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酮洛芬凍干粉針劑.pdf

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酮洛芬凍 干粉 針劑
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摘要
申請專利號:

CN200410048290.3

申請日:

20040618

公開號:

CN1621034A

公開日:

20050601

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/192,A61K9/19,A61P29/00 主分類號: A61K31/192,A61K9/19,A61P29/00
申請人: 晏四平
發明人: 晏四平,周華英
地址: 102218北京市昌平區東小口鎮天通西苑二區3號樓3單元702室
優先權: CN200410048290A
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200410048290.3

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明提供了一種治療上有效劑量的用于治療或減輕哺乳動物疼痛或炎癥的酮洛芬凍干粉針劑,該粉針劑的制備方法簡單、質量可控、物理和化學性質穩定、使用安全、機體順應性良好、療效確切,適于肌肉或靜脈注射用藥。

權利要求書

1.治療上有效劑量的用于治療或減輕哺乳動物炎癥或疼痛的酮洛芬凍干粉針劑,其特征在于,其中還含有氫氧化鈉、甘氨酸和枸椽酸,以及在制備過程中用作溶劑并最終除去的注射用水。2.按權利要求1所述的酮洛芬凍干粉針劑,其中相對于酮洛芬100重量份計,含有氫氧化鈉為16~24份,甘氨酸為10~1000份,制備過程中用作溶劑并最終除去的注射用水為500~20000份,枸椽酸適量調節冷凍干燥前的溶液的pH值至生理可接受的范圍。3.按權利要求1或2所述的酮洛芬凍干粉針劑,其中相對于酮洛芬100重量份計,含有氫氧化鈉為18~22份,甘氨酸為10~250份,制備過程中用作溶劑并最終除去的注射用水為500~5000份,枸椽酸適量調節冷凍干燥前的溶液的pH值至6.5-8.5。4.按權利要求1或2所述的酮洛芬凍干粉針劑,其中相對于酮洛芬100重量份計,含有氫氧化鈉為18~22份,甘氨酸為大于250~1000份,制備過程中用作溶劑并最終除去的注射用水為大于5000~20000份,枸椽酸適量調節冷凍干燥前的溶液的pH值至6.5-8.5。5.權利要求1~4任意一項所述的酮洛芬凍干粉針劑的制備方法,其中含有以下步驟:(1)按規定的比例和濃度,配制無菌、無熱原的酮洛芬溶液,并調節溶液的pH值到規定范圍;(2)在無菌條件下,將以上溶液按酮洛芬計每瓶0.01g~2.0g,分裝到適當大小的棕色玻璃瓶中,加通氣膠塞;(3)將以上分裝的藥液按常規的程序進行冷凍干燥,至凍干粉針劑的干燥失重在8%以下,壓塞,軋鋁蓋,即得酮洛芬凍干粉針劑。6.權利要求1~5任意一項所述的酮洛芬凍干粉針劑在制備治療或減輕哺乳動物炎癥或疼痛的藥物中的用途,其特征在于,按動物體重kg計,每天一次或多次注射使用酮洛芬1~6mg/kg。7.按權利要求6所述的用途,其特征在于,按動物體重kg計,每天一次或多次,經過肌肉或靜脈注射使用酮洛芬2~4mg/kg。

說明書

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技術領域:

本發明涉及一種用于治療或減輕哺乳動物炎癥或疼痛的酮洛芬凍干粉 針劑,同時還涉及該凍干粉針劑的制備方法及其在制藥中的用途。

背景技術:

酮洛芬為芳香基丙酸衍生物,屬非甾體抗炎鎮痛藥,除了抑制環氧合 酶外,尚有抑制脂氧酶及減少緩激肽的作用,從而減輕炎癥損傷部位疼痛 感覺。因緩激肽與前列腺素一起可引起疼痛,緩激肽還可引起子宮收縮, 故酮洛芬用于痛經,主要是通過抑制緩激肽,從而抑制子宮收縮和鎮痛而 產生療效,同時酮洛芬還有一定的中樞性鎮痛作用。

目前臨床上應用的非甾體抗炎藥產品眾多,酮洛芬是其中療效較好、 副作用較低、臨床應用較廣的一種。但是由于酮洛芬在水中的溶解性不好, 注射用藥副作用較大,在藥劑配制方面和機體順應性方面,要通過注射途 徑用藥仍有許多問題。

