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摘要
申請專利號:

CN201280068537.0

申請日:

20121130

公開號:

CN104080438B

公開日:

20161221

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K8/49,A61K8/34,A61K8/36,A61K8/44,A61K8/60,A61K8/64,A61K8/97,A61K31/426,A61P17/00,A61P17/16,A61P43/00,A61Q19/02 主分類號: A61K8/49,A61K8/34,A61K8/36,A61K8/44,A61K8/60,A61K8/64,A61K8/97,A61K31/426,A61P17/00,A61P17/16,A61P43/00,A61Q19/02
申請人: 味之素株式會社
發明人: 瀧野嘉延,大倉冬美惠,黑田慎二
地址: 日本國東京都中央區京橋一丁目15番1號
優先權: 2011-262164
專利代理機構: 上海市華誠律師事務所 代理人: 徐申民
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201280068537.0

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明提供美白效果(包括斑點的預防、除去)優異、安全性高的化妝品。此外,提供優異的黑色素產生抑制劑。含有(A)通式(I)所表示的半胱氨酸衍生物或其鹽:[式中,X和Y各自獨立地表示OR1、NHR2,其中,R1和R2各自獨立地表示氫原子或者C1?22烷基;Z表示氫原子或者C1?22烷基;W表示C1?22烷基、C1?22烷氧基或者C1?22烷基氨基。]和(B)美白劑的化妝品或者黑色素產生抑制劑。

權利要求書

1.一種化妝品,其含有(A)通式(I)所表示的半胱氨酸衍生物或其鹽和(B)美白劑,[化1]式中,X和Y各自獨立地表示OR、NHR,其中,R和R各自獨立地表示氫原子或者C烷基;Z表示氫原子或者C烷基;W表示C烷基、C烷氧基或者C烷基氨基,其中,(B)美白劑是選自氫醌、熊果苷、氫醌糖苷;抗壞血酸、L-抗壞血酸酯類、L-抗壞血酸葡萄糖苷類、L-抗壞血酸醚類及它們的鹽;曲酸和曲酸二棕櫚酸酯;煙酸酰胺;香豆酰血清素、阿魏酰血清素;3-甲氧基水楊酸、4-甲氧基水楊酸、5-甲氧基水楊酸及其鹽;蝦青素、α-硫辛酸、泛酰巰基乙胺磺酸鈣、具有美白效果的提取物、具有美白效果的多酚、具有美白效果的不飽和脂肪酸、具有美白效果的肽、具有美白效果的氨基酸、磷酸腺苷和具有美白效果的烷基酚中的1種以上,并且在化妝品中,所述含有(A)通式(I)所表示的半胱氨酸衍生物或其鹽的含量為0.0001重量%以上且20重量%以下,所述(B)美白劑的含量為0.0001重量%以上且20重量%以下。2.根據權利要求1所述的化妝品,其中,所述具有美白效果的提取物是具有美白效果的植物萃取物。3.根據權利要求1所述的化妝品,其中,(A)半胱氨酸衍生物或其鹽是選自N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸、N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2-乙酯和它們的鹽中的1種以上。4.根據權利要求1所述的化妝品,其中,(B)美白劑是選自熊果苷、抗壞血酸十六烷基醚、曲酸、4-甲氧基水楊酸、洋甘菊提取物、鞣花酸、亞油酸、谷胱甘肽、氨甲環酸和嚕忻喏(rcinol)中的1種以上。5.根據權利要求1所述的化妝品,其中,(A)半胱氨酸衍生物或其鹽是N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2-乙酯或其鹽,(B)美白劑是曲酸。6.根據權利要求1所述的化妝品,其中,(A)半胱氨酸衍生物或其鹽是N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2-乙酯或其鹽,(B)美白劑是氨甲環酸。7.根據權利要求1所述的化妝品,其中,(A)半胱氨酸衍生物或其鹽是N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2-乙酯或其鹽,(B)美白劑是洋甘菊提取物。8.根據權利要求1所述的化妝品,其中,(A)半胱氨酸衍生物或其鹽是N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2-乙酯或其鹽,(B)美白劑是熊果苷。9.根據權利要求1~8中任意一項所述的化妝品,其中,(A)半胱氨酸衍生物或其鹽與(B)美白劑的混合比為(A)/(B)=1/20~5000/1(g/g)。10.根據權利要求1~8中任意一項所述的化妝品,其中,(A)通式(I)所表示的半胱氨酸衍生物是選自(2R,4S)異構體、(2S,4R)異構體和它們的混合物中的1種以上。11.根據權利要求1~8中任意一項所述的化妝品,其中,(A)通式(I)所表示的半胱氨酸衍生物是(2S,4R)異構體。12.一種黑色素產生抑制劑,其含有(A)通式(I)所表示的半胱氨酸衍生物或其鹽和(B)美白劑,[化2]式中,X和Y各自獨立地表示OR、NHR,其中,R和R各自獨立地表示氫原子或者C烷基;Z表示氫原子或者C烷基;W表示C烷基、C烷氧基或者C烷基氨基,其中,(B)美白劑是選自氫醌、熊果苷、氫醌糖苷;抗壞血酸、L-抗壞血酸酯類、L-抗壞血酸葡萄糖苷類、L-抗壞血酸醚類及它們的鹽;曲酸和曲酸二棕櫚酸酯;煙酸酰胺;香豆酰血清素、阿魏酰血清素;3-甲氧基水楊酸、4-甲氧基水楊酸、5-甲氧基水楊酸及其鹽;蝦青素、α-硫辛酸、泛酰巰基乙胺磺酸鈣、具有美白效果的提取物、具有美白效果的多酚、具有美白效果的不飽和脂肪酸、具有美白效果的肽、具有美白效果的氨基酸、磷酸腺苷和具有美白效果的烷基酚中的1種以上,并且在化妝品中,所述含有(A)通式(I)所表示的半胱氨酸衍生物或其鹽的含量為0.0001重量%以上且20重量%以下,所述(B)美白劑的含量為0.0001重量%以上且20重量%以下。13.根據權利要求12所述的黑色素產生抑制劑,其中,所述具有美白效果的提取物是具有美白效果的植物萃取物。14.根據權利要求12所述的黑色素產生抑制劑,其中,(A)半胱氨酸衍生物或其鹽是選自N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸、N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2-乙酯和它們的鹽中的1種以上。15.根據權利要求12~14中任意一項所述的黑色素產生抑制劑,其中,(B)美白劑是選自熊果苷、抗壞血酸十六烷基醚、曲酸、4-甲氧基水楊酸、洋甘菊提取物、鞣花酸、亞油酸、谷胱甘肽、氨甲環酸和嚕忻喏(rcinol)中的1種以上。16.根據權利要求12~14中任意一項所述的黑色素產生抑制劑,其中,(A)通式(I)所表示的半胱氨酸衍生物是選自(2R,4S)異構體、(2S,4R)異構體和它們的混合物中的1種以上。17.根據權利要求12~14中任意一項所述的黑色素產生抑制劑,其中,(A)通式(I)所表示的半胱氨酸衍生物是(2S,4R)異構體。

說明書

技術領域

本發明涉及含有(A)特定的半胱氨酸衍生物或其鹽和(B)特定的美白劑的化妝品。

背景技術

以往,為了防止皮膚變黑、斑點、雀斑等,保持皮膚本來的潔白,人們提出了混合有曲酸、熊果苷、嚕忻喏(rcinol)、鞣花酸等各種美白劑的美白化妝品。可是,如果大量混合這些物質,有時在使用感和安全性上產生問題,未必能以能夠期待的充分效果的濃度進行混合。

另一方面,專利文獻1中記載了將L-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸進行酯化得到的半胱氨酸衍生物或其鹽作為美白劑等是有用的內容。進一步地,專利文獻2中記載了2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸或其衍生物具有美白作用。然而,因為這些衍生物易于分解,穩定性不充分,因此還達不到實用化。另外沒有記載本發明特定的半胱氨酸衍生物。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1:日本專利特開2009-227660號公報

專利文獻2:日本專利特開2010-1239號公報

發明內容

發明要解決的課題

本發明的課題為提供美白效果優異的化妝品。

此外,本發明的課題是提供穩定性和安全性均高的黑色素產生抑制用組合物(黑色素產生抑制劑)。

解決課題的手段

經過專心研究,發現通過并用穩定性和安全性均高的特定半胱氨酸衍生物與美白劑,則美白效果特別優異,還發現并用特定的半胱氨酸衍生物與美白劑時,則協同地提高了黑色素產生抑制效果,令人驚奇地,細胞生存也能得到改善,從而完成了本發明。

即,本發明如下所述。

[1]一種化妝品,其含有(A)通式(I)所表示的半胱氨酸衍生物或其鹽和(B)美白劑,

[化1]

式中,X和Y各自獨立地表示OR1、NHR2,其中,R1和R2各自獨立地表示氫原子或者C1-22烷基;Z表示氫原子或者C1-22烷基;W表示C1-22烷基、C1-22烷氧基或者C1-22烷基氨基。

[2]根據上述[1]所述的化妝品,其中,(A)半胱氨酸衍生物或其鹽是選自N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸、N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2-乙酯和它們的鹽中的1種以上。

[3]根據上述[1]或[2]所述的化妝品,其中,(B)美白劑是選自氫醌及其衍生物、抗壞血酸及其衍生物、曲酸及其衍生物、煙酸衍生物、血清素衍生物、水楊酸衍生物、蝦青素、α-硫辛酸、泛酰巰基乙胺磺酸鈣、具有美白效果的提取物、具有美白效果的植物萃取物、具有美白效果的多酚、具有美白效果的不飽和脂肪酸、具有美白效果的肽、具有美白效果的氨基酸、具有美白效果的核酸衍生物和具有美白效果的烷基酚中的1種以上。

