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一種細辛腦藥物組合物、制備方法及其制劑.pdf

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一種 細辛 藥物 組合 制備 方法 及其 制劑
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摘要
申請專利號:

CN201110009272.4

申請日:

20110117

公開號:

CN102133211B

公開日:

20120822

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/09,A61K9/08,A61K9/19,A61K47/28,A61K47/18,A61K47/02,A61P11/00,A61P11/08,A61P11/06,A61P1/16,A61P25/08 主分類號: A61K31/09,A61K9/08,A61K9/19,A61K47/28,A61K47/18,A61K47/02,A61P11/00,A61P11/08,A61P11/06,A61P1/16,A61P25/08
申請人: 北京世紀博康醫藥科技有限公司
發明人: 郝守祝
地址: 100070 北京市豐臺區海鷹路9號金湯大廈3段203
優先權: CN201110009272A
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201110009272.4

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種細辛腦的藥物組合物,包含細辛腦、磷脂、膽汁酸、氨基酸、強堿性物質,進一步的本發明公開了所述藥物組合物溶液的制備方法和由該藥物組合物制備的注射制劑。申請人的實驗證實,本發明的藥物組合物解決了細辛腦在水中難以溶解的問題,并且所得的藥物組合物具有良好的穩定性,適合工業生產。

權利要求書

1.一種細辛腦藥物組合物,包含細辛腦、磷脂、膽汁酸、氨基酸、強堿性物質;所述氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、絲氨酸、谷氨酰胺、蘇氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸中的一種或多種,強堿性物質是氫氧化鈉、氫氧化鉀或者二者的混合物;其中細辛腦、磷脂、膽汁酸、氨基酸、強堿性物質的質量比是1:1-100:1-150:1-200:0.3-30。2.根據權利要求1的藥物組合物,細辛腦、磷脂、膽汁酸、氨基酸、強堿性物質的質量比是1:2-50:2-60:1-80:0.5-10。3.根據權利要求1的藥物組合物,所述氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸中的一種或多種。4.根據權利要求1的藥物組合物,所述磷脂選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇或其混合物。5.根據權利要求1的藥物組合物,所述磷脂選自大豆鞘磷脂、蛋黃鞘磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、二棕櫚磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰甘油脂、二棕櫚磷脂酰絲氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二亞油酰磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰乙醇胺、二亞油酸甘油脂磷脂酰甘油或其混合物。6.根據權利要求1的藥物組合物,膽汁酸選自游離膽汁酸、結合膽汁酸或二者的混合物,其中游離膽汁酸為膽酸、石膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物,結合膽汁酸為上述游離膽汁酸中的羧基與甘氨酸或牛磺酸中的氨基形成酰胺鍵后的產物或這些產物的混合物。7.根據權利要求6的藥物組合物,其中的結合膽汁酸為甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸、甘氨鵝去氧膽酸、甘氨熊去氧膽酸、甘氨豬去氧膽酸或其混合物。8.根據權利要求1的藥物組合物,含有水溶性多元醇。9.根據權利要求8的藥物組合物,所述的水溶性多元醇是丙二醇、丙三醇、乙二醇、聚乙二醇中的一種或多種。10.根據權利要求8的藥物組合物,所述的水溶性多元醇是丙二醇。11.根據權利要求8的藥物組合物,所述的水溶性多元醇是PEG400。12.一種細辛腦注射液,包含權利要求1所述的細辛腦藥物組合物。13.一種細辛腦凍干粉針,包含權利要求1所述的細辛腦藥物組合物。14.一種商業包裝,包括兩獨立單元,第一單元含有細辛腦、磷脂和膽汁酸;第二單元為含有氨基酸和強堿性物質的水相溶劑,其中的氨基酸為甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、絲氨酸、谷氨酰胺、蘇氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸中的一種或多種,強堿性物質是氫氧化鈉、氫氧化鉀或者二者的混合物;其中細辛腦、磷脂、膽汁酸、氨基酸、強堿性物質的質量比是1:1-100:1-150:1-200:0.3-30。15.權利要求1-11任一項所述的藥物組合物的制備方法,包括將細辛腦、磷脂、膽汁酸加入到有機溶劑溶解,?除掉有機溶劑的步驟。16.根據權利要求15的制備方法,還包括加入含有氨基酸、強堿性物質的水相制備成膠束溶液的步驟。17.根據權利要求12所述的細辛腦注射液的制備方法,包括下述步驟:???①?將細辛腦、磷脂、膽汁酸溶解于有機溶劑中攪拌,形成澄清溶液,除掉有機溶劑,作為有機相;???②?將氨基酸和強堿性物質加入到水中,混合,溶解后作為水相;???③?將上述兩步驟所得有機相和水相混合均勻,形成細辛腦注射液。18.根據權利要求13所述的細辛腦凍干粉針的制備方法,包括下述步驟:???①?將細辛腦、磷脂、膽汁酸溶解于有機溶劑中攪拌,形成澄清溶液,除掉有機溶劑,作為有機相;???②?將氨基酸、強堿性物質和凍干賦形劑加入到水中,混合,溶解,作為水相;③?將上述步驟的有機相和水相混合均勻,分裝、制備成凍干粉針。19.根據權利要求14所述的商業包裝的制備方法,包括下述步驟:???①?將細辛腦、磷脂、膽汁酸溶解于有機溶劑中攪拌均勻,形成澄清溶液作為有機相;???②?將氨基酸、強堿性物質溶解于水中,得到水相;????③?將上述有機相和水相分別按照常規注射液的制備方法制成有機相注射用濃溶液和水相注射液,并包裝組成商業包裝。20.根據權利要求17-19任一項所述的制備方法,步驟①所述的有機溶劑是乙醇、乙醚、乙酸乙酯、丙酮中的一種或幾種的混合物。21.根據權利要求17-19任一項所述的制備方法,還包括向步驟①所述的有機相中加入水溶性多元醇的步驟。22.根據權利要求1所述的藥物組合物在制備治療呼吸道感染、氣管炎和支氣管炎、哮喘、急慢性膽囊炎、膽石癥、癲癇發作疾病藥物中的用途。

說明書

技術領域

本發明公開了一種細辛腦藥物組合物,包含細辛腦、磷脂、膽汁酸、氨基酸、強堿性物質,進一步的本發明公開了所述藥物組合物的制備方法和基于此藥物組合物的注射制劑,屬于藥學領域。