眾所周知,芳香基丙酸類非甾體抗炎藥的一個明顯的缺點是這類藥物 在注射用藥時,會產生注射部位局部疼痛,因此多數已上市或文獻報道的 酮洛芬注射劑產品在處方中使用止痛劑,如苯甲醇,從而提高患者對藥物 的耐受性。

然而,令人遺憾的是,我們在研究中發現,在制備酮洛芬注射劑時, 如果在處方中加入了苯甲醇,注射液在熱壓滅菌過程中,以及常規條件下 長時間放置過程中,顏色會加深,從無色變為微黃色。還有一點令人不安 的是,經典的以苯甲醇、精氨酸作為主要輔料的酮洛芬注射液在滅菌后及 稀釋時有產生乳光的傾向。

文獻[安國紅,等,注射用酮洛芬的制備及質量控制,中國藥 業,2003,12(7):47-48]報道了一種用甘露醇為支持劑、用磷酸鹽緩沖液為pH 值穩定劑的酮洛芬冷凍干燥粉針劑,但并沒有對產品的機體順應性和產品 的療效進行研究,也沒有對產品的穩定性進行研究,這一點是尤其重要的, 因為有關物質含量是作為酮洛芬注射劑通常需要控制的指標,其穩定性的 好壞通常反映在有關物質的變化上。

以堿性氨基酸為增溶劑的酮洛芬氨基酸鹽有較多的文獻報道。據報道, 氨基酸在提高酮洛芬注射劑的療效方面具有有益的效果。文獻[陳琰,等,酮 洛芬的制劑研究,藥學進展,2001,25(4):219-223]報道,用枸櫞酸緩沖液配制 的pH7.0~7.5的酮洛芬賴氨酸鹽注射液,其生物利用度高,動物實驗顯示, 其抗炎活性比鈉鹽高,并可顯著降低酮洛芬對局部肌肉的刺激。但是很明 顯,這種制劑首先需要制備酮洛芬賴氨酸鹽,然后再制備注射液,工藝過 程復雜。

美國專利US4593044公開了可用于風濕性炎癥的酮洛芬賴氨酸鹽制備 的注射液,即含有等摩爾的酮洛芬和氫氧化鈉、鹽酸賴氨酸、苯甲醇、利 多卡因和注射用水,但遺憾的是,該專利并未對產品的物理和化學穩定性 進行考察。

專利WO2004037242記載了一種pH值為8~9的酮洛芬賴氨酸鹽的注射 藥劑,雖然據認為這種制劑在降低藥物的刺激性方面具有有益的效果,但 是該專利公開的技術方案在保持產品的穩定性方面并沒有完全公開。

專利CN1376670A公開了一種酮洛芬精氨酸鹽及其制備方法,即將酮 洛芬與精氨酸成鹽后用冷凍干燥法除去除去溶劑,制成結晶。很明顯,用 這種方法制備的酮洛芬精氨酸鹽是不能直接用于注射用藥的,不單是因為 要保證這種鹽的無菌度需要更高的技術要求和成本,更重要的是,它的堿 度比較高,在中性或偏酸性注射溶媒(如葡萄糖注射液或氯化鈉注射液) 中,很容易析出結晶。

概略地說,上述的文獻或專利均沒有對酮洛芬制劑中的穩定性,特別 是有關物質變化情況加以充分地公開。

本發明人在研究中驚喜地發現,以氫氧化鈉為酮洛芬的助溶劑,以枸 椽酸為pH值調節劑,以甘氨酸為支持劑,以水為溶媒,配制酮洛芬溶液, 再采用通用的冷凍干燥法除去水份,得到的酮洛芬凍干粉針劑不但具有良 好制劑學特征和良好的穩定性,而且具有良好的機體耐受性;鎮痛作用和 抗炎作用與市售的酮洛芬肌肉注射液相當或稍強;同時,可以用葡萄糖注 射液或氯化鈉注射液稀釋后直接靜脈注射或靜脈滴注,還可以用苯甲醇注 射液溶解后通過肌肉注射。

為此,本發明的目的是提供一種制備方法簡單、質量可控、物理和化 學性質穩定、使用安全、機體順應性好、有效的酮洛芬的冷凍干燥粉針劑。

發明內容:

本發明提供一種用于治療或減輕哺乳動物炎癥或疼痛的酮洛芬凍干粉 針劑,這種粉針劑制備方法簡單、質量可控、物理和化學性質穩定、使用 安全、機體順應性良好、有效,以及該粉針劑的制備方法。

用于制備本發明粉針劑的藥理活性物質酮洛芬,其英文名為 Ketoprofen,化學名為α-甲基-3-苯甲酰基-苯乙酸,分子式為C16H14O3,分 子量為254.29。

由于酮洛芬有左旋酮洛芬和右旋酮洛芬兩種異構體,它們之間在溶解 性、穩定性等與制劑有關的主要理化性質方面并無明顯的差別。因此作為 本發明的一部分,本發明所指的酮洛芬,可以是消旋酮洛芬、或右旋酮洛 芬、或左旋酮洛芬、或右旋酮洛芬和左旋酮洛芬以任意比例的混合物,在 本發明中均稱為酮洛芬。也就是說,盡管本發明使用的是消旋酮洛芬實現 的,但由于各異構體間具有上述共性,因此,本發明統稱作“酮洛芬”,其 含義包括兩種異構體及它們以任意比例的混合物。

本發明的技術方案是,研制一種酮洛芬的粉針劑,其特征在于,該粉 針劑含有治療藥物酮洛芬,還含有助溶劑、pH調節劑和支持劑等藥用輔料。 本粉針劑用冷凍干燥法進行制備,根據公知的冷凍干燥技術,干燥前用于 溶解上述各成份的溶媒(注射用水)允許在本粉針劑中有少量殘留,制備 的粉針劑無菌。

上述的助溶劑、pH調節劑和支持劑的藥劑作用有時是相通的,如以甘 氨酸為支持劑時它兼有pH調節劑等作用,以枸椽酸為pH調節劑時它兼有 助溶劑的作用,同時它兼有增加藥物穩定性的作用,這是本領域的技術人 員所公知的,在概念上并不與本發明矛盾。

本發明提供一種治療上有效劑量的用于治療或減輕哺乳動物炎癥或疼 痛的酮洛芬凍干粉針劑,其特征在于,其中還含有助溶劑、支持劑和pH 調節劑,以及在注射劑配制過程中用作溶劑,并在冷凍干燥過程中除去的 注射用溶媒。

本發明的酮洛芬凍干粉針劑,其中的助溶劑為氫氧化鈉,支持劑為甘 氨酸,制備過程中使用的溶媒為注射用水,pH調節劑為枸椽酸。

實現本發明的酮洛芬凍干粉針劑的制備方法包括以下三步:

(1)按規定的比例和濃度,配制無菌、無熱原的酮洛芬溶液,并調節 溶液的pH值到規定范圍;

(2)無菌條件下將以上溶液按酮洛芬計每瓶0.01g~2.0g,分裝到適當 大小的棕色玻璃瓶中(由于酮洛芬見光不穩定,因此用棕色瓶裝是必要的), 加通氣膠塞;

(3)將以上分裝的藥液按常規的程序進行冷凍干燥,至凍干粉劑的干 燥失重在8%以下,壓塞,軋鋁蓋,即得酮洛芬凍干粉針劑。

以上三步作為制備本發明的酮洛芬凍干粉針劑的一般性步驟,但并不 僅局限于它所描述的細節,雖然這種制備方法是本領域的說通技術人員所 共知的,但對于本發明所指的酮洛芬凍干粉針劑的制備方法仍然是不能從 現有技術中導出的,因此上述的制備方法也可以作為本發明的一部分。

以上所述的三步制備方法可以按以下方式進一步闡述,但并不是進行 限制性的闡述:

將酮洛芬和氫氧化鈉在規定量(全量或部分)注射用水中溶解后,加 入甘氨酸溶解,用枸椽酸調節溶液的pH值至規定范圍,再按溶液體積計 算加入約0.1%(w/v)的針劑用活性炭,處理,補加注射用水規定量,測定溶 液的pH值和主藥的含量,必要時調節主藥含量,并控制溶液的pH值在規 定范圍,在無菌條件下用0.22μm微孔濾膜過濾除菌并使溶液澄清,再在無 菌條件下,濾液按酮洛芬計每瓶分裝0.01g~2.0g,灌裝在大小適當的棕色 西林瓶中,加通氣膠塞,移至冷凍干燥機中,預凍至約-35℃以下后,保持 深凍適當時間,抽真空,并在適當時間內升華,干燥,至酮洛芬凍干粉針 劑的水分在8%以下,壓塞,加鋁蓋,軋鋁蓋,即得酮洛芬凍干粉針劑。