[4]根據上述[1]或[2]所述的化妝品,其中,(B)美白劑是選自熊果苷、抗壞血酸十六烷基醚、曲酸、4-甲氧基水楊酸、洋甘菊提取物、鞣花酸、亞油酸、谷胱甘肽、氨甲環酸和嚕忻喏(rcinol)中的1種以上。

[5]根據上述[1]所述的化妝品,其中,(A)半胱氨酸衍生物或其鹽是N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2-乙酯或其鹽,(B)美白劑是曲酸。

[6]根據上述[1]所述的化妝品,其中,(A)半胱氨酸衍生物或其鹽是N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2-乙酯或其鹽,(B)美白劑是氨甲環酸。

[7]根據上述[1]所述的化妝品,其中,(A)半胱氨酸衍生物或其鹽是N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2-乙酯或其鹽,(B)美白劑是洋甘菊提取物。

[8]根據上述[1]所述的化妝品,其中,(A)半胱氨酸衍生物或其鹽是N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2-乙酯或其鹽,(B)美白劑是熊果苷。

[9]根據上述[1]~[8]中任一項所述的化妝品,其中,(A)半胱氨酸衍生物或其鹽與(B)美白劑的混合比為(A)/(B)=1/20~5000/1(g/g)。

[10]根據上述[1]~[9]中任一項所述的化妝品,其中,(A)通式(I)所表示的半胱氨酸衍生物是選自(2R,4S)異構體、(2S,4R)異構體和它們的混合物中的1種以上。

[11]根據上述[1]~[9]中任一項所述的化妝品,其中,(A)通式(I)所表示的半胱氨酸衍生物是(2S,4R)異構體。

[12]一種黑色素產生抑制劑,其含有(A)通式(I)所表示的半胱氨酸衍生物或其鹽和(B)美白劑,

[化2]

式中,X和Y各自獨立地表示OR1、NHR2,其中,R1和R2各自獨立地表示氫原子或者C1-22烷基;Z表示氫原子或者C1-22烷基;W表示C1-22烷基、C1-22烷氧基或者C1-22烷基氨基。

[13]根據上述[12]所述的黑色素產生抑制劑,其中,(A)半胱氨酸衍生物或其鹽是選自N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸、N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2-乙酯和它們的鹽中的1種以上。

[14]根據上述[12]或[13]所述的黑色素產生抑制劑,其中,(B)美白劑是選自氫醌及其衍生物、抗壞血酸及其衍生物、曲酸及其衍生物、煙酸衍生物、血清素衍生物、水楊酸衍生物、蝦青素、α-硫辛酸、泛酰巰基乙胺磺酸鈣、具有美白效果的提取物、具有美白效果的植物萃取物、具有美白效果的多酚、具有美白效果的不飽和脂肪酸、具有美白效果的肽、具有美白效果的氨基酸、具有美白效果的核酸衍生物和具有美白效果的烷基酚中的1種以上。

[15]根據上述[12]~[14]中任一項所述的的黑色素產生抑制劑,其中,(B)美白劑是選自熊果苷、抗壞血酸十六烷基醚、曲酸、4-甲氧基水楊酸、洋甘菊提取物、鞣花酸、亞油酸、谷胱甘肽、氨甲環酸和嚕忻喏(rcinol)中的1種以上。

[16]根據上述[12]所述的黑色素產生抑制劑,其中,(A)半胱氨酸衍生物或其鹽是N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2-乙酯或其鹽,(B)美白劑為曲酸。

[17]根據上述[12]所述的黑色素產生抑制劑,其中,(A)半胱氨酸衍生物或其鹽是N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2-乙酯或其鹽,(B)美白劑為氨甲環酸。

[18]根據上述[12]所述的黑色素產生抑制劑,其中,(A)半胱氨酸衍生物或其鹽是N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2-乙酯或其鹽,(B)美白劑為洋甘菊提取物。

[19]根據上述[12]所述的黑色素產生抑制劑,其中,(A)半胱氨酸衍生物或其鹽是N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2-乙酯或其鹽,(B)美白劑為熊果苷。

[20]根據上述[12]~[19]中任一項所述的黑色素產生抑制劑,其中,(A)半胱氨酸衍生物或其鹽與(B)美白劑的混合比為(A)/(B)=1/20~5000/1(g/g)。

[21]根據上述[12]~[20]中任一項所述的黑色素產生抑制劑,其中,(A)通式(I)所表示的半胱氨酸衍生物為選自(2R,4S)異構體、(2S,4R)異構體和它們的混合物中的1種以上。

[22]根據上述[12]~[20]中任一項所述的黑色素產生抑制劑,其中,(A)通式(I)所表示的半胱氨酸衍生物為(2S,4R)異構體。

[23]一種醫藥外用劑,其含有(A)通式(I)所表示的半胱氨酸衍生物或其鹽和(B)美白劑,

[化2]

式中,X和Y各自獨立地表示OR1、NHR2,其中,R1和R2各自獨立地表示氫原子或者C1-22烷基;Z表示氫原子或者C1-22烷基;W表示C1-22烷基、C1-22烷氧基或者C1-22烷基氨基。

發明效果

通過本發明,可以提供一種穩定性和安全性均高的黑色素產生抑制劑,并且可提供美白效果等優異、安全性高的化妝品。

具體實施方式

本發明是一種含有(A)特定的半胱氨酸衍生物或其鹽和(B)特定的美白劑的化妝品。此外,本發明是含有(A)和(B)的黑色素產生抑制劑,其可適用于化妝品(包括醫藥部外品)或醫藥外用劑等。

[(A)半胱氨酸衍生物]

本發明的半胱氨酸衍生物是通式(I)所表示的半胱氨酸衍生物或其鹽。

[化4]

[式中,X和Y各自獨立地表示OR1、NHR2(其中,R1和R2各自獨立地表示氫原子或者C1-22烷基);Z表示氫原子或者C1-22烷基;W表示C1-22烷基、C1-22烷氧基或者C1-22烷基氨基。]

本說明書中使用的用語定義如下。

“C1-22烷基”是指碳原子數1~22的直鏈或者支鏈狀烴基,可列舉甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、異戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、叔辛基、壬基、異壬基、癸基、異癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、異十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、異十六烷基、十七烷基、十八烷基、異十八烷基、山崳基等。

“C1-16烷基”可列舉甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、異戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、叔辛基、壬基、異壬基、癸基、異癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、異十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、異十六烷基等。

“C1-6烷基”可列舉甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、仲戊基、叔戊基、異戊基、己基等。

“C1-22烷氧基”是指用上述“C1-22烷基”取代的羥基,可列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基、十三烷氧基、十四烷氧基、十五烷氧基、十六烷氧基、十七烷氧基、十八烷氧基、十九烷氧基、二十烷氧基、二十一烷氧基、二十二烷氧基等。

“C1-6烷氧基”可列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。

“C1-22烷基氨基”是指用上述“C1-22烷基”取代的氨基,可列舉甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、己基氨基、庚基氨基、辛基氨基、壬基氨基、癸基氨基、十一烷基氨基、十二烷基氨基、十三烷基氨基、十四烷基氨基、十五烷基氨基、十六烷基氨基、十七烷基氨基、十八烷基氨基、十九烷基氨基、二十烷基氨基、二十一烷基氨基、二十二烷基氨基等。

“C1-6烷基氨基”可列舉甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、己基氨基等。

作為鹵原子可列舉氯原子、溴原子、氟原子和碘原子。

以下說明上述通式(I)中的各取代基。

X和Y各自獨立地表示OR1、NHR2(式中,R1和R2各自獨立地表示氫原子或者C1-22烷基)。

R1或R2表示的“C1-22烷基”優選為C1-6烷基,更優選為甲基、乙基、異丙基,進一步優選為乙基。

X優選為OR1(式中,R1表示與上述相同的意義);更優選為OR1’(式中,R1’表示氫原子或者C1-6烷基(優選為甲基、乙基、異丙基));進一步優選為羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基,更進一步優選為羥基或甲氧基。

Y優選為OR1(式中,R1表示與上述相同的意義),更優選為OR1’(式中,R1’表示與上述相同的意義),進一步優選為羥基、甲氧基、乙氧基或異丙基,更進一步優選為羥基或者甲氧基。

Z表示氫原子或者C1-22烷基。

作為Z表示的“C1-22烷基”優選為C1-6烷基,更優選為甲基。Z優選為氫原子或者C1-6烷基,更優選為氫原子或者甲基。

W表示C1-22烷基、C1-22烷氧基或者C1-22烷基氨基。

W表示的“C1-22烷基”優選為C1-16烷基,更優選為甲基、壬基、十五烷基,進一步優選為甲基。

W表示的“C1-22烷氧基”優選為C1-6烷氧基,更優選為叔丁氧基。

W表示的“C1-22烷基氨基”優選為C1-6烷基氨基。

W優選為C1-22烷基、C1-22烷氧基,更優選為C1-16烷基、C1-6烷氧基,進一步優選為甲基、壬基、十五烷基、叔丁氧基,特別優選為甲基、叔丁氧基。

作為通式(I)所表示的半胱氨酸衍生物,具體地,優選為N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸和N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2-乙酯,更優選為N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2-乙酯。

本發明的半胱氨酸衍生物中存在基于噻唑烷環的2位與4位的不對稱碳原子的(2R,4R)異構體、(2S,4S)異構體、(2R,4S)異構體和(2S,4R)異構體,這些所有的異構體及其混合物均包含于本發明的半胱氨酸衍生物中。本說明書中,有時將(2R,4R)異構體、(2S,4S)異構體或其混合物稱為順式異構體(cis),將(2R,4S)異構體、(2S,4R)異構體或其混合物稱為反式異構體(trans)。

從穩定性的角度出發,本發明的半胱氨酸衍生物優選為反式異構體。特別地,由于本發明的半胱氨酸衍生物的反式異構體在酸性條件(例如pH5以下(優選為pH4以下))下的保存穩定性優異,因而將之混入呈現該pH的美白劑等化妝品時,極為有用。