背景技術

細辛腦,又名α-細辛腦或α-細辛醚,提取自石菖蒲的揮發油,也可由化工方法合成。廣泛的研究發現細辛腦具有止咳、祛痰、平喘、鎮靜、解痙、抗驚厥等效果,也能抑制肺炎雙球菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的生長,是一種應用非常廣泛的藥物成分。

細辛腦在水中的溶解度很低,根據溫度的不同,其溶解度在0.1-1mg/ml之間,在常見的有機溶劑如乙醇、甲醇中溶解度也僅能達到1.87、1.76mg/ml,由此可見采用溶于水或者溶解于常見的有機溶劑不能獲得較高濃度的細辛腦溶液。制備一種溶解度良好的細辛腦溶液或其他形式的細辛腦組合物形式與細辛腦的藥用用途緊密相關,較低的溶解度將導致其所制備出的藥物需要加大用量才能起效,安全性沒有保證。

為了使細辛腦易溶于水,已經有多種細辛腦組合物形式被廣泛研究,主要的研究方向是將細辛腦制備成液體制劑如乳液、微乳等液體形式。

中國專利申請200510073418.6公開了一種細辛腦的注射用溶液,所制備的注射液包含細辛腦、吐溫、亞硫酸氫鈉、依地酸鈣鈉等成分,從而提高細辛腦的溶解性。為了使其制備的注射液具有良好的溶出度,這種方案使用了大量的吐溫,溶解一單位量的細辛腦最多需使用15倍量的吐溫。由于細辛腦注射用溶液是為了應用于臨床治療,而吐溫作為藥用輔料具有明顯的副作用,因此該專利所公開的注射液臨床安全性不佳。

中國專利申請200510130064.4公開了一種細辛腦藥用注射乳劑。乳劑是一種由水、油、乳化劑制備的混懸液,含有注射用植物油、乳化劑、等滲調節劑等組分。由于乳劑中均含有不同類別的注射用植物油等大分子油脂,其粒徑較大,對細辛腦溶解度的改善有限;并且乳劑是一種混懸液,長期放置穩定性不好,容易有藥物析出。

中國專利申請200610092307.7同樣公開了一種亞微乳制劑,以細辛腦為活性成分,采用油相、水相、乳化劑、助乳化劑等藥物輔料作為載體。如上所述,由于使用了植物油等油類組分,所制備的微乳粒徑不低于100nm(根據其說明書內容)。另外該微乳使用的藥物輔料種類很多,在實際生產中質量難于控制,其藥物制劑長期存放的穩定性會受到影響。

為了克服上述方案的缺陷,近年來基于膠束系統的增溶方案成為研究熱點,尤其是以磷脂或者聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯為出發點構造不同的膠束載體系統被廣泛研究。例如中國專利申請200810184788公開了一種以蛋白質-磷脂為載藥系統的增溶體系,能夠得到平均粒度小于1000nm的分散體系。然而一方面正如該申請在其技術方案中所述該增溶體系更適合在有機溶劑或者大分子油脂類物質中進行溶解從而達到合適的增溶效果,在水或者水溶液中的增溶效果和穩定性、載藥量是不佳的。根據其測試即便是在油脂中其粒徑也只能達到不低于90nm的水平,分散效果并不理想;另一方面,作為一種廣泛的增溶體系,本領域技術人員不知道也不能預期其是否適用于細辛腦或者用于細辛腦的增溶效果。中國專利申請200710012875公開了一種以HS15(聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯)為基礎的增溶體系,以HS15與其他多種表面活性劑搭配使用,尤其可以與磷脂搭配使用,該方案盡管可以達到較好的增溶效果和分散體系,然而其所得到的溶液載藥量太低,需要使用大量的HS15、磷脂等才能達到其效果;該方案使用了多種表面活性劑,分散體系非常復雜,本領域技術人員無法預期其不同的輔料對不同藥物成分的作用機制,更無法預期其是否可以用于細辛腦或者效果;并且該技術方案最終是在大量乙醇中存在的,無法避免乙醇的副作用。中國專利申請200910164296以細辛腦為主藥,HS15為增溶劑的注射劑,從而初步改善了細辛腦的溶解性能。對于選擇使用HS15作為增溶輔料而言,這類方案均存在下述問題:一方面在國內目前HS15還不是合法可用的輔料,無工業生產應用的可能性;另一方面人們評價HS15作為毒性較低的輔料是由于長期以來研究人員嘗試用HS15代替聚氧乙烯蓖麻油作為紫杉烷(紫杉醇、多西他賽)的增溶輔料,其毒性和副作用是低于聚氧乙烯蓖麻油的,并不意味著HS15應用在別的藥物中毒性也低于別的增溶輔料,實際上HS15在藥物輔料中屬于一種毒性較大的輔料,例如中國醫學科學院,張嘉等在“中國新藥雜志”2008.17期發表的文章“聚山梨酯-80和泊洛沙姆188等四種增溶劑對小鼠急性毒性”對聚山梨酯-80(吐溫80)、泊洛沙姆188、羥丙基-β-環糊精、HS15的毒性進行了研究,并通過實驗證實以急性毒性大小而論,HS15>聚山梨酯-80>羥丙基-β-環糊精>泊洛沙姆188。也就是說以HS15代替吐溫作為細辛腦的增溶劑雖然改善了其溶解性,但同時也增大了其毒副作用。由此而論,HS15并不是一種理想的細辛腦增溶劑。中國專利申請2009100599248公開了一種細辛腦的注射劑,是一種膠束溶液,初步解決了常見細辛腦制劑粒徑較大的問題。但是該方案依舊存在以下幾個問題:(1)原料利用率和載藥量低。該方案采用離心獲得細辛腦膠束薄膜的方法獲得注射液,在離心過程中會形成明顯的細辛腦損失(2)制備方法比較復雜,在制備時需要應用超聲波分散、離心的方法無法應用于大規模工業生產。

綜上所述,現有技術公開的細辛腦制劑在改善溶出依舊不盡人意,存在諸多問題。

發明內容

在細辛腦制劑研究中,申請人驚喜的發現在傳統的磷脂、膽酸基礎上向其中加入氨基酸中的非酸性氨基酸以及強堿性物質(氫氧化鈉、氫氧化鉀或二者的混合物)用于細辛腦可以顯著改善其在水溶液中的溶解性、穩定性。采用該方案不需要使用傳統的吐溫、HS15等毒性較大的增溶輔料,避免了其副作用;并且該方案制備方法簡單,不需要使用離心、超聲等無法應用于工業大生產的技術,降低了生產成本,適合于工業大規模生產;采用該方案所得到的溶液粒徑小于50nm,平均粒徑不高于25nm,明顯低于現有技術可以提供的產品;該方案所提供的溶液在臨床應用時根據需要采用生理鹽水、葡萄糖等稀釋至所需濃度即可,方便使用。