上述的酮洛芬凍干粉針劑的制備方法為制藥工業中凍干粉針劑的常規 的制備方法,其中各步驟的參數是可以作適當調整的。比如溶解主藥和輔 料的注射用水可以在規定量的50%、80%、100%等都是允許的;活性炭的 用量和吸附過程等參數也是允許改變的;冷凍干燥的程序也是可以改變的; 濾液灌裝的規定量也是可以根據分裝的酮洛芬的量進行變化的,如每瓶中 灌裝0.5ml、1ml、2ml、5ml、10ml等。這些參數的改變都是本領域的普通 技術人員根據現在技術可以很容易理解和掌握的,作為實現本發明的酮洛 芬凍干粉針劑的制備方法,這些參數的改變都相應地作為本發明的一部分。

有一點應當清楚地理解的是,按本發明制備的酮洛芬凍干粉針劑,在 成品中并沒有配制過程中的注射用水,或者說在成品中只有少量的注射用 水殘余,因為根據本發明的制備方法的特殊性,溶媒(注射用水)在冷凍 干燥過程中除去了。但是,在制備本發明的酮洛芬凍干粉針劑的過程中, 必須使用溶媒(注射用水),而且制備過程、終產品等均與溶媒及其用量有 密切的關系。因此在描述本發明的酮洛芬凍干粉針劑時,應當對在制備過 程中用作溶劑并最終除去的注射用水及其用量加以限定,雖然這些溶媒在 本發明的酮洛芬凍干粉針劑中的量或比例會出現檢測不到、或僅有少量殘 余、或與實際加入量不符等情況。

根據上面的理解,還有一點應當清楚的是,在制備本發明的酮洛芬凍 干粉針劑的過程中,冷凍干燥前的溶液的pH值是本發明的一個重要參數, 由于注射用水在冷凍干燥過程中除去,因此成品并不能直接反映冷凍干燥 前的溶液的pH值。雖然這一點不能直接對本發明的酮洛芬凍干粉針劑進 行描述,但本領域的普通技術人員都是容易理解的,只有在終產品中加入 與配制過程中使用同樣量的注射用水,溶解后測得的pH值才與冷凍干燥 前的測定值一致或接近。因此在描述本發明的酮洛芬凍干粉針劑時,應當 對在制備過程中用枸椽酸調節冷凍干燥前溶液的pH值加以限定,雖然冷 凍干燥前溶液的pH值與終產品在用注射用水溶解后的pH值方面可能存在 差異。

本發明的酮洛芬凍干粉針劑,其中以酮洛芬為100重量份計,氫氧化 鈉為16~24份,甘氨酸為10~1000份,制備過程中用作溶劑并最終除去的 注射用水為500~20000份,枸椽酸適量調節冷凍干燥前的溶液的pH值至 生理可接受的范圍。

進一步地,本發明的酮洛芬凍干粉針劑,其中以酮洛芬為100重量份 計,氫氧化鈉為18~22份,甘氨酸為10~250份,制備過程中用作溶劑并最 終除去的注射用水為500~5000份,枸椽酸適量調節冷凍干燥前的溶液的 pH值至6.5-8.5。

優選地,本發明的酮洛芬凍干粉針劑,其中以酮洛芬為100重量份計, 氫氧化鈉為20份,甘氨酸為50份,制備過程中用作溶劑并最終除去的注 射用水為2500份,枸椽酸適量調節冷凍干燥前的溶液的pH值至6.5-8.5。

或者優選地,本發明的酮洛芬凍干粉針劑,其中以酮洛芬為100重量 份計,氫氧化鈉為20份,甘氨酸為10份,制備過程中用作溶劑并最終除 去的注射用水為500份,枸椽酸適量調節冷凍干燥前的溶液的pH值至 6.5-8.5。