本發明的半胱氨酸衍生物優選為(2R,4S)異構體、(2S,4R)異構體或其混合物,更優選為(2S,4R)異構體。

作為本發明的半胱氨酸衍生物的鹽,可列舉如與無機堿的鹽、與有機堿的鹽等。

作為與無機堿的鹽,可列舉如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、銀鹽、銨鹽等。

作為與有機堿的鹽,可列舉如與甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羥甲基)甲胺、二環己胺、N,N'-二芐基乙二胺、胍、吡啶、甲基吡啶、膽堿、辛可寧、葡甲胺、氨基酸(精氨酸、賴氨酸等)等的鹽。

根據其自身公知的方法,通過將本發明的半胱氨酸衍生物與無機堿或有機堿反應,可以得到各種的鹽。

本發明的半胱氨酸衍生物及其鹽因為具有真黑色素產生抑制作用,因此其自身具有美白效果,可以作為真黑色素產生抑制劑、美白劑或者斑點的預防劑或治療劑使用。本發明中所說的美白劑是包括斑點的預防劑、治療劑的概念。這些用途是利用了本發明的半胱氨酸衍生物的以下性質:在呈現穩定劑型的同時,可經由皮膚吸收在作用部位由酰基轉移酶等酶比較快速地分解成半胱氨酸。在皮膚中存在的人色素細胞(黑素細胞)內,利用L-半胱氨酸或L-酪氨酸產生黑色素。如果合成黑色素時更多地利用真黑色素的原料L-酪氨酸的話,則促進真黑色素的產生,皮膚變黑。另一方面,如果合成黑色素時更多地利用L-半胱氨酸,則抑制真黑色素的產生,皮膚接近黃色。因此,通過合成黑色素時供給L-半胱氨酸,可以抑制真黑色素的生成。

本發明中,將所述半胱氨酸衍生物或其鹽混合到化妝品中時的下限值,如果能發揮其效果就沒有特別的限制,但優選下限值為0.0001重量%。從能發揮有效效果的觀點考慮,更優選為0.001重量%,進一步優選為0.01重量%,更進一步優選為0.1重量%,尤其優選為0.5重量%,特別優選為1.0重量%。使用半胱氨酸衍生物的鹽時,將半胱氨酸衍生物部分(游離物)的重量設定在上述范圍內。

本發明中,將所述半胱氨酸衍生物或其鹽混合到化妝品中時的上限值,如果能發揮其效果就沒有特別的限制,但優選上限值為20重量%。更優選為18重量%,進一步優選為16重量%,更進一步優選為12重量%,尤其優選為10重量%,特別優選為5重量%。使用半胱氨酸衍生物的鹽時,將半胱氨酸衍生物部分(游離物)的重量設定在上述范圍內。

上述通式(I)所表示的半胱氨酸衍生物(以下有時簡稱為半胱氨酸衍生物(I))的制造方法沒有特別限定,可以通過組合已知的方法進行制造。具體地,可以通過下述的方法合成,但并不限定于此。

可以通過以下的步驟1合成作為半胱氨酸衍生物(I)前體的化合物(IV),然后通過步驟2合成半胱氨酸衍生物(I)。化合物(IV)可根據需要提純,也可以不提純。

步驟1

將半胱氨酸、或者預先將半胱氨酸酯化或酰胺化得到的通式(II)所表示的化合物(以下,簡稱化合物(II),其他式所表示的化合物也同樣)與化合物(III)反應成環,得到化合物(IV)的方法

[化5]

(式中,各個符號表示與上述相同的意義)

通過在水或者甲醇、乙醇等的醇中使化合物(II)與化合物(III)反應5~24小時而得到化合物(IV)。化合物(II)中的半胱氨酸乙酯例如可通過如下方法得到:在乙醇中,在鹽酸或者亞硫酰氯的存在下,使半胱氨酸在室溫下反應5~24小時左右。化合物(II)中的半胱氨酸酰胺可通過如下方法得到:在EDCI·HCl(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳酰二亞胺鹽酸鹽)這樣的脫水縮合劑的存在下,在二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)這樣的溶劑中,使加保護的半胱氨酸與胺在室溫下反應5~24小時,將得到的化合物進行脫保護。

步驟2

[化6]

(式中,A表示鹵素原子,其他的符號表示與上述相同的意義)

可以在溶劑的存在下或者不存在下,在堿的存在下或者不存在下,使化合物(IV)與化合物(V)或者化合物(V’)反應,合成半胱氨酸衍生物(I)。作為溶劑,可列舉THF(四氫呋喃)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、水或者它們的混合物等,優選為THF、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、丙酮、二氯甲烷、水或者它們的混合物。作為堿,可列舉三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉等有機堿,氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、乙酸鈉、乙酸鉀等無機堿,優選為三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、碳酸鉀、碳酸鈉等。

相對于1摩爾化合物(IV),化合物(V)或者化合物(V’)的用量為1.0~5.0摩爾,優選為1.2~3.0摩爾。使用堿的情況下,相對于1摩爾化合物(IV),堿的用量為1.0~5.0摩爾,優選為1.2~4.0摩爾。反應溫度為-10~100℃,優選為是0~90℃。反應時間為1小時~48小時,優選為3小時~20小時。

進一步地,也可以通過酯化、酰胺化、水解或酸酐化等變換為其他的半胱氨酸衍生物(I)。

[(B)美白劑]

作為本發明的(B)成分美白劑,例如可以舉例選自氫醌及其衍生物、抗壞血酸及其衍生物、曲酸及其衍生物、煙酸衍生物、血清素衍生物、水楊酸衍生物、蝦青素、α-硫辛酸、泛酰巰基乙胺磺酸鈣、具有美白效果的提取物、具有美白效果的植物萃取物、具有美白效果的多酚、具有美白效果的不飽和脂肪酸、具有美白效果的肽、具有美白效果的氨基酸、具有美白效果的核酸衍生物和具有美白效果的烷基酚中的1種以上。

作為氫醌及其衍生物,優選為使用氫醌、熊果苷、氫醌糖苷,例如可列舉氫醌-α-D-葡萄糖、氫醌-β-D-葡萄糖、氫醌-α-L-葡萄糖、氫醌-β-L-葡萄糖、氫醌-α-D-半乳糖、氫醌-β-D-半乳糖、氫醌-α-L-半乳糖、氫醌-β-L-半乳糖等六碳糖糖苷;氫醌-α-D-核糖、氫醌-β-D-核糖、氫醌-α-L-核糖、氫醌-β-L-核糖、氫醌-α-D-阿拉伯糖、氫醌-β-D-阿拉伯糖、氫醌-α-L-阿拉伯糖、氫醌-β-L-阿拉伯糖等五碳糖糖苷;氫醌-α-D-葡萄糖胺、氫醌-β-D-葡萄糖胺、氫醌-α-L-葡萄糖胺、氫醌-β-L-葡萄糖胺、氫醌-α-D-半乳糖胺、氫醌-β-D-半乳糖胺、氫醌-α-L-半乳糖胺、氫醌-β-L-半乳糖胺等氨基糖糖苷;氫醌-α-D-葡糖醛酸、氫醌-β-D-葡糖醛酸、氫醌-α-L-葡糖醛酸、氫醌-β-L-葡糖醛酸、氫醌-α-D-半乳糖醛酸、氫醌-β-D-半乳糖醛酸、氫醌-α-L-半乳糖醛酸、氫醌-β-L-半乳糖醛酸等糖醛酸糖苷等。

作為抗壞血酸及該衍生物,例如可以舉例抗壞血酸、L-抗壞血酸-2-磷酸酯、L-抗壞血酸-2-硫酸酯等的L-抗壞血酸酯類;L-抗壞血酸-2-葡萄糖苷、L-抗壞血酸-5-葡萄糖苷等L-抗壞血酸葡萄糖苷類;3-鄰抗壞血酸乙基醚、3-鄰抗壞血酸十六烷基醚等L-抗壞血酸醚類等。這些化合物也可以為鹽的形態。作為鹽,可以舉例鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽;鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽;甲基胺鹽、二乙胺鹽、三甲基胺鹽、三乙胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、乙二胺鹽、三(羥甲基)甲胺鹽、二環己胺鹽、N,N'-二芐基乙二胺鹽、烷醇胺鹽等銨鹽;和堿性有機物鹽等。優選為鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、三乙醇胺鹽等的各種鹽。

作為曲酸及其衍生物,例如可以舉例曲酸和曲酸二棕櫚酸酯等。

作為煙酸衍生物,例如可列舉煙酸酰胺等。

作為血清素衍生物,例如可列舉香豆酰血清素、阿魏酰血清素等。

作為水楊酸衍生物,例如可列舉3-甲氧基水楊酸、4-甲氧基水楊酸、5-甲氧基水楊酸及其鹽等。

作為具有美白效果的提取物,例如可列舉杏提取物、小麥胚芽提取物、金虎尾提取物、龍膽草提取物、厚葉巖白菜提取物、油溶性甘草提取物、細辛提取物、亞麻籽提取物、豆瓣提取物、芍藥提取物、當歸提取物、地榆提取物、七葉樹樹皮提取物、檜提取物、拳參提取物、黃芩提取物、苦參提取物、覆盆子提取物(覆盆子酮葡萄糖甙)、白樺樹提取物、桔梗根提取物、酵母提取物、胎盤提取物等。

作為具有美白效果的植物萃取物,可列舉紅花萃取物、紅花籽萃取物、接骨木萃取物、厚樸萃取物、雛菊萃取物、褐藻萃取物、玫瑰果萃取物、火棘萃取物、柿鞣酸萃取物、銀杏葉萃取物、黑加侖萃取物、紅茶萃取物、綠茶萃取物、烏龍茶萃取物、羅望子萃取物、抗酸茶(rooibos)萃取物、桑白皮萃取物、檀木萃取物、墨西哥菊葉薯蕷(Dioscorea composita)萃取物、米糠萃取物、桃仁萃取物和虎耳草萃取物等植物萃取物。

