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一種含有伏立康唑的片劑.pdf

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一種 含有 伏立康唑 片劑
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摘要
申請專利號:

CN201110060125.X

申請日:

20110308

公開號:

CN102133202A

公開日:

20110727

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/20,A61K9/28,A61K31/505,A61P31/10 主分類號: A61K9/20,A61K9/28,A61K31/505,A61P31/10
申請人: 浙江華海藥業股份有限公司
發明人: 胡李斌,肖利思,彭俊清,李巧霞,胡功允
地址: 317024 浙江省臨海汛橋開發區
優先權: CN201110060125A
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201110060125.X

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及伏立康唑片,片劑中伏立康唑的粒徑控制在D(V,0.9)≤100μm范圍,崩解劑含量占片劑總重量的2%-6%。根據本發明的方法,能夠得到在不同pH條件下溶出度高、溶出差異小、且不同批次間溶出波動小的伏立康唑片,提高了伏立康唑片的質量及其生物利用度,且本發明采用常規的濕法制粒工藝制備伏立康唑片,工藝簡單,適合商業化生產。

權利要求書

1.一種伏立康唑片,其特征在于:(1)片劑中伏立康唑的粒徑D≤100μm;(2)崩解劑含量占片劑總重量的2%-6%。2.如權利要求1所述的伏立康唑片,其特征在于伏立康唑的粒徑D≤70μm,崩解劑含量為2%-5%。3.如權利要求2所述的伏立康唑片,其特征在于伏立康唑的粒徑D≤40μm,崩解劑含量為4%。4.如權利要求1所述的伏立康唑片,其特征在于其片芯由下列重量百分比的物質組成:伏立康唑20%-50%,填充劑35%-70%,崩解劑2%-6%,粘合劑2%-10%,潤滑劑0.5%-2%。5.如權利要求4所述的伏立康唑片,其特征在于其中填充劑選自乳糖、微晶纖維素、預膠化淀粉、甘露醇;崩解劑選自交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮;粘合劑選自聚維酮、羥丙甲基纖維素、淀粉;潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉。6.如權利要求5所述的伏立康唑片,其特征在于其中填充劑為乳糖、預膠化淀粉;崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉;粘合劑為聚維酮;潤滑劑為硬脂酸鎂。7.如權利要求4所述的伏立康唑片,其特征在于其片芯由下列重量百分比的物質組成:伏立康唑25%-40%,乳糖35%-60%,預膠化淀粉10%-25%,崩解劑2%-5%,聚維酮2%-6%,硬脂酸鎂0.5%-2%。8.如權利要求7所述的伏立康唑片,其特征在于其片芯由下列重量百分比的物質組成:伏立康唑25%-35%,乳糖40%-50%,預膠化淀粉12%-15%,交聯羧甲基纖維素鈉3%-4%,聚維酮3%-4%,硬脂酸鎂0.5%-2%。9.如權利要求1~8任意之一所述的伏立康唑片,其特征在于該片劑可以含有藥學上可接受的包衣材料。

說明書

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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域,涉及到一種抗真菌藥物伏立康唑片。

背景技術

近年來,隨著移植術的廣泛開展以及廣譜抗生素、糖皮質激素、抗腫瘤藥和免疫抑制劑的大量應用,導致菌群失調和機體對真菌的抵抗力降低,使淺表和深部真菌病的發病率日趨升高。由于真菌與人類細胞同為真核細胞,長期用藥后往往對宿主具有相當的毒性,同時隨著抗真菌藥物的應用,真菌的耐藥性也越來越強。因此,抗真菌藥物的研發就顯得格外迫切,高效、低毒的抗真菌藥成為研究的指導方向。

伏立康唑(Voriconazole?CAS?No.:137234-62-9)是第二代合成的三唑類抗真菌藥。其化合物結構已在EP0440372中公開,其結構式如下:

伏立康唑的作用機制是抑制真菌中由細胞色素P450介導的14-α甾醇去甲基化,從而抑制麥角甾醇的生物合成。體外試驗表明伏立康唑具有光譜抗真菌作用。該產品對念球菌屬(包括耐氟康唑的克柔念珠菌,光滑念珠菌和白念珠菌耐藥株)具有抗菌作用,對所有檢測的曲菌屬真菌有殺菌作用。此外,伏立康唑在體外對其他致病性真菌也有殺菌作用,包括對現有抗真菌藥敏感性較低的菌屬。總之,伏立康唑具有抗菌譜廣,抗菌效力強的優點,尤其是對侵襲性曲霉菌浸潤感染療效好的優點。