或者優選地,本發明的酮洛芬凍干粉針劑,其中以酮洛芬為100重量 份計,氫氧化鈉為20份,甘氨酸為250份,制備過程中用作溶劑并最終除 去的注射用水為5000份,枸椽酸適量調節冷凍干燥前的溶液的pH值至 6.5-8.5。

或者進一步地,本發明的酮洛芬凍干粉針劑,其中以酮洛芬為100重 量份計,氫氧化鈉為18~22份,甘氨酸為大于250~1000份,制備過程中用 作溶劑并最終除去的注射用水為大于5000~20000份,枸椽酸適量調節冷凍 干燥前的溶液的pH值至6.5-8.5。

優選地,本發明的酮洛芬凍干粉針劑,其中以酮洛芬為100重量份計, 氫氧化鈉為20份,甘氨酸為350份,制備過程中用作溶劑并最終除去的注 射用水為10000份,枸椽酸適量調節冷凍干燥前的溶液的pH值至6.5-8.5。

或者優選地,本發明的酮洛芬凍干粉針劑,其中以酮洛芬為100重量 份計,氫氧化鈉為20份,甘氨酸為1000份,制備過程中用作溶劑并最終 除去的注射用水為20000份,枸椽酸適量調節冷凍干燥前的溶液的pH值 至6.5-8.5。

根據上述的本發明的技術方案制備的酮洛芬凍干粉針劑,可以給哺乳 動物按體重計,每天使用1~6mg/kg,更優的每天使用2~4mg/kg,每天一次 或分多次注射。

根據上述的本發明的技術方案制備的酮洛芬凍干粉針劑,可以根據需 要加用苯甲醇注射液溶解后,直接經肌肉注射,如每瓶100mg的酮洛芬凍 干粉針劑用1%的苯甲醇注射液2ml溶解后直接給病人肌肉注射;也可以根 據需要使用等滲注射液溶解后,經靜脈注射,如每瓶100mg的酮洛芬凍干 粉針劑用5%的葡萄糖注射液100~200ml或0.9%氯化鈉注射液100~200ml 溶解后,直接給病人靜脈滴注。

這樣,使用本發明的酮洛芬凍干粉針劑,可以有效地治療或減輕哺乳 動物炎癥或疼痛,如關節炎(風濕性關節炎、骨關節炎、強直性脊柱炎、 周圍關節炎等)、腰痛、神經痛、癌性疼痛、手術后疼痛等。

所述的哺乳動物可以是,但不局限于:人、豬、牛、馬、貓、狗。

按本發明制備的酮洛芬凍干粉針劑,可以按以下方法考察產品的性狀、 酸度、干燥失重、溶液的顏色與澄清度、有關物質和含量。

1.性狀:肉眼觀察本品。

2.酸度:按中國藥典2000年版二部附錄VI?H,取樣品適量,加雙蒸 水制成每1ml中含酮洛芬10mg的溶液測定。

3.干燥失重:按中國藥典2000年版二部附錄VIII?L,取樣品粉末約1g, 以五氧化二磷為干燥劑,在50℃下減壓干燥至恒重,計算干燥失重。

4.溶液的顏色與澄清度:取樣品適量,用水溶解并稀釋成含酮洛芬濃 度約為20mg/ml的溶液,顏色按中國藥典2000年版二部附錄IX?A所示方 法進行檢查,澄清度按中國藥典2000年版二部附錄IX?B所示方法進行檢 查。

5.有關物質:按高效液相色譜法,采用美國藥典26版中檢查酮洛芬 原料藥的有關物質的液相色譜條件,測定酮洛芬凍干粉針劑中的有關物質, 并以主成份自身對照法計算最大雜質的相對量和總雜質的相對量。液相色 譜條件應當要求:3-苯甲酰基苯甲酸和酮洛芬的分離度應不小于4.0,理論 板數按酮洛芬峰計算應不低于2250,供試品溶液色譜圖記錄至主成分峰保 留時間的7倍。

6.含量測定:采用文獻[安國紅,等,注射用酮洛芬的制備及質量控制, 中國藥業,2003,12(7):47-48]報道的方法進行,按平均裝量計算每瓶中酮洛 芬的量相當于標示含量的百分數。