基于上述發現,本發明公開了一種細辛腦藥物組合物,是一種溶液,包含細辛腦、磷脂、膽汁酸、氨基酸、強堿性物質,其中所述氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、絲氨酸、谷氨酰胺、蘇氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸中的一種或一種以上的混合物;所述的強堿性物質是氫氧化鈉、氫氧化鉀或者二者的混合物;進一步的,本發明公開了所述的細辛腦藥物組合物溶液的制備方法和在制劑上的應用。

本發明藥物組合物,其中的細辛腦、磷脂、膽汁酸、氨基酸、強堿性物質的質量比可以是1∶1-100∶1-150∶1-200∶0.3-30;優選的,細辛腦、磷脂、膽汁酸、氨基酸、強堿性物質的質量比可以是1∶2-50∶2-60∶1-80∶0.5-10。

本發明所用的氨基酸,是氨基酸中的非酸性氨基酸,選自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、絲氨酸、谷氨酰胺、蘇氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸中的一種或一種以上的混合物,優選的是甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸中的一種或一種以上的混合物。

本發明所用的強堿性物質是氫氧化鈉、氫氧化鉀或者二者的混合物,目的是使本發明藥物組合物的水相溶液保持堿性,如果本領域技術人員采用其他能使水溶液產生堿性的物質也是可以的,本發明使用氫氧化鈉、氫氧化鉀是考慮到二者的來源廣泛,制備簡單,通常在制藥中使用,能夠適用于大規模的生產。

本發明所用的磷脂選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黃鞘磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕櫚磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰膽堿、二棕櫚磷脂酰甘油脂、二棕櫚磷脂酰絲氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二亞油酰磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰膽堿、二亞油酸甘油脂磷脂酰乙醇胺、二亞油酸甘油脂磷脂酰甘油的一種或一種以上的混合物,優選大豆磷脂、蛋黃磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黃鞘磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇中的一種或一種以上的混合物,最優選大豆磷脂、蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺。

本發明所用的膽汁酸選自游離膽汁酸、結合膽汁酸或其混合物,游離膽酸包括膽酸、石膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸等,優選為膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、豬去氧膽酸;結合膽汁酸為上述游離膽汁酸中的羧基與甘氨酸(H2NCH2COOH)或牛磺酸(H2NCH2CH2SO3H)或其他含有氨基的化合物中的氨基形成酰胺鍵后的產物,優選為甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸、甘氨鵝去氧膽酸、甘氨熊去氧膽酸、牛磺膽酸、牛磺去氧膽酸、牛磺鵝去氧膽酸、牛磺熊去氧膽酸;

在深入研究本發明藥物組合物溶液性質的基礎上,申請人進一步發現通過在本發明組合物中加入水溶性的多元醇可以改善本發明組合物的溶解性。本發明所用的多元醇是一類水溶性多元醇,尤其是小分子的水溶性多元醇,包括但不限于丙二醇、丙三醇、乙二醇、聚乙二醇,優選丙二醇。所述的聚乙二醇可以是目前藥學上可用的任何水溶性的聚乙二醇,包括但不限于PEG200、PEG400、PEG600、PEG800等,優選PEG400。

在加入水溶性多元醇時,加入的量可以根據實際制劑的需要進行調節,通常的其質量以細辛腦用量的0.1-1000倍為優選。

在上述基礎上,結合制劑的需要,本發明藥物組合物溶液中還可以加入常見的藥用輔料如等張調節劑、穩定劑、抗氧劑、冷凍干燥賦型劑等。

所述的等張調節劑包括但不限于0.9%氯化鈉溶液、5%葡萄糖溶液,優選采用0.9%氯化鈉溶液。

所述的穩定劑包括但不限于亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、叔丁基對羥基茴香醚、二丁基苯酚、沒食子酸丙酯、生育酚、甲硫氨酸、鹽酸半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、N-乙酰-DL-甲硫氨酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉中的一種或一種以上的混合物,優選亞硫酸鈉、沒食子酸丙酯、抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或其混合物,最優選亞硫酸鈉。

所述的抗氧劑包括但不限于無水亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、叔丁基對羥基茴香醚,優選無水亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉,最優選無水亞硫酸鈉。

所述的賦型劑可選自但不限于是甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、水解明膠、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮等中的一種或幾種,優選為甘露醇或葡萄糖,最優選甘露醇。

本發明藥物組合物溶液可以通過常規的制劑方法制備為細辛腦注射劑,包括但不限于注射液、凍干粉針、濃溶液,結合臨床和應用的需要,尤其是細辛腦注射液。

將本發明藥物組合物經過簡單的過濾除菌等工藝即可將其制備為細辛腦注射液,所制備的注射液具有藥物組合物溶液的優異特性,方便使用。

對于本領域技術人員而言,將溶液制備為凍干粉針是一種常見的制劑工藝。通過向本發明藥物組合物溶液中加入凍干用賦形劑,如蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇等中的一種或幾種的混合物在合適的凍干條件下可以將本發明藥物組合物制備為凍干粉針。

在此基礎上,考慮到大量儲存和運輸的需要,本發明還公開了一種商業包裝,是基于本發明藥物組合物獲得的。所述的商業包裝包括兩個獨立單元,第一單元含有細辛腦、磷脂和膽汁酸;第二單元為含有氨基酸和強堿性物質的水相溶劑,其中的氨基酸為甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、絲氨酸、谷氨酰胺、蘇氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、酪氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸中的一種或一種以上的混合物,強堿性物質是氫氧化鈉、氫氧化鉀或者二者的混合物。在臨床應用時,將商業包裝中的兩個獨立單元混合均勻,按照臨床需要溶解于葡萄糖或者生理鹽水中使用。

本發明提供了細辛腦藥物組合物的制備方法,包括將細辛腦、磷脂、膽汁酸加入到有機溶劑中溶解,除掉有機溶劑的步驟,進一步的包括加入含有氨基酸、強堿性物質的水相制備成藥物組合物膠束溶液的步驟。

在本發明的一個實施例中,提供了一種細辛腦注射液的制備方法,包括下述步驟:

①將細辛腦、磷脂、膽汁酸溶解于有機溶劑中攪拌,形成澄清溶液。除掉有機溶劑,作為有機相;

②將氨基酸、強堿性物質和/或其它輔料加入到水中混合,溶解,作為水相;

③將上述的有機相和水相混合均勻,按照注射液的常規制備方法制成細辛腦注射液。

在本發明的另一個實施例中,提供了一種細辛腦凍干粉針的制備方法,包括下述步驟:

①將細辛腦、磷脂、膽汁酸溶解于有機溶劑中攪拌,形成澄清溶液,除掉有機溶劑,作為有機相;

②將凍干賦形劑、氨基酸和強堿性物質等加入到水中混合,溶解作為水相;

③將上述步驟的有機相和水相混合均勻,按照常規凍干制劑的制備方法制成凍干粉針。

在本發明的另一個實施例中,提供了一種細辛腦商業包裝的制備方法,包括下述步驟:

①將細辛腦、磷脂、膽汁酸溶解于有機溶劑中攪拌,形成澄清溶液,除掉有機溶劑,加入水溶性多元醇作為有機相;

②將氨基酸、強堿性物質和/或其他常用輔料溶解于水中,得到水相;

③將上述有機相和水相分別按照常規注射液的制備方法制成有機相注射用濃溶液和水相注射液,并包裝組成商業包裝。

在本發明的另一個實施例中,提供了另一種細辛腦商業包裝的制備方法,包括下述步驟:

①將細辛腦、磷脂、膽汁酸溶解于有機溶劑中攪拌,形成澄清溶液,作為有機相;

②將氨基酸、強堿性物質和/或其他常用輔料溶解于水中,得到水相;

③將上述有機相和水相分別按照常規注射液的制備方法制成有機相注射用濃溶液和水相注射液,并包裝組成商業包裝。

在上述制備方法中,所述的有機溶劑泛指可以溶解細辛腦、磷脂、膽汁酸的有機溶劑,包括但不限于乙醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮中的一種或一種以上的混合物。細辛腦、磷脂、膽汁酸可以以任意順序加入到有機溶劑中,在本步驟中也可以加入其他輔料。

在上述制備方法中,水相加入輔料的順序不受到限制.在制備水相時可以根據制劑的需要向其中加入合適的輔料,對于本領域技術人員而言,針對不同的規格、不同的劑型等條件選擇合適的輔料是顯而易見的。

細辛腦可以廣泛應用于治療呼吸道感染、氣管炎和支氣管炎、哮喘、急慢性膽囊炎、膽石癥、癲癇發作等疾病,因此顯然的,本申請提供了本發明的細辛腦藥物組合物溶液在制備治療上述疾病的細辛腦藥物中的用途。

申請人的實驗證實,相對于現有技術中的增溶體系,例如磷脂-膽汁酸混合膠束、蛋白-磷脂膠束系統、HS15-磷脂膠束系統等常見的膠束類型,本發明藥物組合物通過采用將氨基酸強堿性物質加入到磷脂、膽汁酸中形成的溶液具有顯著的協同作用,對細辛腦的增溶作用更為明顯,穩定性也顯著增強,并且所得注射液可以達到更好的載藥量和藥物濃度(現有技術最高僅可以提供7%左右的載藥量、5mg/ml的濃度,而本發明的技術方案最高可以提供10%的載藥量,12.5mg/ml的濃度)。

具體實施方式:

下面將通過實施例來說明實現本發明的技術方案,這些實施方式并不對本發明構成進一步限定。本領域技術人員根據現有知識對本發明進行等同替換或相應改進,屬于本發明的范圍。在下列實施例中,申請人提供了將本發明藥物組合物溶液制備成注射制劑(注射液、凍干粉針、商業包裝)的方法,僅作為本發明藥物組合物應用的一個實例,并不限制本發明藥物組合物溶液僅用于此用途。

實施例1

將細辛腦、大豆磷脂、鵝脫氧膽酸溶解于1L乙酸乙酯中,攪拌至混合均勻,至充分溶解。減壓回收乙酸乙酯,得到有機相。將丙氨酸、氫氧化鈉加入到水中攪拌溶解,作為水相。將有機相加入到水相中混合均勻即得本發明藥物組合物溶液。

(1)將細辛腦、大豆磷脂、鵝脫氧膽酸溶解于1L乙酸乙酯中,攪拌至混合均勻至充分溶解,減壓回收乙酸乙酯,得到有機相。將丙氨酸、氫氧化鈉加入到水中攪拌溶解,作為水相。將有機相加入到水相中混合均勻得到膠束溶液,向上述膠束溶液加入0.3%注射用活性碳攪拌三十分鐘,脫碳過濾后,0.22um微孔濾膜進行精濾,分裝至西林瓶或安剖瓶,即得本發明細辛腦注射液,所得注射液濃度為10mg/ml,載藥量為10%,粒徑為24nm。

(2)將細辛腦、大豆磷脂、鵝脫氧膽酸溶解于1L乙酸乙酯中,攪拌至混合均勻至充分溶解,減壓回收乙酸乙酯,得到有機相。將丙氨酸、氫氧化鈉加入到水中攪拌溶解,作為水相。將有機相加入到水相中混合均勻得到膠束溶液,向上述膠束溶液加入甘露醇,加入0.3%注射用活性碳攪拌三十分鐘,脫碳過濾后,0.22um微孔濾膜進行精濾后,采用下述的凍干工藝:

預凍:制品溫度下降至-45℃,保溫3小時后即可以進行升華干燥;

升華干燥:升華干燥溫度控制在-12℃以下;

再干燥:再干燥階段最高溫度控制在35℃,干燥失重應符合規定;

干燥結束后,箱內壓膠塞,出箱鎖鋁蓋,成品檢驗合格后包裝即得。

(3)將細辛腦、大豆磷脂、鵝脫氧膽酸溶解于600ml無水乙醇中,攪拌至混合均勻至充分溶解,作為有機相。將丙氨酸、氫氧化鈉加入到水中攪拌溶解,作為水相。分別向有機相和水相中加入0.3%注射用活性碳攪拌三十分鐘,脫碳過濾后,0.22um微孔濾膜進行精濾,分裝至西林瓶或安剖瓶,分別包裝即得本發明細辛腦商業包裝。