作為具有美白效果的多酚,例如可列舉鞣花酸、沒食子酸、五倍酰葡萄糖、白藜蘆醇、光甘草定、光甘草素、嚕忻喏(rcinol)及其衍生物等多酚。

作為具有美白效果的不飽和脂肪酸,例如可列舉亞麻酸和亞油酸等。

作為具有美白效果的肽,例如可列舉谷胱甘肽(GSH)和膠原蛋白肽等。

作為具有美白效果的氨基酸,例如可列舉N-乙酰基L-酪氨酸等酪氨酸衍生物、N-乙酰基L-半胱氨酸、麥角硫因和氨甲環酸(t-AMCHA)等氨基酸等。

作為具有美白效果的烷基酚,例如可列舉嚕忻喏(rcinol)(4-正丁基間苯二酚、4-己基間苯二酚)、木蘭脂素、聯苯化合物、杜鵑醇及其衍生物等。

作為具有美白效果的核酸衍生物,例如可列舉磷酸腺苷等。

作為合適的(B)成分,從美白效果特別優異的角度或安全性優異的角度看,可列舉選自氫醌及其衍生物、抗壞血酸及其衍生物、曲酸及其衍生物、水楊酸衍生物、具有美白效果的提取物、具有美白效果的植物萃取物、具有美白效果的多酚、具有美白效果的不飽和脂肪酸、具有美白效果的肽、具有美白效果的氨基酸和具有美白效果的烷基酚中的1種以上。其中,更優選為熊果苷、抗壞血酸十六烷基醚、曲酸、4-甲氧基水楊酸、洋甘菊提取物、鞣花酸、亞油酸、谷胱甘肽、氨甲環酸或嚕忻喏(rcinol)。

可單獨使用(B)成分美白劑,也可2種以上混合使用。

在化妝品中混合(B)成分的下限值只要能發揮其效果就沒有特別限制,但優選為以0.0001重量%為下限值。從能夠發揮有效效果的角度出發,更優選為0.001重量%,進一步地優選為0.01重量%,更進一步地優選為0.1重量%,尤其優選為0.5重量%,特別優選為1重量%。

在化妝品中混合(B)成分時的上限值只要能發揮其效果就沒有特別限制,但優選為以20重量%為上限值。更優選為18重量%,進一步地優選為16重量%,更進一步地優選為12重量%,尤其優選為10重量%,特別優選為5重量%。

(A)半胱氨酸衍生物或其鹽與(B)美白劑的配比若能發揮其效果則無特別限制,可為(A)/(B)=1/20~5000/1(g/g),優選為1/10~2500/1(g/g),更優選為1/2~2500/1(g/g),更進一步地優選為3/1~2500/1(g/g)。使用半胱氨酸衍生物的鹽時,以半胱氨酸衍生物部分(游離物)的重量來計算上述的比值。

本發明中,化妝品是也包括醫藥部外品的概念。其形態沒有特別的限制,可以取液態、膏狀、凝膠狀、固體狀、粉末狀、泡狀、啫哩狀等任意的形態。具體地,可列舉化妝水、潤膚露、霜、乳液、美容液、洗發劑、染發液、護發素、摩斯、發膠、發蠟、粉底霜、眼線筆、眉筆、睫毛膏、眼影、腮紅、潤唇膏、□紅、白粉、香粉、面膜、罩式面膜、香水、古龍水、潔面泡沫、潔面乳、卸妝泡沫、卸妝油、卸妝啫哩、牙膏、香皂、氣霧劑、沐浴液、生發水、防曬劑(防曬)等。

本發明的化妝品中,除上述(A)和(B)以外,還可以在不阻礙本發明效果的范圍內混合通常能用于化妝品(醫藥外用劑、醫藥部外品)的各種成分。例如可列舉油性成分、表面活性劑、氨基酸類、氨基酸衍生物類、低級醇、高級醇、多元醇、糖醇及其烯化氧加成物、水溶性高分子、凝膠化劑、保濕劑、殺菌劑和抗菌劑、抗炎劑、鎮痛劑、抗真菌劑、角質軟化剝離劑、皮膚著色劑、激素劑、紫外線吸收劑、生發劑、止汗劑和收斂活性成分、防汗臭劑、維生素劑、血流促進劑(血管擴張劑、血行促進劑)、藥材、pH調節劑、金屬離子螯合劑、粘度調節劑、珠光劑、天然香料、合成香料、色素、顏料、抗氧劑、防腐劑、乳化劑、脂肪和蠟、硅酮化合物、芳香油等。

作為油性成分,例如可列舉庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十五烷酸、十七烷酸、十九烷酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生四烯酸、山萮酸等飽和或不飽和脂肪酸;從該飽和或不飽和脂肪酸得到高級醇類;辛基十二醇乳酸酯、辛基十二醇蓖麻醇酸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、棕櫚酸肉豆蔻酯、硬脂酸肉豆蔻酯、異硬脂酸肉豆蔻酯、油酸肉豆蔻酯、山萮酸肉豆蔻酯、芥酸肉豆蔻酯、乙基己酸十六烷酯、癸酸十六烷基酯、肉豆蔻酸十六烷基酯、棕櫚酸十六烷基酯、硬脂酸十六烷基酯、異硬脂酸十六烷基酯、油酸十六烷基酯、山萮酸十六烷基酯、芥酸十六烷基酯、肉豆蔻酸酸硬脂酯、棕櫚酸硬脂酯、硬脂酸硬脂酯、羥基硬脂酸硬脂酯、異硬脂酸硬脂酯、油酸硬脂酯、山萮酸硬脂酯、芥酸硬脂酯、肉豆蔻酸異硬脂酯、棕櫚酸異硬脂酯、硬脂酸異硬脂酯、羥基硬脂酸異硬脂酯、異硬脂酸異硬脂酯、油酸異硬脂酯、山萮酸異硬脂酯、芥酸異硬脂酯、肉豆蔻酸山萮酯、棕櫚酸山萮酯、硬脂酸山萮酯、異硬脂酸山萮酯、油酸山萮酯、山萮酸山萮酯、芥酸山萮酯、肉豆蔻酸芥酯、棕櫚酸芥酯、硬脂酸芥酯、異硬脂酸芥酯、油酸芥酯、山萮酸芥酯、芥酸芥酯、壬酸膽甾醇酯、壬酸硬脂酯等直鏈或支鏈的脂肪醇的酯;月桂酰基谷氨酸二(膽甾醇/山萮醇/辛基十二烷基)酯、月桂酰基谷氨酸二(膽甾醇/辛基十二烷基)酯、月桂酰基谷氨酸二(植物甾醇/辛基十二烷基)酯、月桂酰基谷氨酸二(辛基十二烷基/植物甾醇/山萮醇)酯、月桂酰肌氨酸異丙酯、肉豆蔻酰基甲基β丙氨酸(植物甾醇/癸基十四烷基)酯等氨基酸類的酯(例如味之素株式會社制造的“ELDEW”PS-203、PS-304、PS-306、APS-307、SL-205);二聚體二亞油酸(植物甾醇/異硬脂/十六/硬脂/山萮醇)酯、二聚體二亞油酸二聚體二亞油基二(山崳醇/異硬脂/植物甾醇)酯、二聚體二亞油基氫化松香縮聚物、二二異硬脂酸聚體二亞油酯、二(月桂酰谷氨酸/月桂酰肌氨酸)二聚體二亞油酯等二聚體酸的酯;角鯊烷、角鯊烯、蓖麻油和/或氫化蓖麻油與其衍生物;羥基硬脂酸單甘油酯、羥基硬脂酸二甘油酯、異硬脂酸單甘油酯、異硬脂酸二甘油酯、油酸單甘油酯、油酸二甘油酯、蓖麻酸單甘油酯、蓖麻酸二甘油酯、亞油酸單甘油酯、亞油酸二甘油酯、亞麻酸單甘油酯、亞麻酸二甘油酯、酒石酸單甘油酯、酒石酸二甘油酯、檸檬酸單甘油酯、檸檬酸二甘油酯、蘋果酸單甘油酯、蘋果酸二甘油酯及這些的甘油酯的環氧乙烷1~30摩爾加成物等的甘油酯類;蜂蠟、含有液態及精制羊毛脂的羊毛脂類及其衍生物;乳木果油、亞麻籽油、山茶油、杏仁油、鱷梨油、橄欖油、菜籽油、紅花油、大豆油、花生油、椰子油、澳洲堅果油、霍霍巴油、肉桂油、葡萄油、玉米油、葵花籽油、山茶花油、米糠油、米胚芽油、小麥胚芽油、杏仁油、茶籽油、巴西棕櫚蠟、芝麻油、棉籽油、可可油、菜籽油、月見草油、椰子油、棕櫚油、棕櫚仁油、氫化棕櫚油、貂油、牛脂、豬油、木蠟、小燭樹蠟、鯨蠟等的動植物來源的油性原料;石蠟、異石蠟烴、辛烷、癸烷、十二烷、異十二烷、十六烷、異十六烷、微晶蠟、液體石蠟、凡士林、地蠟等石油和礦物來源的油性原料;甲基聚硅氧烷、二甲基聚硅氧烷、環甲基硅酮、聚氧乙烯·甲基聚硅氧烷、聚氧丙烯·甲基聚氧硅氧烷、聚(氧乙烯、氧丙烯)·甲基聚硅氧烷、甲苯基聚硅氧烷、脂肪酸改性聚硅氧烷、脂肪族醇改性聚硅氧烷、氨基酸改性聚硅氧烷等的硅酮聚合物等的硅酮類;樹脂酸、脂肪酸酯、酮類等。