將本發明的酮洛芬凍干粉針劑置于60℃的烘箱中,放置6個月,分別 于0月、3月、6月取樣,測定以上6項指標,考察樣品的穩定性。

從產品的穩定性試驗結果看,按本發明制備的酮洛芬凍干粉針劑不但 符合常規的注射劑的質量要求,而且具有良好的穩定性。

本發明的酮洛芬凍干粉針劑的特殊安全性可參考文獻[章元沛主編,藥 理學實驗,北京,人民衛生出版社,1996:P222~227]、文獻[陳奇主編,中藥藥理 研究方法學,北京,人民衛生出版社,2000:P163~166,趙雅靈編寫]和文獻[徐 叔云主編,藥理實驗方法學第二版,北京,人民衛生出版社,1991:P178-179, P223-224]進行考察,主要從溶血性、過敏性、對血管和肌肉的刺激性方面 進行。

從產品的特殊安全性試驗結果看,按本發明制備的酮洛芬凍干粉針劑 具有良好的機體順應性,不但可以肌注用藥,還可以靜脈注射用藥。

本發明的酮洛芬凍干粉針劑的療效試驗可參考文獻[章元沛主編,藥理 學實驗,北京,人民衛生出版社,1996:P49~50]和文獻[徐叔云,等主編,藥理實 驗方法學,人民衛生出版社,北京,2002:911]進行考察,主要從藥品的止痛 和抗炎作用方面進行。對照藥品為Orudis酮洛芬肌肉注射液(100mg/2ml, BN:2B050,MDF:02?2002,HK34556)。

從產品的療效試驗結果看,按本發明制備的酮洛芬凍干粉針劑具有良 好的療效,適于靜脈和肌肉注射用藥。

這樣,本發明提供了一種制備方法簡單、質量可控、物理和化學性質 穩定、使用安全、機體順應性良好、有效的酮洛芬的冷凍干燥粉針劑。

具體實施方式:

用酮洛芬作為藥理活性物質,以下通過實施方式進一步闡述本發明, 但并非限制本發明。

實施例1

(1)制劑處方見表1。

表1??實施例1的制劑處方細目。 成分 樣品S1 ?樣品S2 ?樣品S3 酮洛芬 100g ?100g ?100g 氫氧化鈉 20g ?20g ?20g 甘氨酸 50g ?10g ?250g 枸枸酸(適量調pH為) 7.5±0.1 ?8.5±0.1 ?7.0±0.1 注射用水(加至) 2500g ?500g ?5000g 每瓶灌裝量 1ml(0.04g) 或2.5ml(0.1g) 或5ml(0.2g) ?0.5ml(0.1g) ?或5ml(1.0g) ?或10ml(2g) ?2.5ml(0.05g) ?或5ml(0.1g) ?或10ml(0.2g)

(2)制備方法:整個過程注意避光操作,分別按上表中的各處方,將 酮洛芬和氫氧化鈉溶于表中所列量的約90%的注射用水中,加入甘氨酸溶 解,加枸椽酸調節溶液的pH至規定值,加活性炭適量吸附,粗濾脫炭, 補加注射用水至全量,用0.22μm微孔濾膜過濾除菌,測定主成分含量,按 處方規定量將溶液分裝于相應容量規格的棕色西林瓶中,加通氣膠塞,置 冷凍干燥機中凍干,壓塞、扎蓋,即得不同處方的樣品S1、S2、S3以及它 們的不同規格。

冷凍干燥過程為:分裝好的樣品予凍至-40℃±5℃并保持3h,抽真空 至真空度為10Kpa,在8h內溫度升至-10℃,再在10h內溫度升至30℃, 保持真空及溫度2h,壓塞,取出,扎鋁蓋,即得。

實施例2

(1)制劑處方見表2。

表2??實施例2的制劑處方細目。 成分 樣品S4 ?樣品S5 酮洛芬 100g ?100g 氫氧化鈉 20g ?20g 甘氨酸 350g ?1000g 枸枸酸(適量調pH為) 7.0±0.1 ?6.5±0.1 注射用水(加至) 10000g ?20000g 每瓶灌裝量 1ml(0.01g) 或5ml(0.05g) 或10ml(0.1g) ?2ml(0.01g) ?或5ml(0.025g) ?或10ml(0.05g)