實施例2

將細辛腦、磷脂酰膽堿、甘氨去氧膽酸、丙二醇溶解于5L乙醇中,加熱至50℃攪拌,至充分溶解。減壓回收乙醇,得到有機相;把甘氨酸、氫氧化鉀加入到注射用水中混合均勻作為水相。把有機相和水相混合均勻即得本發明藥物組合物溶液。

(1)將上述藥物組合物溶液加入0.3%注射用活性碳攪拌三十分鐘,脫碳過濾后,0.22um微孔濾膜進行精濾,分裝至西林瓶或安剖瓶,即得本發明細辛腦注射液,所得注射液濃度為5mg/ml,粒徑為15nm。

(2)將上述藥物組合物溶液加入乳糖,加入0.3%注射用活性碳攪拌三十分鐘,脫碳過濾后,0.22um微孔濾膜進行精濾后,采用下述的凍干工藝:

預凍:制品溫度下降至-45℃,保溫3小時后即可以進行升華干燥;

升華干燥:升華干燥溫度控制在-12℃以下;

再干燥:再干燥階段最高溫度控制在35℃,干燥失重應符合規定;

干燥結束后,箱內壓膠塞,出箱鎖鋁蓋,成品檢驗合格后包裝即得。

(3)將細辛腦、磷脂酰膽堿、甘氨去氧膽酸溶解于5L乙醇中,加熱至50℃攪拌,至充分溶解。減壓回收乙醇,然后加入丙二醇混合均勻得到有機相;把甘氨酸氫氧化鉀加入到注射用水中混合均勻作為水相。分別向有機相和水相中加入0.3%注射用活性碳攪拌三十分鐘,脫碳過濾后,0.22um微孔濾膜進行精濾,分裝至西林瓶或安剖瓶,分別包裝即得本發明細辛腦商業包裝。

實施例3

將細辛腦、磷脂酰膽堿、甘氨去氧膽酸溶解于5L乙醇中,加熱至50℃攪拌,至充分溶解。減壓回收乙醇,得到有機相;把纈氨酸、氫氧化鉀加入到注射用水中混合均勻作為水相。把有機相和水相混合均勻即得本發明藥物組合物溶液。

(1)將上述藥物組合物溶液加入0.3%注射用活性碳攪拌三十分鐘,脫碳過濾后,0.22um微孔濾膜進行精濾,分裝至西林瓶或安剖瓶,即得本發明細辛腦注射液。所得注射液濃度為5mg/ml,粒徑為22nm。

(2)將上述藥物組合物溶液加入乳糖,加入0.3%注射用活性碳攪拌三十分鐘,脫碳過濾后,0.22um微孔濾膜進行精濾后,采用下述的凍干工藝:

預凍:制品溫度下降至-45℃,保溫3小時后即可以進行升華干燥;

升華干燥:升華干燥溫度控制在-12℃以下;

再干燥:再干燥階段最高溫度控制在35℃,干燥失重應符合規定;

干燥結束后,箱內壓膠塞,出箱鎖鋁蓋,成品檢驗合格后包裝即得。

(3)將細辛腦、磷脂酰膽堿、甘氨去氧膽酸溶解于1L乙醇中,加熱至50℃攪拌,至充分溶解,作為有機相;把纈氨酸、氫氧化鉀加入到注射用水中混合均勻作為水相。分別向有機相和水相中加入0.3%注射用活性碳攪拌三十分鐘,脫碳過濾后,0.22um微孔濾膜進行精濾,分裝至西林瓶或安剖瓶,分別包裝即得本發明細辛腦商業包裝。

實施例4

將細辛腦、蛋黃鞘磷脂、去氧膽酸溶解于10L丙酮中,攪拌至充分溶解。減壓回收丙酮,得到有機相。把絲氨酸、氫氧化鈉加入到注射用水中混合均勻作為水相。將有機相加入水相中60℃下充分攪拌混勻,即得本發明藥物組合物溶液。

按照實施例1的制備方法,可以制備成注射液、凍干粉針、商業包裝,所得注射液濃度為10mg/ml,粒徑為24nm。

實施例5

將細辛腦、大豆鞘磷脂、甘氨去氧膽酸溶解于10L乙醇中,攪拌至充分溶解。減壓回收乙醇,得到有機相。將亮氨酸、蘇氨酸、氫氧化鈉加入到注射用水中混合均勻作為水相。把有機相加入到水相中充分攪拌混勻,即得本發明藥物組合物溶液。

按照實施例1的方法,可以制備得到注射液、凍干粉針、商業包裝,所得注射液濃度為12.5mg/ml,粒徑為23nm。

實施例6

將細辛腦、甘氨豬去氧膽酸、大豆鞘磷脂、聚乙二醇400溶解于10L乙酸乙酯中,攪拌至充分溶解。減壓回收乙酸乙酯,得到有機相。把甘氨酸、氫氧化鉀加入到注射用水中混合均勻作為水相。把水相和有機相混合均勻既得本發明藥物組合物溶液。

按照實施例2的方法制備注射液、凍干粉針、商業包裝,所得注射液濃度為8mg/ml,粒徑為15nm。

實施例7

將細辛腦、磷脂酰肌醇、牛磺去氧膽酸、丙二醇溶解于7L乙酸乙酯中,加熱至40℃攪拌至充分溶解。減壓回收乙酸乙酯,得到有機相。將氫氧化鈉、氫氧化鉀、、異亮氨酸加入到注射用水混合均勻作為水相。向水相中加入有機相混合至充分溶解,即得本發明藥物組合物溶液。

按照實施例2的方法制備注射液、凍干粉針、商業包裝,所得注射液濃度為6mg/ml,載藥量為9.5%,粒徑為14nm。

實施例8

將細辛腦、大豆鞘磷脂、甘氨去氧膽酸溶解于5L乙醇中,攪拌至充分溶解。減壓回收乙醇,得到有機相。將賴氨酸、氫氧化鉀加入到注射用水中充分溶解作為水相,向其中加入有機相混合均勻即得本發明藥物組合物溶液。

按照實施例1的方法制備注射液、凍干粉針、商業包裝,所得注射液濃度為5mg/ml,粒徑為23nm。

實施例9

將細辛腦、大豆鞘磷脂、甘氨去氧膽酸、丙二醇溶解于5L乙醇中,攪拌至充分溶解。減壓回收乙醇,得到有機相。將甘氨酸、氫氧化鉀加入到注射用水中充分溶解作為水相,向其中加入有機相混合均勻即得本發明藥物組合物溶液。