伏立康唑片(商品名:威)是由美國輝瑞公司生產,用于治療侵襲性曲霉病;對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染(包括克柔念珠菌);由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染。主要用于治療免疫缺陷患者中進行性的、可能威脅生命的感染。

US5567817公開了伏立康唑化合物及其在哺乳動物中抗真菌感染的用途。

EP0357241公開了伏立康唑化合物及其制備方法,同時公開了伏立康唑或其藥學上可用鹽在藥物制劑中的運用,其說明書中公開含有乳糖或淀粉的伏立康唑片。

CN1261287公開了可以用環糊精配制的伏立康唑藥物制劑,但現在研究人員普遍懷疑未衍生或未代謝的環糊精對人體有毒副作用,不適合做藥物的賦形劑。

CN101390861公開了一種伏立康唑固體組合物,其制備過程中采用了以泊洛沙姆為載體的固體分散體技術,存在形式可以為分散片、口崩片、咀嚼片,但其制備工藝相對較復雜,工藝步驟增多會使活性成分在轉移過程中被損耗掉,藥物含量得不到保證。

伏立康唑上市的還有注射劑、粉針劑等劑型,但這些劑型的儲存和運輸較為不便,患者使用也不方便,且有報道伏立康唑注射劑在加速試驗中檢測出無活性的伏立康唑對映體,表明產品的穩定性存在不足。

另外,眾所周知片劑具有劑量準確,含量差異較小,質量穩定,攜帶、運輸、服用方便等優點,市場上對伏立康唑片也有很大的需求。然而由于伏立康唑在水中的溶解度很小(0.098mg/ml),其溶解度具有pH依賴性,在低pH值時溶解度大,而隨著pH值的增大,其溶解度降低。這可能導致片劑在不同介質下溶出速率存在差異,從而導致片劑在部分人群中具有較高的生物利用度,而在另一部分人群中具有較低的生物利用度(如缺乏胃酸的人群)。這將有礙于患者的治療。

因此有必要開發一種在不同介質下,溶出差異小的片劑。

發明內容

經過研究,本發明人發現,在制備伏立康唑片劑時,控制活性成分粒徑在一個特定范圍內能夠減小活性成分在不同pH值下的溶出差異,且能夠減小不同批次間片劑溶出度的波動。另外,發明人在此基礎上通過繼續調節片劑中的崩解劑用量,最終研制出在不同pH條件下溶出度高、溶出差異小、且不同批次間溶出波動小的伏立康唑片。

本發明提供的伏立康唑片劑,很大程度上提高了藥物的生物利用度,保證藥物的質量,提高藥物的療效,且本發明采用常規的濕法制粒工藝制備伏立康唑片,工藝簡單,適合商業化生產。

本發明提供一種伏立康唑片,該片劑為(1)片劑中伏立康唑粒徑D(V,0.9)≤100μm;(2)崩解劑含量占片劑總重量的2%-6%。

本發明人發現,控制活性成分粒徑后,在不同的崩解劑含量下,盡管控制崩解時間相同,片子的溶出差異還是很大,崩解劑的加入量很大程度上影響片劑的質量。本發明人發現在特定的崩解劑含量下,能夠得到溶出完全,溶出速率較快的片劑。因此,本發明進一步的限定伏立康唑的粒徑優選為D(V,0.9)≤70μm,更優選為D(V,0.9)≤40μm;崩解劑含量優選為3%-5%,更優選為4%。

根據本發明提供的伏立康唑片,其片芯由下列重量百分比的物質組成:伏立康唑20%-50%,填充劑35%-70%,崩解劑2%-6%,粘合劑2%-10%,潤滑劑0.5%-2%。

根據本發明的伏立康唑片,填充劑選自乳糖、微晶纖維素、預膠化淀粉、甘露醇;崩解劑選自交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮;粘合劑選自聚維酮、羥丙甲基纖維素、淀粉;潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉。

