述含量加入鹽酸克侖特 羅,以及促滲透劑氮酮和丙二醇,和維生素E、萜烯樹脂,攪拌均勻;

(2)將攪拌均勻的上述材料涂布在鋁塑復合膜背襯層上,形成 藥庫壓敏膠層;

(3)待藥庫壓敏膠層揮發去有機溶劑后,將硅化聚酯膜或防粘 紙防粘保護層覆蓋于藥庫壓敏膠層表面,形成鹽酸克侖特羅貼劑;

(4)將鹽酸克侖特羅貼劑裁成一定面積(10-20cm2)裝在塑料 袋內或鋁塑復合膜袋4內密封。

實施例2

如圖1所示,鹽酸克侖特羅貼劑結構為:

背襯層1為鋁塑復合膜;藥庫壓敏膠層2組成為聚丙烯酸酯89.473%、 鹽酸克侖特羅0.01%、氮酮2%、丙二醇6%、萜烯樹脂2%、維生素E 0.5%、醋酸氟輕松(膚輕松)0.017%;藥庫壓敏膠層2表面的防粘 保護層3為硅化聚酯膜或防粘紙;外面包有塑料袋或鋁塑復合膜袋4 密封。

其制備方法參照實施例1。

實施例3

如圖1所示,鹽酸克侖特羅貼劑結構為:

背襯層1為鋁塑復合膜;藥庫壓敏膠層2組成為高分子量聚異丁烯 和低分子量聚異丁烯65%、液體石蠟15%、鹽酸克侖特羅0.05%、氮 酮3.0%、丙二醇8.0%、萜烯樹脂8.749%、維生素E0.2%、醋酸氟 輕松0.001%,在藥庫壓敏膠層2表面為硅化聚酯膜或防粘紙防粘保 護層3,外面包有塑料袋或鋁塑復合膜袋4密封。

制備方法參照實施例1。

實施例4

如圖1所示,鹽酸克侖特羅貼劑結構為:

背襯層1為鋁塑復合膜;藥庫壓敏膠層2組成為聚丙烯酸酯77.7%、 鹽酸克侖特羅的堿基1.5%、氮酮3.0%、萜烯樹脂18%、維生素E 0.275%、醋酸氟輕松0.025%,在藥庫壓敏膠層2表面為硅化聚酯膜 防粘保護層3;外面包有塑料袋或鋁塑復合膜袋4密封。

其制備方法參照實施例1。

實施例5

如圖2所示,鹽酸克侖特羅貼劑結構為:

背襯層1為鋁塑復合膜;

藥庫層21:由低分子量聚異丁烯25.5%、高分子量聚異丁烯25%、液 體石蠟35%、鹽酸克侖特羅1.5%、氮酮8%、丙二醇5%組成;

壓敏膠層22:由下述重量百分含量的組分構成,高分子量聚異丁烯 27%、低分子量聚異丁烯32%、液體石蠟31.88%、鹽酸克侖特羅0.01%、 氮酮2%、維生素E0.1%、醋酸膚輕松0.01%、萜烯樹脂2%、丙二醇 5%;

防粘保護層3:硅化聚酯膜。

外包裝袋為鋁塑復合膜。

該鹽酸克侖特羅貼劑制備方法為:

(1)藥庫層制備:將藥庫層中所用的高分子量聚異丁烯和低分 子量聚異丁烯與液體石蠟用溶劑溶化成膠狀,按上述含量加入鹽酸 克侖特羅,以及促滲透劑氮酮,丙二醇、維生素E、萜烯樹酯,攪拌 均勻,涂布在背襯層上;

(2)壓敏膠層制備:將壓敏膠層中所用的高分子量聚異丁烯和 低分子量聚異丁烯與液體石蠟用溶劑溶化成膠狀,按上述含量加入 鹽酸克侖特羅,以及促滲透劑氮酮和丙二醇、維生素E、醋酸膚輕松、 萜烯樹脂,攪拌均勻,涂布在防粘保護層上;

(3)置室溫或40℃揮發去有機溶劑,然后將壓敏膠層和藥庫層 的兩層藥膠相互粘合,共成為四層結構,切割,包裝。

實施例6

如圖2所示,鹽酸克侖特羅貼劑結構為:

背襯層1為鋁塑復合膜;

藥庫層21:各原料重量組成為鹽酸克侖特羅0.06%、氮酮5%、聚丙 烯酸酯74.94%、萜烯樹脂15%、丙二醇5%;

壓敏膠層22:由下述重量百分含量的組分構成,鹽酸克侖特羅 0.005%、氮酮5%、維生素E0.4%、醋酸膚輕松0.01%、萜烯樹脂20%、 丙二醇18%、余量為聚丙烯酸酯;

防粘保護層3:硅化聚酯膜。

外包裝袋為鋁塑復合膜。

制備方法參照實施例5。

實施例7

如圖3所示,鹽酸克侖特羅貼劑結構為:

背襯層1為鋁塑復合膜;

藥庫層21:由低分子量聚異丁烯35%、高分子量聚異丁烯24%、液體 石蠟35%、鹽酸克侖特羅1%、氮酮5%組成;

控釋膜23:為乙烯醋酸-乙烯共聚物膜或微孔聚丙烯膜;

壓敏膠層22:由下述重量百分含量的組分構成:由低分子量聚異丁烯 35%、高分子量聚異丁烯30.5%、液體石蠟18.985%、,鹽酸克侖特羅 0.005%、氮酮3%、叔丁基對羥基茴香醚0.5%、醋酸膚輕松0.01%、 萜烯樹脂2%、丙二醇10%、,根據需要用氫氧化鉀調節PH值至7.2 -8.8;

防粘保護層3:硅化聚酯膜。

外包裝袋為塑料袋。

其制備方法參照實施例5,但需要在藥庫層與壓敏膠層之間加入 乙烯醋酸-乙烯共聚物膜或微孔聚丙膜,共成為五層結構。

實施例8

如圖3所示,本實施例中的鹽酸克侖特羅貼劑結構為:

背襯層1為鋁塑復合膜;

藥庫層21:由聚丙烯酸酯60%-80%、鹽酸克侖特羅1.2%、氮酮4%、

丙二醇5%、萜烯樹脂6%-15%組成;

控釋膜23:乙烯-醋酸乙烯共聚物膜或微孔聚丙烯膜。

壓敏膠層22:由下述重量百分含量的組分構成,鹽酸克侖特羅 0.005%、氮酮4%、維生素E1%、萜烯樹脂9%、丙二醇14%、其余為 聚丙烯酸酯;

防粘保護層3:硅化聚酯膜。

每一貼劑外包鋁塑復合膜袋。

其制備方法參照實施例5,但需要在藥庫層與壓敏膠層之間加入 乙烯醋酸-乙烯共聚物膜或微孔聚丙膜,共成為五層結構。

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