作為表面活性劑,例如可列舉陰離子表面活性劑、非離子性表面活性劑、陽離子表面活性劑和兩性表面活性劑等。作為陰離子表面活性劑,例如可列舉N-長鏈酰基酸性氨基酸鹽(例如N-長鏈酰基谷氨酸酸鹽、N-長鏈酰基天冬氨酸鹽等)、N-長鏈酰基中性氨基酸鹽(例如N-長鏈酰基甘氨酸鹽、N-長鏈酰基丙氨酸鹽、N-長鏈酰基蘇氨酸鹽和N-長鏈酰基肌氨酸鹽等)等N-長鏈酰基氨基酸鹽(例如,味之素株式會社制造的“AMISOFT”CT-12、LT-12、CK-22、CS-22、CS-11、CK-11、LS-11、LK-11、MS-11、MK-11、GS-11、HS-11、CA、LA-D、“AMINOSOAP”AR-12、“AMILITE”GCK-12、GCK-11、GCS-11、ACT-12)、N-長鏈脂肪酸酰基-N-甲基牛磺酸鹽、烷基硫酸鹽及其烯化氧加成物、脂肪酸酰胺醚硫酸鹽、脂肪酸的金屬鹽、弱堿及氨基酸鹽、磺基琥珀酸系表面活性劑、烷基膦酸鹽及其烯化氧加成物、高級烷基硫酸酯鹽、烷基醚硫酸酯鹽、烷基羥基醚羧酸鹽、烷基醚羧酸等;作為非離子性表面活性劑,例如可列舉醚型表面活性劑(例如甘油醚及其烯化氧加成物等)、酯型表面活性劑(例如甘油酯及其烯化氧加成物等)、醚酯型表面活性劑(例如山梨糖醇酐酯及其烯化氧加成物等)、脂肪酸烷基醇酰胺(例如脂肪酸單乙醇酰胺,脂肪酸二乙醇酰胺等)、酯型表面活性劑(例如聚氧化烯脂肪酸酯、聚氧化烯多元醇脂肪酸酯、聚氧化烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧化烯氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、甘油酯、脂肪酸聚甘油酯、酰基氨基酸聚甘油酯、山梨糖醇酐酯、蔗糖脂肪酸酯等)、含氮型的非離子性表面活性劑(例如烷基葡萄糖苷類、氫化蓖麻油焦谷氨酸二酯及其環氧乙烷加成物以及脂肪酸烷醇酰胺等)等;作為陽離子表面活性劑,例如可列舉脂肪族胺鹽(例如烷基銨氯化物、二烷基銨氯化物、氯化烷基三甲基銨(C16-C22)、二烷基二甲基銨硫酸甲酯鹽)、芳香族季銨鹽(例如所述脂肪族胺鹽的季銨鹽、苯甲烷銨鹽等)、脂肪酸酰基精氨酸酯、N-長鏈酰基精氨酸乙基吡咯烷酮羧酸鹽、酰胺胺類、硬脂酰胺丙基二甲胺谷氨酸鹽、硬脂酰胺丙基二甲胺乳酸鹽、硬脂酰胺丙基二甲胺吡咯烷酮羧酸鹽、山萮酰胺丙基二甲胺谷氨酸鹽、山萮酰胺丙基二甲胺乳酸酯、山萮酰胺丙基二甲胺吡咯烷酮羧酸鹽等;作為兩性表面活性劑,例如可列舉甜菜堿型表面活性劑(例如烷基甜菜堿、烷基酰胺甜菜堿、磺基甜菜堿、咪唑啉甜菜堿、氨基丙酸酯、羧基甜菜堿等)、N-長鏈酰基精氨酸、N-(3-烷基(12,14)氧基-2-羥丙基)精氨酸鹽酸鹽、氨基羧酸型表面活性劑、咪唑啉型表面活性劑等。

作為氨基酸類,例如可列舉精氨酸、賴氨酸、谷氨酸酸、天冬氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、蘇氨酸、組氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、胱氨酸、吡咯烷酮羧酸、蛋氨酸及這些的鹽。

作為氨基酸衍生物類,例如可列舉吡咯烷酮羧酸及其鹽、三甲基甘氨酸、月桂酰賴氨酸等。

作為低級醇,例如可列舉乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇等。

作為高級醇,例如可列舉十六烷基醇、月桂醇、異硬脂醇、硬脂醇、油醇、肉豆蔻醇、辛基十二烷醇、山萮醇、羊毛脂醇、鯨蠟硬脂醇、癸基十四烷醇、己基癸醇、膽固醇、植物固醇等。

作為多元醇,例如可列舉甘油、二甘油、乙二醇、1,3-丁二醇、丙二醇、二丙二醇、異戊二醇等。

作為糖醇及其烯化氧加成物,例如可列舉甘露糖醇、赤蘚糖醇等。

作為水溶性高分子,例如可列舉含有聚谷氨酸、聚天冬氨酸的聚氨基酸及其鹽、聚乙二醇、高聚合度聚乙二醇、阿拉伯膠類、藻酸鹽、黃原膠、透明質酸、透明質酸鹽、殼多糖、脫乙酰殼多糖、水溶性殼多糖、果膠、甘露聚糖、角叉菜膠、結冷膠、榅桲籽膠、瓜爾膠、羧乙烯基聚合物、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基淀粉磷酸、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基三甲基銨氯化物、聚氯化二甲基亞甲基吡啶、聚乙烯基吡咯烷酮衍生物季銨、丙烯酸共聚合物、陽離子化蛋白質、膠原蛋白分解物及其衍生物、酰基化蛋白、糊精肉豆蔻酸酯、硬脂酸鋁、聚甘油、二苯亞甲基山梨糖醇、12-羥基硬脂酸等。

作為凝膠化劑,例如可列舉N-2-乙基己酰基-L-谷氨酸二丁酰胺、N-月桂酰-L-谷氨酸二丁酰胺(例如味之素株式會社制造的GP-1、EB-21)等。

作為保濕劑,例如可列舉甘油、二甘油、二丙二醇、1,3-丁二醇、聚乙二醇、透明質酸、透明質酸鹽、硫酸軟骨素、硫酸軟骨素鹽、蜂蜜、膠原蛋白、尿素、DL-吡咯烷酮羧酸鈉·L-吡咯烷酮羧酸混合溶液(AJIDEW NL-50)、N-月桂酰基-L-谷氨酸二(植物甾醇、2-辛基十二烷基)酯、1,3-戊二醇、1,3-丙二醇等。

作為殺菌劑及抗菌劑,例如可列舉4-羥基安息香酸及其鹽和酯、三氯生、氯已定、苯氧基乙醇、薄荷醇、薄荷油、癸酸甘油酯、癸酸甘油酯、水楊酸-N-烷基酰胺、N-椰油脂肪酸酰基-L-精氨酸乙酯·DL-吡咯烷酮羧酸鹽、苯扎氯銨、異丙基甲基酚等。

作為抗炎劑、鎮痛劑、抗真菌劑、角質軟化剝離劑、皮膚著色劑、激素劑,例如可列舉蘆薈萃取物、百合萃取物、日扁柏醇、氫化可的松(V)、ε-氨基羧酸、甘菊藍、尿囊素、甘草酸類、甘草酸衍生物、β-甘草次酸。

紫外線吸收劑為如下物質:例如室溫下為液態或結晶,可吸收紫外線,能將其吸收的能量作為更長波長的放射線(例如熱)放出的有機物質(光保護過濾器),可列舉UV-B過濾器和UV-A過濾器。UV-B過濾器可為油溶性或水溶性。作為該油溶性物質,例如可列舉3-苯亞甲基樟腦或3-苯亞甲基降樟腦及其衍生物(例如,3-(4-甲基苯亞甲基)-樟腦);4-氨基安息香酸衍生物(優選為4-(二甲基氨基)-安息香酸-2-乙基己酯、4-(二甲基氨基)-安息香酸-2-辛酯、4-(二甲基氨基)-安息香酸戊酯);桂皮酸酯(優選為4-甲氧基桂皮酸-2-乙基己酯、4-甲氧基桂皮酸丙酯、4-甲氧基桂皮酸異丙酯、4-甲氧基桂皮酸異戊酯、2-氰基-3,3-苯基桂皮酸-2-乙基己酯[歐托奎雷(Octocrylene)]);水楊酸酯(優選為水楊酸-2-乙基己酯、水楊酸-4-異丙基芐酯、水楊酸高孟酯);二苯甲酮衍生物(優選為2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮、2-羥基-4-甲氧基-4’-甲基二苯甲酮、2,2’-二羥基-4-甲氧基二苯甲酮);苯亞甲基丙二酸酯(優選為4-甲氧基苯亞甲基丙二酸二-2-乙基己酯);三嗪衍生物(例如2,4,6-三苯胺基-(對羰基-2’-乙基-1’-己基氧基)-1,3,5-三嗪、辛基·三嗪酮、二辛基·丁酰胺基·三嗪酮[Uvasorb(注冊商標)HEB]);丙烷-1,3-二酮,例如1-(4-叔丁基苯基)-3-(4'-甲氧基苯基)-丙烷-1,3-二酮;酮基三環(5.2.1.0)癸烷衍生物等。作為該水溶性物質,例如可列舉2-苯基苯并咪唑-5-磺酸及其堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽、烷基銨鹽、烷醇銨鹽及葡萄糖銨鹽;二苯甲酮的磺酸衍生物(優選為2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸及該鹽);3-苯亞甲基樟腦的磺酸衍生物(例如4-(2-氧代-3-亞冰片基甲基)-苯磺酸及2-甲基-5-(2-氧代-3-亞冰片基)-磺酸和這些的鹽等。作為UV-A過濾器,特別地使用苯甲酰甲烷衍生物,例如可列舉1-(4’-叔丁基苯基)-3-(4’-甲氧基苯基)-丙烷-1,3-二酮、4-叔丁基-4’-甲氧基二苯基甲烷(Parsol(注冊商標)1789)、1-苯基-3-(4’-異丙基苯基)-丙烷-1,3-二酮、烯胺化合物、4-甲氧基二苯基甲烷、4-叔丁基-4’-甲氧基二苯基甲烷。其他可列舉氧化鈦、氧化鋅、辛基甲氧基肉桂酸酯、二甲氧基苯亞甲基二氧代咪唑啉啶丙酸2-乙基己酯等。