(2)制備方法:與實施例1中的制備方法相同,分別按上表中的各處 方,制得不同處方的樣品S4、S5以及它們的不同規格。

穩定性實驗例

將本發明的酮洛芬凍干粉針劑樣品S1(0.1g)、S2(0.1g)、S3(0.1g)、 S4(0.05g)、S5(0.05g),置于60℃的烘箱中,放置6個月,分別于0月、 3月、6月取樣,考察樣品的性狀、酸度、干燥失重、溶液的顏色與澄清度、 含量、有關物質。結果見表3。

表3??樣品的穩定性考察結果。 ??樣 ??品 ??時 ??間 ???性狀 ??酸度 ??pH值 ???干燥 ???失重 ??顏色 ??與澄 ??清度 ???含量 ???(%) ????有關物質*??S1 0月 ??白色疏松 ??塊狀物 ??7.61 ???3.31% ??無色 ??澄清 ??100.5 ??最大值=0.191% ??總值=0.872% 3月 ??白色疏松 ??塊狀物 ??7.58 ???3.26% ??無色 ??澄清 ??100.7 ??最大值=0.187% ??總值=0.879% 6月 ??白色疏松 ??塊狀物 ??7.60 ???3.33% ??無色 ??澄清 ??100.6 ??最大值=0.188% ??總值=0.871%

??S2 0月 ??白色疏松 ??塊狀物 ???8.47 ???2.88% ??無色 ??澄清 ???101.1 ??最大值=0.178% ??總值=0.864% 3月 ??白色疏松 ??塊狀物 ???8.49 ???2.85% ??無色 ??澄清 ???100.8 ??最大值=0.174% ??總值=0.868% 6月 ??白色疏松 ??塊狀物 ???8.44 ???2.91% ??無色 ??澄清 ???100.9 ??最大值=0.175% ??總值=0.865% ??S3 0月 ??白色疏松 ??塊狀物 ???7.08 ???3.11% ??無色 ??澄清 ???99.5 ??最大值=0.186% ??總值=0.877% 3月 ??白色疏松 ??塊狀物 ???7.04 ???3.16% ??無色 ??澄清 ???99.4 ??最大值=0.187% ??總值=0.875% 6月 ??白色疏松 ??塊狀物 ???7.09 ???3.09% ??無色 ??澄清 ???99.6 ??最大值=0.189% ??總值=0.873% ??S4 0月 ??白色疏松 ??塊狀物 ???6.93 ???3.54% ??無色 ??澄清 ???100.2 ??最大值=0.171% ??總值=0.872% 3月 ??白色疏松 ??塊狀物 ???7.02 ???3.49% ??無色 ??澄清 ???100.5 ??最大值=0.168% ??總值=0.879% 6月 ??白色疏松 ??塊狀物 ???6.97 ???3.57% ??無色 ??澄清 ???100.4 ????% ??最大值=0.167% ??總值=0.868% ??S5 0月 ??白色疏松 ??塊狀物 ???6.61 ???3.22% ??無色 ??澄清 ???101.4 ????% ??最大值=0.178% ??總值=0.861% 3月 ??白色疏松 ??塊狀物 ???6.60 ???3.27% ??無色 ??澄清 ???101.3 ????% ??最大值=0.174% ??總值=0.863% 6月 ??白色疏松 ??塊狀物 ???6.65 ???3.25% ??無色 ??澄清 ???101.6 ????% ??最大值=0.177% ??總值=0.858%

*注:最大值指用主成份自身對照法計算,單個的最大雜質的相對百分 數,總值指各雜質總和的相對百分數。

從表中的結果可以看出,本發明制備的酮洛芬凍干粉針劑具有良好的 穩定性,最大的雜質均小于0.2%,總雜質量均小于1.0%,而且與0月的結 果相比,60℃下放置6個月后各檢查指標均無明顯變化。

另外,各批樣品0月的數據表明,按本發明制備的酮洛芬凍干粉針劑 符合一般的注射用粉針劑的質量要求。

特殊安全性實驗例

參考文獻[章元沛主編,藥理學實驗,北京,人民衛生出版 社,1996:P222~227]、文獻[陳奇主編,中藥藥理研究方法學,北京,人民衛生出 版社,2000:P163~166]和文獻[徐叔云主編,藥理實驗方法學第二版,北京,人 民衛生出版社,1991:P178-179,P223-224],考察酮洛芬凍干粉針劑[S1(0.1g)] 的溶血性、過敏性、對血管和肌肉的刺激性。受試藥每瓶用2ml無菌注射 用水或2ml無菌氯化鈉注射液溶解后試驗。試驗結果見表4。