按照實施例2的方法制備注射液、凍干粉針、商業包裝,所得注射液濃度為3.3mg/ml,載藥量為9.1%,粒徑為14nm。

實施例10

將細辛腦、甘氨豬去氧膽酸、石膽酸、大豆鞘磷脂、氫化蛋黃磷脂、聚乙二醇400溶解于5L乙酸乙酯中,攪拌至充分溶解。減壓回收乙酸乙酯,得到有機相。把精氨酸、甲硫氨酸、氫氧化鉀加入到注射用水中混合均勻作為水相。把水相和有機相混合均勻既得本發明藥物組合物溶液。

按照實施例2的方法制備注射液、凍干粉針、商業包裝,所得注射液濃度為4mg/ml,載藥量為9.2%,粒徑為16nm。

實施例11

將細辛腦、石膽酸、二棕櫚磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇400溶解于5L乙酸乙酯中,攪拌至充分溶解。減壓回收乙酸乙酯,得到有機相。把苯丙氨酸、半胱氨酸、氫氧化鈉加入到注射用水中混合均勻作為水相。把水相和有機相混合均勻既得本發明藥物組合物溶液。

按照實施例2的方法制備注射液、凍干粉針、商業包裝,所得注射液濃度為10mg/ml,載藥量為9.1%,粒徑為13nm。

實施例12

將細辛腦、甘氨豬去氧膽酸、大豆鞘磷脂、聚乙二醇200溶解于10L乙酸乙酯中,攪拌至充分溶解。減壓回收乙酸乙酯,得到有機相。把天冬酰胺、谷氨酰胺、氫氧化鉀加入到注射用水中混合均勻作為水相。把水相和有機相混合均勻既得本發明藥物組合物溶液。

按照實施例2的方法制備注射液、凍干粉針、商業包裝,所得注射液濃度為8mg/ml,載藥量為8.8%,粒徑為15nm。

實施例13

將細辛腦、磷脂酰膽堿、甘氨去氧膽酸溶解于5L乙醇中,攪拌至充分溶解。減壓回收乙醇,得到有機相。將甘氨酸、氫氧化鉀加入到注射用水中充分溶解作為水相,向其中加入有機相混合均勻即得本發明藥物組合物溶液。

按照實施例1的方法制備注射液、凍干粉針、商業包裝,所得注射液濃度為10mg/ml,載藥量為10%,粒徑為22nm。

實施例14

將細辛腦、鵝脫氧膽酸、大豆磷脂溶解于10L乙酸乙酯中,攪拌至充分溶解。減壓回收乙酸乙酯,得到有機相。把酪氨酸、氫氧化鈉加入到注射用水中混合均勻作為水相。把水相和有機相混合均勻既得本發明藥物組合物溶液。

按照實施例1的方法制備注射液、凍干粉針、商業包裝,所得注射液濃度為10mg/ml,載藥量為10%,粒徑為23nm。

實施例15

將細辛腦、石膽酸、大豆磷脂溶解于10L乙醇中,攪拌至充分溶解。減壓回收乙醇,得到有機相。把纈氨酸、氫氧化鈉加入到注射用水中混合均勻作為水相。把水相和有機相混合均勻既得本發明藥物組合物溶液。

按照實施例1的方法制備注射液、凍干粉針、商業包裝,所得注射液濃度為10mg/ml,載藥量為10%,粒徑為24nm。

實施例16

將細辛腦、牛磺膽酸、二硬脂磷脂酰膽堿溶解于10L乙酸乙酯中,攪拌至充分溶解。減壓回收乙酸乙酯,得到有機相。把絲氨酸、氫氧化鈉加入到注射用水中混合均勻作為水相。把水相和有機相混合均勻既得本發明藥物組合物溶液。

按照實施例1的方法制備注射液、凍干粉針、商業包裝,所得注射液濃度為10mg/ml,載藥量為10%,粒徑為23nm。

實施例17

將細辛腦、石膽酸、大豆磷脂溶解于10L丙酮中,攪拌至充分溶解。減壓回收丙酮,得到有機相。把亮氨酸、氫氧化鈉加入到注射用水中混合均勻作為水相。把水相和有機相混合均勻既得本發明藥物組合物溶液。

按照實施例1的方法制備注射液、凍干粉針、商業包裝,所得注射液濃度為10mg/ml,載藥量為10%,粒徑為24nm。

實施例18

將細辛腦、鵝脫氧膽酸、大豆磷脂溶解于10L乙醇中,攪拌至充分溶解。減壓回收乙醇,得到有機相。把異亮氨酸、氫氧化鈉加入到注射用水中混合均勻作為水相。把水相和有機相混合均勻既得本發明藥物組合物溶液。

按照實施例1的方法制備注射液、凍干粉針、商業包裝,所得注射液濃度為10mg/ml,載藥量為10%,粒徑為23nm。

實施例19

將細辛腦、甘氨去氧膽酸、蛋黃磷脂溶解于10L乙酸乙酯中,攪拌至充分溶解。減壓回收乙酸乙酯,得到有機相。把苯丙氨酸、氫氧化鈉加入到注射用水中混合均勻作為水相。把水相和有機相混合均勻既得本發明藥物組合物溶液。

按照實施例1的方法制備注射液、凍干粉針、商業包裝,所得注射液濃度為10mg/ml,載藥量為10%,粒徑為24nm。

實施例20

將細辛腦、牛磺膽酸、磷脂酰肌醇溶解于10L乙酸乙酯中,攪拌至充分溶解。減壓回收乙酸乙酯,得到有機相。把甲硫氨酸、氫氧化鈉加入到注射用水中混合均勻作為水相。把水相和有機相混合均勻既得本發明藥物組合物溶液。

按照實施例1的方法制備注射液、凍干粉針、商業包裝,所得注射液濃度為10mg/ml,載藥量為10%,粒徑為24nm。

實施例21

將細辛腦、牛磺熊去氧膽酸、磷脂酰甘油溶解于10L乙醇中,攪拌至充分溶解。減壓回收乙醇,得到有機相。把色氨酸、氫氧化鈉加入到注射用水中混合均勻作為水相。把水相和有機相混合均勻既得本發明藥物組合物溶液。

按照實施例1的方法制備注射液、凍干粉針、商業包裝,所得注射液濃度為10mg/ml,載藥量為10%,粒徑為24nm。

實施例22

將細辛腦、甘氨膽酸、磷脂酰乙醇胺溶解于10L乙酸乙酯中,攪拌至充分溶解。減壓回收乙酸乙酯,得到有機相。把谷氨酰胺、氫氧化鉀加入到注射用水中混合均勻作為水相。把水相和有機相混合均勻既得本發明藥物組合物溶液。