作為生發劑,例如可列舉泛酸及其衍生物、尿囊素、生物素、單硝基愈創木酚、腺苷、十五烷酸甘油酯、二烷基單胺衍生物、彩葉草提取物、葉綠素、感光素、雌二醇、乙炔雌二醇、鹽酸吡哆醇、噻克索酮、硫、有機硫物質等。

作為防汗劑及收斂活性成分、防汗臭劑,例如可列舉鋁、鋯或鋅的鹽:鋁氯化物、水合氯化鋁、水合鋁鋯三氯化物、水合鋁鋯四氯化物、吡咯烷酮羧酸鋅等。

作為維生素劑,例如可列舉維生素A、B1、B2、B6、E及其衍生物等。

作為血流促進劑,例如可列舉獐牙草提取物、千金藤素、維生素E及其衍生物和其鹽、大蒜提取物、人參提取物、蘆薈提取物、龍膽提取物、卡普氯銨、米諾地爾、柚子提取物、藥蜀葵提取物、γ-谷維素、L-吡咯烷酮羧酸鋅、DL-吡咯烷酮羧酸、DL-吡咯烷酮羧酸鈉液、DL-吡咯烷酮羧酸鈉·L-吡咯烷酮羧酸混合溶液(AJIDEW NL-50)、辣椒素類(例如辣椒素等)、辣椒素酯類(例如二氫化辣椒素酯類等)等。

作為pH調整劑,例如可列舉檸檬酸、己二酸、磷酸、谷氨酸酸、乳酸、硫酸、鹽酸、氨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、精氨酸、γ-谷維素等。

作為金屬離子螯合劑,例如可列舉依地酸及其鹽、二乙烯三胺5乙酸及其鹽、乙二胺羥乙基3乙酸及其鹽、羥基乙烷二瞵酸及其鹽、磷酸、檸檬酸、琥珀酸、葡萄糖酸、聚磷酸鈉、甲基磷酸鈉、六甲基磷酸Na、植酸、噴替酸鈉等。

作為粘度調節劑,例如可列舉寒天、有機改性粘土礦物等。

作為珠光劑,例如可列舉烷二醇酯、脂肪酸烷醇酰胺、脂肪酸單甘油酯、脂肪醚等。

作為合成香料,例如可列舉酯、醚、醛、酮、醇及烴型的香料等。

作為色素,例如可列舉胭脂蟲紅A(C.I.16255)、專利藍(C.I.42051)、葉綠酸(C.I.75810)等。

作為顏料,例如可列舉氧化鈦、云母、絹云母、Nε-月桂酰-L-賴氨酸等。

作為抗氧化劑,例如可列舉維生素E、維他命E衍生物及其鹽、亞硫酸鈉等。

作為防腐劑,例如可列舉苯氧基乙醇、對羥基苯甲酸酯、山梨酸、異丙基甲基酚、苯扎氯銨、安息香酸、脫氫乙酸、己二醇、戊二醇、硫酸氯已定、N-椰油脂肪酸酰基-L-精氨酸乙基·DL-吡咯烷酮羧酸鹽等。

乳化劑例如為非離子性表面活性劑,可列舉:在具有8~22個碳原子的直鏈脂肪醇、具有12~22個碳原子的脂肪酸、烷基中含有8~15個碳原子的烷基酚和烷基中含有8~22個碳原子的烷基胺加成了2~30摩爾環氧乙烷和/或0~5摩爾環氧丙烷的生成物;烷基(鏈烯基)基中含有8~22個碳原子的烷基和/或鏈烯基低聚糖苷及其乙氧化物;蓖麻油和/或氫化蓖麻油的1~15摩爾環氧乙烷加成物;蓖麻油和/或氫化蓖麻油的15~60摩爾環氧乙烷加成物;含有12~22個碳原子的不飽和直鏈或飽和分枝狀的脂肪酸和/或含有3~18個碳原子的羥基羧酸與甘油和/或山梨糖醇酐的偏酯、以及這些化合物與1~30摩爾環氧乙烷的加成物;聚甘油(2~8的平均自縮合度)、聚乙二醇(分子量400~5000)、三羥甲基丙烷、季戊四醇、糖醇(例如山梨糖醇)、烷基葡萄糖苷(例如甲基葡萄糖苷、丁基葡萄糖苷、月桂葡萄糖苷和C16-C18烷基葡萄糖苷)和聚葡萄糖苷(例如纖維素)與含有12~22個碳原子的飽和和/或不飽和的直鏈或分枝狀的脂肪酸和/或含有3~18個碳原子的羥基羧酸的偏酯、以及這些化合物與環氧乙烷1~30摩爾的加成物;季戊四醇、脂肪酸、檸檬酸與脂肪醇的混合酯和/或含有6~22個碳原子的脂肪酸與甲基葡萄糖及多元醇(優選為丙三醇或聚丙三醇)的混合酯;單-、二-、三-烷基磷酸酯以及單-、二-和/或三-PEG-烷基磷酸酯及這些化合物的鹽;羊毛蠟醇;聚硅氧烷/聚烷基/聚醚共聚合物及與其相當的衍生物;嵌段共聚合物(例如,聚乙二醇-30二聚羥基硬脂酸酯);聚合物乳化劑(例如,Goodrich的Pemulen型(TR-1、TR-2));聚烷二醇及丙三醇碳酸酯等。作為環氧乙烷加成物,例如可列舉脂肪醇、脂肪酸、烷基酚或蓖麻油的環氧乙烷加成物,作為環氧丙烷加成物,可列舉已知的商業生成物。作為偏甘油酯,例如可列舉羥基硬脂酸單甘油酯、羥基硬脂酸二甘油酯、異硬脂酸單甘油酯、異硬脂酸二甘油酯、油酸單甘油酯、油酸二甘油酯、蓖麻酸單甘油酯、蓖麻酸二甘油酯、亞油酸單甘油酯、亞油酸二甘油酯、亞麻酸單甘油酯、亞麻酸二甘油酯、芥酸單甘油酯、芥酸二甘油酯、酒石酸單甘油酯、酒石酸二甘油酯、檸檬酸單甘油酯、檸檬酸二甘油酯、蘋果酸單甘油酯、蘋果酸二甘油酯等。進一步地,也適宜使用上述偏甘油酯的1~30摩爾(優選為5~10摩爾)環氧乙烷加成物。作為山梨糖醇酐酯,例如可列舉山梨糖醇酐單異硬脂酸酯、山梨糖醇酐倍半異硬脂酸酯、山梨糖醇酐二異硬脂酸酯、山梨糖醇酐三異硬脂酸酯、山梨糖醇酐單油酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐二油酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯、山梨糖醇酐單蓖麻油酸酯、山梨糖醇酐倍半蓖麻油酸酯、山梨糖醇酐二蓖麻油酸酯、山梨糖醇酐三蓖麻油酸酯、山梨糖醇酐單亞麻油酸酯、山梨糖醇酐倍半亞麻油酸酯、山梨糖醇酐二亞麻油酸酯、山梨糖醇酐三亞麻油酸酯、山梨糖醇酐單羥基硬脂酸酯、山梨糖醇酐倍半羥基硬脂酸酯、山梨糖醇酐二羥基硬脂酸酯、山梨糖醇酐三羥基硬脂酸酯、山梨糖醇酐單酒石酸酯、山梨糖醇酐倍半酒石酸酯、山梨糖醇酐二酒石酸酯、山梨糖醇酐三酒石酸酯、山梨糖醇酐單檸檬酸酯、山梨糖醇酐倍半檸檬酸酯、山梨糖醇酐二檸檬酸酯、山梨糖醇酐三檸檬酸酯、山梨糖醇酐單蘋果酸酯、山梨糖醇酐倍半蘋果酸酯、山梨糖醇酐二蘋果酸酯、山梨糖醇酐三蘋果酸酯及這些的工業用混合物。進一步地,也適宜使用上述山梨糖醇酐酯的1~30摩爾(優選為5~10摩爾)環氧乙烷加成物。作為聚甘油酯,例如可列舉聚甘油-2二聚羥基硬脂酸酯(Dehymuls(注冊商標)PGPH)、聚甘油-3二異硬脂酸酯(Lameform(注冊商標)TGI)、聚甘油基-4異硬脂酸酯(Isolan(注冊商標)GI34)、聚甘油基-3油酸酯、二異硬脂酰基聚甘油基-3二異硬脂酸酯(Isolan(注冊商標)PDI)、聚甘油基-3甲基葡萄糖二硬脂酸酯(Tego Care(注冊商標)450)、聚甘油基-3蜜蠟(Cera Bellina(注冊商標))、聚甘油基-4癸酸酯(Polyglycerol Caprate T2010/90)、聚甘油-3十六烷基醚(Chimexane(注冊商標)NL)、聚甘油基-3二硬脂酸酯(Cremophor(注冊商標)GS 32)和聚甘油聚蓖麻油酸酯(Admul(注冊商標)WOL 1403)、聚甘油聚合油異硬脂酸酯及這些化合物的混合物等。作為多元醇酯,例如可列舉三羥甲基丙烷或季戊四醇與月桂酸、椰油脂肪酸、獸脂脂肪酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、山萮酸等的單-、二-和三-酯,視情況與1~30摩爾環氧乙烷反應的物質,硬脂酸鹽、POE脂肪酸甘油酯、POE氫化蓖麻油酯、POE山梨糖醇酐脂肪酸酯、N-硬脂酰基--L-谷氨酸鈉、焦谷氨酸異硬脂酸PEG-40氫化蓖麻油、焦谷氨酸異硬脂酸PEG-30氫化蓖麻油、焦谷氨酸異硬脂酸PEG-60氫化蓖麻油、焦谷氨酸異硬脂酸甘油聚醚-25等。