經過反復實驗發現,當選擇以下幾種輔料制備伏立康唑片效果更好,其中填充劑為乳糖、預膠化淀粉;崩解劑為交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮;粘合劑為聚維酮;潤滑劑為硬脂酸鎂。

因此,優選的,根據本發明的伏立康唑片,含有伏立康唑25%-40%,乳糖35%-60%,預膠化淀粉10%-25%,崩解劑2%-5%,聚維酮2%-6%,硬脂酸鎂0.5%-2%。

更優選的,根據本發明的伏立康唑片,含有伏立康唑25%-35%,乳糖40%-50%,預膠化淀粉12%-15%,交聯羧甲基纖維素鈉3%-4%,聚維酮3%-4%,硬脂酸鎂0.5%-2%。

本發明的伏立康唑片可選擇性包衣或不包衣,優選包衣,包衣材料優選卡樂康的歐巴薄膜包衣粉預混劑,例如歐巴31K58875白色包衣粉。

另外本發明的伏立康唑片的制備方法為濕法制粒。

根據本發明的方法,能夠得到不同pH條件下溶出度高、溶出差異小、且不同批次間溶出度波動小的伏立康唑片,保證了藥物的質量,提高了藥物的生物利用度,進而提高了藥物的療效,且本發明采用常規的濕法制粒工藝制備伏立康唑片,工藝簡單,節約成本,更加適合商業化生產。

具體實施方式

通過以下具體實施例,可幫助閱讀者更好的理解本發明,但以下例子不能被理解為用于限定本發明。

實施例1伏立康唑不同粒徑對比實驗:

*伏立康唑采用三種粒徑分別標注1、2、3以示區別,處方1使用的伏立康唑1粒徑為D(V,0.9)約為200μm,處方2使用的伏立康唑粒徑2為D(V,0.9)約為100μm,處方3使用的伏立康唑粒徑3為D(V,0.9)約為40μm。

制備工藝:

1.將處方量聚維酮溶于適量純化水中,制成粘合劑備用;

2.將伏立康唑、單水乳糖、預膠化淀粉、交聯羧甲基纖維素納放入制粒鍋中混合,得混合A;

3.將步驟1中的粘合劑加入制粒鍋中與混合物A一起制粒,得濕顆粒,將濕顆粒整粒后干燥得干顆粒B;

4.將處方量硬脂酸鎂加入干顆粒B中,混合均勻,得混合物C;

5.最后在壓片機上將混合物C進行壓制成片,并用卡樂康31K58875白色包衣粉對片劑進行包衣,包衣增重控制為2~6%;

6.檢測包衣片在pH介質中的溶出情況。

表1:處方1溶出結果

結果分析:表1溶出結果顯示,由于伏立康唑水溶性較小,原料藥粒徑太粗時其溶出度較差,溶出不完全。另外從不同pH介質溶出結果還可看出,伏立康唑的溶解度具有pH依賴性,在不同溶出介質中,其溶出差異很大。

表2:處方2和處方3溶出結果

結果分析:對比表1和表2結果,可知,將伏立康唑粒徑控制在D(V,0.9)≤100μm范圍內即可使活性成分溶出完全,溶出速率快,15min溶出就能達到90%以上,并且在不同pH條件下溶出差異較小,不同批次之間溶出差異也很小。

實施例2伏立康唑片不同崩解劑含量對比試驗

*單水乳糖為填充劑,較小的改變對片劑影響不大,因此處方4-6輔料成分相同,崩解劑的改變量相應的以填充劑單水乳糖補足,制備工藝與實施例1相同,控制片劑崩解時間相同。

表3處方4-6在pH1.0溶出介質下的溶出結果

??序號??介質??5min??10min??15min??20min??30min??60min??處方4??pH1.0??17??54??83??94??97??98??處方5??pH1.0??35??79??97??97??100??100??處方6??pH1.0??53??91??97??99??99??100

結果分析:由表3看,片劑中隨著崩解劑含量的增加片劑的溶出變快。但崩解劑太少,不能快速溶出,崩解劑太多,片劑較易吸濕,放置后溶出不穩定,藥品質量得不到保證。因此,通過不斷的研究,我們發現當控制片劑中崩解劑含量在2%-6%范圍內,可以使片劑有較好的溶出,且產品在加速條件下放置較穩定。

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