按照實施例1的方法制備注射液、凍干粉針、商業包裝,所得注射液濃度為10mg/ml,載藥量為10%,粒徑為24nm。

實施例23

將細辛腦、牛磺熊去氧膽酸、磷脂酰甘油溶解于10L乙醇中,攪拌至充分溶解。減壓回收乙醇,得到有機相。把蘇氨酸、氫氧化鉀加入到注射用水中混合均勻作為水相。把水相和有機相混合均勻既得本發明藥物組合物溶液。

按照實施例1的方法制備注射液、凍干粉針、商業包裝,所得注射液濃度為10mg/ml,載藥量為10%,粒徑為24nm。

實施例24

將細辛腦、牛磺膽酸、磷脂酰肌醇溶解于10L乙醇中,攪拌至充分溶解。減壓回收乙醇,得到有機相。把半胱氨酸、氫氧化鈉加入到注射用水中混合均勻作為水相。把水相和有機相混合均勻既得本發明藥物組合物溶液。

按照實施例1的方法制備注射液、凍干粉針、商業包裝,所得注射液濃度為10mg/ml,載藥量為10%,粒徑為23nm。

實施例25

將細辛腦、甘氨膽酸、磷脂酰乙醇胺溶解于10L乙酸乙酯中,攪拌至充分溶解。減壓回收乙酸乙酯,得到有機相。把天冬酰胺、氫氧化鈉加入到注射用水中混合均勻作為水相。把水相和有機相混合均勻既得本發明藥物組合物溶液。

按照實施例2的方法制備注射液、凍干粉針、商業包裝,所得注射液濃度為10mg/ml,載藥量為10%,粒徑為15nm。

實施例26

將細辛腦、甘氨膽酸、磷脂酰乙醇胺溶解于10L乙酸乙酯中,攪拌至充分溶解。減壓回收乙酸乙酯,得到有機相。把賴氨酸、氫氧化鈉加入到注射用水中混合均勻作為水相。把水相和有機相混合均勻既得本發明藥物組合物溶液。

按照實施例2的方法制備注射液、凍干粉針、商業包裝,所得注射液濃度為10mg/ml,載藥量為10%,粒徑為14nm。

實施例27

將細辛腦、石膽酸、大豆磷脂溶解于10L乙醇中,攪拌至充分溶解。減壓回收乙醇,得到有機相。把組氨酸、氫氧化鈉加入到注射用水中混合均勻作為水相。把水相和有機相混合均勻既得本發明藥物組合物溶液。

按照實施例1的方法制備注射液、凍干粉針、商業包裝,所得注射液濃度為10mg/ml,載藥量為10%,粒徑為24nm。

對比實施例1

根據中國專利申請200610092307.7實施例5的內容,申請人制備了下列乳劑。

取油酸和注射水,加熱至40-60攝氏度,加入精制的卵磷脂和泊洛沙姆,置組織搗碎機中,高速攪拌形成均勻水相,保溫;另取細辛腦和a維生素E,加入到花生油中,加熱到40-60攝氏度,形成油相。在攪拌條件下將水相緩緩加入油相中,置于組織搗碎機中高速攪拌形成均勻初乳,并將其迅速轉移至高壓勻質機中勻質,收集全部乳液,用氫氧化鈉溶液調節PH到7.0。

對比實施例2

根據中國專利申請2009100599248實施例3的內容,申請人制備了下列膠束溶液。

稱取50mg的蛋黃卵磷脂,置于50ml圓底燒瓶中,加入8ml豬膽酸鈉的氯仿-甲醇等體積比的溶液(10mg/ml)溶解,得到儲液1。將10mg的a-細辛腦溶解于1ml氯仿溶液中,得到儲液2,將1和2混合并超聲分散均勻。旋蒸除去有機溶劑,水浴溫度為45度,旋至沒有有機溶劑的味道形成一層透明薄膜,再用2.5ml的PH7.4的磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩沖液進行分散,得到含有藥物混合膠束的分散體溶液,以13000rpm/min離心5min,取上清液得到a-細辛腦混合膠束注射液,再用0.22um微孔濾膜過濾。取濾液得到a-細辛腦混合膠束注射液,經測定其粒徑為31nm,濃度為3.67mg/ml,載藥量7.0%。

上述技術方案僅適用于實驗室小試,在工業生產時將會面臨無法應用的難題。例如將其生產規模放大至百公斤級以上,如何對百公斤級以上的溶液進行超聲波分散在制劑工業化生產中很難實現,同時對百公斤級以上的溶液進行旋蒸并分散成透明薄膜,在制劑工業生產中也非常難以實現,另外針對上百公斤級以上的溶液進行高達13000rpm/min離心,在藥物合成領域固液分離時有用到,但在制劑大生產中該類設備不常見,且在制劑大生產工藝中使用該設備非常不方便。

對比實施例3

根據中國專利申請200810187488實施例62的技術方案,申請人制備了下述注射液:

細辛腦??0.1g

多烯磷脂酰膽堿??10g

叔丁醇??20ml

人體血清白蛋白??1g

蔗糖??20g

取處方量的細辛腦、多烯磷脂酰膽堿、叔丁醇,攪拌溶解,加入50%蔗糖溶液40ml充分混勻后,加入20%人體血清白蛋白溶液5ml混勻后用20000psi高壓勻質處理一個循環補加注射用水至100ml,0.22um濾膜過濾除菌,然后測定其粒徑。經測試其粒徑為188nm,濃度為1mg/ml,載藥量為1%。

對比實施例4

根據中國專利申請200710012875公開的技術方案,申請人制備了下述實施例:

稱取1g的細辛腦,30g的HS15、7g?EPC、0.5g的Cita至于燒杯中,加入濃度為95%的乙醇150ml,在氮氣保護下溶解上述物質混勻得到澄清溶液,補加乙醇至200ml,混勻既得。按照臨床使用方法,采用5%或10%葡萄糖注射液100ml稀釋后,即可自發形成澄清透明的混合膠束溶液.經測定其粒徑為34nm,濃度3.3mg/ml,載藥量為2.7%。