作為脂肪和蠟,例如可列舉12-羥基硬脂酸、羊毛脂、蜜蠟、小燭樹蠟、巴西棕櫚蠟、凡士林、固體石蠟、羊毛脂衍生物、微晶蠟、地蠟、合成甘油三酸酯、蜂蠟、木蠟等。

作為硅酮化合物,例如可列舉二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、甲基氫化二烯聚硅氧烷等鏈狀硅酮;八甲基環丁硅氧烷、十甲基環戊硅氧烷、十二甲基環己硅氧烷等環狀硅酮;氨基-修飾硅酮化合物、脂肪酸-修飾硅酮化合物、醇-修飾硅酮化合物、聚醚-修飾硅酮化合物、環氧-修飾硅酮化合物、氟-修飾硅酮化合物、糖苷-修飾硅酮化合物和/或烷基-修飾硅酮化合物(室溫下可呈液態或樹脂狀的物質)、作為具有二甲基硅氧烷單元數200~300的平均鏈長的二甲基硅氧烷與氫化硅酸鹽的混合物的二甲基硅油等。

作為芳香油,可列舉天然和合成香料的混合物。作為天然香料,例如可列舉花(例如百合、薰衣草、玫瑰、茉莉、橙花、依蘭等)、莖和葉(例如天竺葵、廣藿香、苦橙葉等)、果實(例如茴香、芫荽、葛縷子、杜松等)、果皮(例如佛手柑、檸檬、橙等)、根(例如肉豆蔻、當歸、芹菜、小豆蔻、木香、菖蒲、鳶尾等)、樹(例如松、檀香、零陵香、雪松、紅木等)、藥草及草(例如龍蒿、檸檬草、鼠尾草、百里香等)、針葉及樹枝(例如云杉、冷杉、松樹、矮松等)、樹脂及香脂(例如白松香、欖香、安息香、沒藥、乳香、愈傷草等)等的植物性原料以及靈貓香、海貍香等動物性原料。進一步地,作為經常被用作芳香成分使用的相對低揮發性的精油,例如可以列舉鼠尾草油、春黃菊油、丁芳香油、蜜蜂花油、薄荷油、肉桂葉油、酸橙花油、杜松子油、巖蘭草油、乳香油、格蓬油、勞丹油及熏衣草油、香檸檬油、二氫月桂烯醇、鈴蘭醛、新鈴蘭醛、香茅醇、苯乙醇、α-己基肉桂醛、香葉醇、芐基丙酮、仙客來醛、里哪醇、Boisambrene Forte、Ambroxan、吲哚、二氫茉莉酮酸甲酯(Hedione)、Sandelice(サンデリス)、柑橘油、中國柑橘油、橙油、乙醇酸烯丙基戊酯、乙酸異丁酯(Cyclovertal)、薰衣草油、香紫蘇油、β-大馬酮、香葉油波旁、環己基水楊酸、Vertofix Coeur、Iso-E-Super、Fixolide NP、合成橡苔、Iraldein(イラルデイン)-г、苯乙酸、乙酸香葉酯、乙酸芐酯、玫瑰醚、Romilat(ロミラート)、Irotyl(イロチル)和Floramat(フロラマート)、胡椒薄荷油、留蘭芳油、茴芳油、八角油、葛縷子油、桉樹油、茴芳油、柑桔油、冬青油、薄荷醇等。

實施例

以下,根據實施例進一步具體說明本發明,但是本發明并不限定于此。

[成分A的合成]

[合成例1]N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2-乙酯(本說明書中,有時縮寫為N-Ac-CP2Et)

[化7]

L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物(100g,569mmol)在水(200ml)中溶解后,加入6N氫氧化鈉水溶液,調節pH至5.03。反應混合物加熱到40℃,慢慢地添加丙酮酸乙酯(76ml,684mmol),在40℃下攪拌3.5小時,得到2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2-乙酯(確認反應液中的生成物的HPLC圖中的面積比,反式異構體:順式異構體的比例大約為55:45)。反應結束后,用乙酸乙酯提取,飽和食鹽水洗滌后,用無水硫酸鎂干燥。在氬氣氣氛下,向得到的乙酸乙酯溶液中加三乙胺(159ml,1141mmol),慢慢滴加乙酰氯(61ml,858mmol)后,將反應混合物加熱回流4小時,得到N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2-乙酯(確認反應液中的生成物的HPLC圖中的面積比,反式異構體:順式異構體的比例大約為95:5)。反應結束后,加水(300ml),進一步用HCl調節pH至1.0。分離水層后,用水(300ml)洗滌有機層,用飽和食鹽水洗滌后,用無水硫酸鎂干燥。將得到的乙酸乙酯溶液濃縮為約500g,加庚烷重結晶,以庚烷/乙酸乙酯=2/1洗滌,50℃下減壓干燥,得到N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2-乙酯的反式異構體((2R,4S)異構體、(2S,4R)異構體的混合物)的晶體(81g,收率55%)。

1H-NMR(CDCl3):δ;1.27(3H,t,J=7.12Hz),1.94(3H,s),2.18(3H,s),3.40(1H,d,J=11.6Hz),3.56(1H,dd,J=5.5,11.0Hz),4.20(2H,t,J=7.08Hz),5.00(1H,d,J=5.9Hz),9.10(1H,brs).

(合成例1和下述合成例3的HPLC分析條件)

檢測器;紫外吸光光度計(測定波長;210nm)

色譜柱;YMC-Pack ODS-A(粒徑5μm、孔徑12mm、內徑6.0mm、長度150mm)

洗脫液;50mM NaH2PO4(用85%H3PO4調整至pH2):MeOH=60:40

流速;1.0mL/分

色譜柱溫度;40℃

注樣量;10μL

保留時間(分);2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2-乙酯(順式異構體):9.0,(反式異構體):8.6,N-Ac-CP2Et(順式異構體):7.5,(反式異構體):9.2

[合成例2]N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸(N-乙酰基-半胱氨酰丙酮酸;以下有時縮寫為N-Ac-CP)

[化8]

將與合成例1同樣的方法得到的N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2-乙酯溶解到甲醇(120ml)與水(120ml)的混合溶劑中,加2N NaOH(182.4ml)。在氬氣氣氛下,將反應液在100℃下加熱攪拌4小時,在80℃下加熱攪拌一夜。將反應液放冷到室溫后,加AMBERLITE IR120B H AG(大約250g),調節溶液的pH至1~2。過濾除掉AMBERLITE,減壓濃縮濾液,加乙酸乙酯(200ml),攪拌1小時后,濾取白色晶體,得到N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸(15.99g,75%)。

1H-NMR(DMSO-d6):δ;1.73(3H,s),2.01(3H,s),3.36(2H,d,J=3.6Hz),5.26(1H,t,J=3.6Hz).

MS質譜m/z;[M+H]+=234.0、[M-H]-=232.0.

[合成例3](2S,4R)-N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2-乙酯(本說明書中,有時縮寫為(2S,4R)-N-Ac-CP2Et)

將L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物(50g,285mmol)溶解于水(100ml)后,加6N氫氧化鈉水溶液,調節pH到5.15。將反應混合物加熱到40℃,慢慢地添加丙酮酸乙酯(38ml,342mmol),在40℃下攪拌4小時。加水,冷卻至室溫析出結晶,過濾結晶。用水洗滌得到的結晶,50℃下減壓干燥,得到2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2-乙酯(反式異構體:順式異構體=88:12,12.1g,收率19%)。合成的2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2-乙酯(5g,22.8mmol)在乙酸乙酯(40ml)中溶解后,氬氣下加三乙胺(6.4ml,45.9mmol),慢慢滴加乙酰氯(2.4ml,33.8mmol)后,室溫下攪拌一夜。反應結束后,加水(15ml),進一步用HCl調節pH為1.0。分離水層后,用水(10ml)洗滌有機層,用飽和食鹽水洗滌后,用無水硫酸鎂干燥。將得到的乙酸乙酯溶液濃縮,析出結晶,過濾后,以庚烷/乙酸乙酯=1/1(10ml)洗滌,50℃下減壓干燥,得到(2S,4R)-N-乙酰基-2-甲基噻唑烷-2,4-二羧酸-2-乙酯的結晶(3.3g,收率55%)。

(HPLC分析條件)

檢測器;紫外吸光光度計(測定波長;250nm)

色譜柱;CHIRALPACK QN-AX(0.46cm*15cm)

洗脫液;MeOH:AcOH:AcONH4=98:2:0.5(V/V/W)

流速;1.0mL/分

色譜柱溫度;30℃

注樣量;10μL

保留時間(分);(2S,4R)異構體:4.5、(2R,4S)異構體:5.0

[試驗例1]黑色素產生率測定

B16黑色素瘤在DMEM(Dulbecco’s ModiFied Eagle Medium)(高葡萄糖、含血清10%)中培養。匯合后,接種到6孔培養板中。次日,將各孔培養基換成添加有規定的評價濃度(表1)的各評價樣品的DMEM(添加300μM酪氨酸),培養3天。將用培養基不能溶解的物質用二甲亞砜溶解,添加至培養基(培養基中的二甲亞砜為0.1%)。將不能溶解于培養基中的物質溶解于二甲亞砜中,添加至培養基(培養基中的二甲亞砜為0.1%)。回收培養基,10000rpm離心分離10分鐘,用分光光度計測定其上清液在450nm的吸光度。回收培養基后,用PBS(phosphate-buffered saline)對細胞洗滌1次。向孔中加入4%氫氧化鈉水溶液和二甲亞砜(9:1)的混和溶液,室溫下靜置10分鐘。溶解回收細胞后,3500rpm離心分離10分鐘,用分光光度計測定其上清液的吸光度(450nm)。通過使用合成黑色素制作的校正曲線計算培養基中和細胞內的合計黑色素量。將對照組(未添加樣品)的計算值規定為100%,將各樣品按規定濃度添加3天后的計算值表示為相對%,由此計算以對照組中的黑色素量為100%時的各樣品的黑色素產生率。以二甲亞砜溶解添加的樣品以含有0.1%二甲亞砜的培養基為對照(未添加樣品)。此外,黑色素產生率以試驗例2所得到的細胞蛋白量進行規格化。