表4??樣品的特殊安全性試驗結果。 項目 動物 受試藥S1(0.1g) 對照試驗 溶血性 家兔 各受試藥管均未見溶血 生理鹽水管未見溶血,蒸餾水 管發生溶血 過敏性 豚鼠 各動物均無過敏反應 30%蛋清:各動物均發生不同 程度的過敏反應 血管刺 激性 家兔 血管無異常,管壁完整, 間質未見炎性細胞浸潤 或其它病變 0.9%氯化鈉:血管無異常,管 壁完整,間質未見炎性細胞浸 潤或其它病變 肌肉刺 激性 家兔 未在注射部位出現充 血、紅腫、變性和壞死 0.9%氯化鈉:未在注射部位出 現充血、紅腫、變性和壞死

從表中結果可見,本發明制備的酮洛芬凍干粉針劑具有良好的機體耐 受性,適于肌肉或靜脈給藥。

療效試驗例

參考文獻[章元沛主編,藥理學實驗,北京,人民衛生出版社,1996:P50],采 用扭體法比較本發明制備的酮洛芬凍干粉針劑[S1(0.1g)]和Orudis酮洛 芬肌肉注射液的鎮痛效果,試驗藥物用0.9%氯化鈉注射液稀釋后經皮下注 射,劑量按每10g體重計分別為0.1mg、0.2mg、0.3mg。結果見表5。

表5??樣品的止痛作用試驗結果。 ??藥物 ????劑量 試驗鼠數 扭體反應 ????鼠數 ?扭體反應 ??百分率 ??總發生率 ????% ?????S1 ??(0.1g) ??0.1mg/10g ????20 ????7 ????35% ????17.2% ??0.2mg/10g ????19 ????3 ????15.8% ??0.3mg/10g ????19 ????0 ????0 ?Orudis ??0.1mg/10g ????20 ????8 ????40% ????18.6% ??0.2mg/10g ????20 ????3 ????15% ??0.3mg/10g ????19 ????0 ????0

參考文獻[徐叔云,等主編,藥理實驗方法學,人民衛生出版社,北京, 2002:911],采用鼠耳腫脹法比較本發明制備的酮洛芬凍干粉針劑[S1(0.1g)] 和Orudis酮洛芬肌肉注射液的抗炎效果,以二甲苯為致炎劑(同時作為 溶媒),第一組為溶媒對照組,第二組為本發明的酮洛芬凍干粉針劑組,第 三組為Orudis酮洛芬肌肉注射液,將藥物溶于溶媒中,再按試驗劑量涂 在20g左右的雄性小鼠耳前后兩面,4小時后處死小鼠,剪下雙耳,用打 孔器分別在同一部位打下圓耳片,稱重,每鼠右耳片重減去左耳片重即為 腫脹度,每劑量組10只小鼠。劑量按每10g體重計分別為0.1mg、0.2mg、 0.3mg進行試驗。結果見6表。

表6??樣品的抗炎作用試驗結果。 ????組別 ????劑量 耳腫脹度(均值±SD,mg) ??總腫脹度 ????溶媒對照 ?????- ????9.5±1.9 ?????- ????粉針劑 ????S1(0.1g) ??0.1mg/10g ????3.4±1.3** ???8.2mg ??0.2mg/10g ????2.7±1.0** ??0.3mg/10g ????2.1±1.1** ????Orudis ??0.1mg/10g ????3.3±0.9** ????8.3mg ??0.2mg/10g ????2.8±1.0** ??0.3mg/10g ????2.2±1.2**

**:與溶媒對照比較,p<0.01。

由此可見,本發明制備的酮洛芬凍干粉針劑與市售的Orudis酮洛芬 肌肉注射液相比,其止痛和抗炎效果基本相近,甚至稍優。

產業適用性

從上述說明書,特別是實施例和實驗例的描述可以看出,根據本發明, 可提供一種治療上有效劑量的用于治療或減輕哺乳動物疼痛或炎癥的酮洛 芬或其相應異構體的凍干粉針劑,該粉針劑的制備方法簡單、質量可控、 物理和化學性質穩定、使用安全、機體順應性良好、療效確切。

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