對比實施例5

將甘氨酸加入到氫氧化鈉溶液中混合均勻,向其中加入細辛腦混合均勻發現溶液迅速出現沉淀渾濁,無法形成穩定的溶液。

實施例1~27制備的的膠束溶液澄清度判斷方法

依據《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX?B方法,將將實施例1-27制備的的注射液或將實施例1-27制備的凍干粉針用5ml注射用水振搖溶解后與等量的濁度標準液分別置于配對的比濁用玻璃管中,在濁度標準液制備5分鐘后,在暗室內垂直同置于傘棚燈下,照度為1000Lx,從水平方向觀察比較,制備的溶液澄清不深于1號濁度標準液。

試驗一:室溫穩定性觀察

取實施例2、13制備的膠束溶液在室溫下貯藏六個月,檢測其理化性質等變化,記錄為下列表格

表1??實施例13室溫留樣觀察結果

??時間(月) ??0 ??1 ??2 ??3 ??6 ??外觀 ??澄清 ??澄清 ??澄清 ??澄清 ??澄清 ??含量 ??100 ??99.94 ??99.92 ??99.88 ??99.81

表2??實施例2室溫留樣觀察結果

??時間(月) ??0 ??1 ??2 ??3 ??6 ??外觀 ??澄清 ??澄清 ??澄清 ??澄清 ??澄清 ??含量 ??100 ??99.98 ??99.93 ??99.90 ??99.86

由上述數據可見,本發明注射液各項檢測指標在室溫貯藏過程中幾乎沒有變化,質量穩定。同時可以發現加入水溶性多元醇能夠增加本發明膠束溶液細辛腦的穩定性。

在長期放置過程中,膠束溶液澄清,目視觀察無乳光。依據《中國藥典2005年版(二部)》附錄IX?B方法,將制備的溶液與等量的濁度標準液分別置于配對的比濁用玻璃管中,在濁度標準液制備5分鐘后,在暗室內垂直同置于傘棚燈下,照度為1000Lx,從水平方向觀察、比較,制備的溶液澄清,不深于1號濁度標準液。

試驗二:粒徑檢測和澄清度觀測

取實施例13、2的注射液和對比實施例1的乳劑、對比實施例2-4的注射液進行了粒徑和澄清度檢測,所得結果如下表2。

分別取實施例13、2的注射液和對比實施例1的乳劑、對比實施例2-4的混合膠束注射液在室溫下放置六個月,觀察其澄清度,結果如下表3.

粒徑1為本發明實施例13注射液的粒徑檢測結果,粒徑2為本發明實施2注射液的粒徑檢測結果,粒徑3為對比實施例1乳劑的粒徑檢測結果,粒徑4為組合物對比實施例2注射液的粒徑檢測結果,粒徑5為對比實施例3注射液粒徑檢測結果,粒徑6為對比實施例4的粒徑檢測結果。

表2??粒徑檢測結果

??樣品號 ??1 ??2 ??3 ??4 ??5 ??粒徑1(nm) ??22 ??23 ??23 ??23 ??22 ??粒徑2(nm) ??14 ??15 ??15 ??14 ??15 ??粒徑3(nm) ??132.5 ??135.0 ??142.9 ??150.1 ??173.0 ??粒徑4(nm) ??30 ??30 ??32 ??31 ??30 ??粒徑5(nm) ??187 ??188 ??188 ??187 ??189 ??粒徑6(nm) ??34 ??35 ??35 ??34 ??34

表3??澄清度觀測結果

??時間(月) ??0 ??1 ??2 ??3 ??6 ??實施例13 ??澄清 ??澄清 ??澄清 ??澄清 ??澄清 ??實施例2 ??澄清 ??澄清 ??澄清 ??澄清 ??澄清 ??對比1 ??白色乳液 ??白色乳液 ??析出 ??析出 ??沉淀 ??對比2 ??澄清 ??澄清 ??澄清 ??基本澄清 ??有析出 ??對比3 ??白色乳液 ??白色乳液 ??白色乳液 ??渾濁 ??渾濁 ??對比4 ??澄清 ??澄清 ??澄清 ??渾濁 ??渾濁

由上述結果可以看出,本發明的膠束溶液和對比實施例3的膠束溶液粒徑均明顯低于現有技術中的其他技術方案,在不加入多元醇的情況下本發明技術方案優于單純的磷脂、膽酸系統,加入多元醇以后,本發明方案的技術效果顯著優于單純的磷脂、膽酸鹽膠束系統。對比實施例3的技術方案由于使用了大分子的血清蛋白等物質,導致其所得溶液是一種乳液,粒徑大于100nm,長期穩定性明顯降低。對比實施例4所得的注射液含有乙醇,不利于注射,并且粒徑明顯大于本發明的技術方案,穩定性也顯著低于本發明技術方案。

從以上結果可以看出,本發明的細辛腦注射液,通過將氨基酸與磷脂膽酸、強堿性物質發揮顯著的協同作用,從而具有顯著優于現有技術方案的技術效果。

同時從上述數據中也可以看出,當本發明膠束溶液加入多元醇時細辛腦膠束溶液能夠進一步分散,粒徑降低。

試驗三:不同注射液的濃度和載藥量比較

如本發明實施例中所示,根據制劑需要本發明注射液濃度可以達到12.5mg/ml,載藥量達到10%。

與現有技術中的細辛腦增溶方案相比,本發明藥物組合物注射溶液溶解度明顯優于現有技術可以提供的溶解性能,能夠使溶液達到更高的細辛腦濃度。

與對比實施例2相比,其僅可以提供載藥量為7.0%的3.67mg/ml的細辛腦溶液,本發明藥物組合物溶液由于加入了氨基酸、強堿性物質可以使膠束在溶解中更加均勻具有顯著的協同作用,從而有效提高了單純采用磷脂和膽酸增溶的溶解性能。本發明可以提供明顯高于現有技術細辛腦濃度的膠束溶液,從而更有利于在制藥中降低藥物輔料的用量,降低藥物臨床應用的副作用。

與對比實施例3、4相比,其使用的是大分子蛋白、HS15等高分子輔料與磷脂組合使用,由于使用了大分子輔料導致穩定性不佳,所得溶液的粒徑也較大,本發明的技術方案顯著優于其技術方案。

比較本發明實施例和對比實施例2的制備方法可以看到,本發明的注射制劑制備方法采用常規工藝,簡單方便,適合工業上進行大規模工業生產。而對比實施例2需要使用超聲波分散、高速離心等技術方法,這些方法在實驗室中可以制備小樣應用,但在大工業生產中沒有實用價值,無法對生產進行有效控制和量化。

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