另外,本黑色素產生抑制試驗中使用的分光光度計為DU800、BECKMAN COULTER株式會社制造。

[試驗例2]細胞生存率測定

B16黑色素瘤在DMEM(Dulbecco’s ModiFied Eagle Medium)(高葡萄糖、含有血清10%)中培養。匯合后,接種到6孔培養板中。次日,將各孔培養基換成添加有規定的評價濃度(表1)的各評價樣品的DMEM(添加300μM酪氨酸),培養3天。回收培養基后,用PBS(phosphate-buffered saline)對細胞洗滌1次。向孔中加入4%氫氧化鈉水溶液和二甲亞砜(9:1)的混和溶液,室溫下靜置10分鐘。溶解回收細胞后,3500rpm離心分離10分鐘,用超純水(Milli-Q水)將其上清液稀釋3倍。稀釋溶液(20μl)中添加100μl A溶液(DC Protein Assay;BIO RAD株式會社)渦流混合后,添加800μl B溶液(DC Protein Assay;BIO RAD社)混合后,室溫下靜置15分鐘。靜置后,以分光光度計測定吸光度(750nm)。此外,用清蛋白求出校正曲線,計算上述溶液的蛋白量,將相對比例作為生存率。

另外,本黑色素產生抑制試驗中使用的分光光度計為DU800、BECKMAN COULTER株式會社制造。

評價的樣品如下得到。

曲酸:SIGMA公司制造,K3125-5G

熊果苷:SIGMA公司制造,A4256-10G

嚕忻喏(rcinol):東京化成工業株式會社制造,4-己基間苯二酚,H0139

GSH:Nacalai Tesque株式會社制造,谷胱甘肽(還原型),08786-32

氨甲環酸:SIGMA公司制造,反式-4-(氨基甲基)-環己烷羧酸,857653-10G

4-MS:東京化成工業株式會社制造,4-甲氧基水楊酸,M1795

洋甘菊提取物:一丸自然美健株式會社制造,Biocellact Chamomilla B(ビオセルアクトカモミラB)

鞣花酸:Fulka株式會社制造,45140

抗壞血酸十六烷基醚:日光化學株式會社制造,VC十六烷基醚(3-鄰抗壞血酸十六烷基醚)

亞油酸:和光純藥工業株式會社制造,亞油酸,植物來源,125-05821

[評價]

<黑色素產生率:美白并用效果,斑點改善>

對于各樣品,測定其單獨使用時和并用時的黑色素產生率,使用理論值以以下的標準評價其并用的效果。

另外,理論值為單獨使用(A)成分時的黑色素產生率(%)×單獨使用成分(B)時的黑色素產生率(%)/100。

○○○:理論值-實測值為30%以上。

○○:理論值-實測值為10%以上,不足30%。

○:理論值-實測值為-10%以上,不足10%。

△:理論值-實測值不足-10%,但并用時比各自單獨使用時更優異。

×:理論值-實測值不足-10%不足,且并用仍比單獨使用時更差。

<安全性>

對于各樣品,測定其單獨使用時和并用時的細胞生成率,使用毒性緩和度以以下的標準評價其并用的效果。

另外,毒性緩和度為并用(A)成分和(B)成分時的細胞生存率(%)-單獨使用(B)成分時的細胞生存率(%)。

○○○:毒性緩和度為9以上。

○○:毒性緩和度為6以上,不足9。

○:毒性緩和度為3以上,不足6。

△:毒性緩和度為0以上,不足3。

×:毒性緩和度不足0。

[表1]

由表1確認到如果(A)N-Ac-CP2Et與作為(B)成分的曲酸、熊果苷、嚕忻喏(rcinol)、谷胱甘肽、氨甲環酸、4-甲氧基水楊酸、洋甘菊提取物、抗壞血酸十六烷基醚、鞣花酸或亞油酸組合,則黑色素產生的抑制效果提高。其中,如果與作為(B)成分的曲酸、熊果苷、氨甲環酸、4-甲氧基水楊酸、洋甘菊提取物或抗壞血酸十六烷基醚相組合,則美白效果顯著提高,其中,如果與作為(B)成分的曲酸、熊果苷、氨甲環酸、4-甲氧基水楊酸或洋甘菊提取物組合,則美白效果極其顯著地提高。

此外,可確認到如果(A)N-Ac-CP與作為(B)成分的熊果苷、谷胱甘肽、洋甘菊提取物或抗壞血酸十六烷基醚組合,則黑色素產生的抑制效果提高。其中,如果與作為(B)成分的谷胱甘肽或抗壞血酸十六烷基醚組合,則美白效果顯著提高,其中,與作為(B)成分的谷胱甘肽組合,則美白效果極其顯著地提高。

進一步地,由表1可知,作為(B)成分的曲酸、熊果苷、嚕忻喏(rcinol)、谷胱甘肽、氨甲環酸、洋甘菊提取物、鞣花酸或亞油酸與(A)N-Ac-CP2Et組合,則安全性提高。其中,關于曲酸、嚕忻喏(rcinol)、谷胱甘肽、氨甲環酸、洋甘菊提取物、鞣花酸或亞油酸,則安全性顯著提高,其中,關于曲酸、洋甘菊提取物或鞣花酸,則安全性極端顯著地提高。

此外,可知如果作為(B)成分的熊果苷、谷胱甘肽或洋甘菊提取物與(A)N-Ac-CP組合,則安全性提高。其中,關于谷胱甘肽或洋甘菊提取物,其安全性顯著提高。

[試驗例3]黑色素產生率測定

對于合成例1和合成例3的半胱氨酸衍生物,為比較其美白效果而測定了黑色素產生率。B16黑色素瘤在DMEM(Dulbecco’s ModiFied Eagle Medium)(高葡萄糖、含有血清10%)中培養。匯合后,接種到96孔培養板中。次日,用調制添加了5~25mM各評價樣品的DMEM對各孔培養基進行交換,培養3天。用酶標儀測定450nm的吸光度。將對照組(未添加樣品)的測定值規定為100%,將各樣品按規定濃度添加3天后的測定值表示為相對%,由此計算以對照組中的黑色素量為100%時的各樣品的黑色素產生率。

對于合成例1和合成例3的各半胱氨酸衍生物,其將黑色素產生率抑制至50%時的計算濃度如表2所示。

另外,本黑色素產生抑制試驗中使用的酶標儀為MULTISKAN FC,賽默飛世爾科技株式會社制造。

[表2]

由表2的結果可知,合成例3的半胱氨酸衍生物相比合成例1的半胱氨酸衍生物,其黑色素產生的抑制效果更強。

以下,對本發明的化妝品進行例示。任意一項均為具有優異的美白效果,安全性優異的化妝品。

[表3-1]

美容液(重量%表示、總量100)

[表3-2]

磷酸三油醇酯 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 7.00 1,3-丁二醇 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 聚乙二醇1000 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 抗壞血酸2-葡萄糖苷 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 2.00 甘草酸二鉀 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 煙酰胺 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 N-甲基-L-絲氨酸 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 氫氧化鉀 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 乳酸菌發酵液 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 R-氨基丁酸 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 薰衣草提取物 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 薄荷提取物 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 鼠尾草提取物 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 茴香提取物 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 玫瑰提取物 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 柏樹水 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 抗酸茶提取物 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 萃取物*1 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 10%精氨酸水溶液 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量 純凈水 余量 余量 余量 余量 余量 余量 余量 余量 余量 余量 余量 余量

[表4]

霜(重量%表示、總量100)

[表5-1]

霜(重量%表示、總量100)

[表5-2]

[表6-1]

乳液(重量%表示、總量100)

[表6-2]

[表7]

乳液(重量%表示、總量100)

[表8]

乳液(重量%表示、總量100)

[表9]

防曬霜(重量%表示、總量100)

[表10-1]

化妝水(重量%表示、總量100)

[表10-2]

[表10-3]

水溶性膠原蛋白 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 軟骨素硫酸Na 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 乳酸桿菌/乳發酵液 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 乳清 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 酸奶提取物 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 水解酪蛋白Na 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 大豆發酵提取物 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 萃取物*1 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 苯扎氯銨 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 三氯生 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 水楊酸 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 檸檬酸 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 沒藥醇 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 EDTA-2Na 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 0.10 苯氧乙醇 0.30 0.30 0.30 0.30 0.30 0.30 0.30 0.30 0.30 0.30 0.30 0.30 乙醇 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 氫氧化鈉 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量 香料 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量 純凈水 余量 余量 余量 余量 余量 余量 余量 余量 余量 余量 余量 余量

[表11]

護膚液(重量%表示、總量100)

[表12]

泡沫潔面乳(重量%表示、總量100)

[表13-1]

卸妝泡沫(重量%表示、總量100)

[表13-2]

[表14-1]

啫哩狀面膜(重量%表示、總量100)

[表14-2]

[表15-1]

O/W型粉底(重量%表示、總量100)

[表15-2]

[表16]

口紅(重量%表示、總量100)

*1:也可以使用表17-1至表17-3的萃取物1至94中的任意一個。

[表17-1]

[表17-2]

[表17-3]

上述配方例中,BG表示1,3丁二醇,PG表示丙二醇,DPG表示二丙二醇,PEG表示聚乙二醇,PPG表示聚丙二醇。

產業上的可利用性

判明本發明的化妝品穩定性、安全性優異,具有美白效果。由此,可以提供比迄今為止的美白化妝品效果更高、不易發生皮膚問題的化妝品。此外,本發明的黑色素產生抑制劑可抑制黑色素的產生,例如可以有效用于美白作用、斑點的預防、改善、治療。

本申請以在日本申請的日本專利特愿2011-262164為基礎,其內容全部包括于本說明書中。

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