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鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸及其制備方法.pdf

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鹽酸 控釋 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201110064307.4

申請日:

20110317

公開號:

CN102133195A

公開日:

20110727

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/16,A61K9/22,A61K9/52,A61K31/495,A61K47/32,A61K47/36,A61K47/38,A61P9/10 主分類號: A61K9/16,A61K9/22,A61K9/52,A61K31/495,A61K47/32,A61K47/36,A61K47/38,A61P9/10
申請人: 王國棟
發明人: 程彥發,姜建國,王國振,陳品英,王翠敏
地址: 052165 河北省石家莊市經濟技術開發區塔西大街6號
優先權: CN201110064307A
專利代理機構: 石家莊科誠專利事務所 代理人: 張紅衛
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201110064307.4

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及一種鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸及其制備方法。該緩控釋微丸結構上由里至外包括空白丸芯、鹽酸曲美他嗪藥物層、緩控釋包衣層;其制備方法是通過離心包衣造粒機制得空白丸芯,置之于離心包衣造粒機中處于運動狀態的同時,以噴槍對其噴射粘合劑與潤濕劑的混合液至空白丸芯濕潤,通過供粉裝置將鹽酸曲美他嗪原料均勻地撒在潤濕后的空白丸芯上,得含藥微丸,然后在含藥微丸外進行緩控釋包衣即得。本發明適于制備藥物鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸,其制備工藝簡單,制得的微丸產品結構科學合理,粒度均勻,釋放度好。

權利要求書

1.一種鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸,其特征在于:該緩控釋微丸丸徑為480—1700um,微丸狀結構由里至外包括空白丸芯、鹽酸曲美他嗪藥物層、緩控釋包衣層,它們的重量份數關系為空白丸芯52-270份、鹽酸曲美他嗪藥物20—40份、緩控釋包衣層5.5—120份;制成所述空白丸芯有效成分的原料包括稀釋劑、粘合劑與潤濕劑,其中所述稀釋劑重量份數為50—240份,選自淀粉、蔗糖、微晶纖維素中的一種,或至少兩種的混合物;制成所述包衣層有效成分的原料包括阻滯劑、增塑劑與潤濕劑,其中所述阻滯劑為乙基纖維素或丙烯酸樹脂中的一種,它們的重量份數分別為6—60份、8—90份;所述增塑劑選自癸二酸二丁酯、甘油三酯或檸檬酸三乙酯中的一種,用量為阻滯劑重量的10-20%;所述粘合劑為羥丙甲基纖維素或聚維酮中的一種,所用重量份數分別為2—15份、6—30份;所述潤濕劑為95%乙醇,其重量份數為200—3000份。2.一種如權利要求1所述的鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸的制備方法,其特征在于:所述制備方法按照以下步驟順序進行:①空白丸芯的制備:制備丸徑400—800μm的空白丸芯;②制備含藥微丸:于空白丸芯上噴粘合劑與潤濕劑的混合液至空白丸芯表面濕潤,將藥物均勻地粘附于空白丸芯外表面,制得含藥微丸;③包衣制備目的產品:于含藥微丸外包覆緩控釋材料,制得目標微丸產品。3.根據權利2所述的鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸的制備方法,其特征在于:所述步驟①空白丸芯的制備,具體操作按照以下步驟順序進行:(11)一級空白丸芯的制備造粒:取100目以上細度的粉狀稀釋劑,放于離心包衣造粒機轉盤上,啟動設備,主機轉速150—250rpm,鼓風流量6—20L/min,噴氣流量6—20L/min,噴氣壓0.1MPa,霧化狀態后噴入粘合劑與潤濕劑的混合液,制得丸狀物;過篩:過篩所得丸徑為400—800μm的丸狀物,可直接作為一級空白丸芯,備用;(12)多級空白丸芯的制備二級空白丸芯的制備:過篩所得丸徑小于400μm的丸狀物作為一級母丸,放于離心包衣造粒機轉盤上,剩余的稀釋劑放入供粉裝置;啟動離心包衣造粒機,主機轉速150—250rpm,鼓風流量0—5L/min,噴氣流量6—8L/min,噴氣壓0.1MPa,霧化狀態后噴入粘合劑與潤濕劑的混合液,至一級母丸表面濕潤后開啟供粉裝置供粉,使一級母丸不斷長大,篩取丸徑為400—800μm的丸狀物作為二級空白丸芯,備用;三級空白丸芯的制備:過篩所得丸徑小于400μm的丸狀物作為二級母丸,放于離心包衣造粒機轉盤上,啟動離心包衣造粒機,主機轉速150—250rpm,鼓風流量0—5L/min,噴氣流量6—8L/min,噴氣壓0.1MPa,霧化狀態后噴入粘合劑與潤濕劑的混合液,至二級母丸表面濕潤后開啟供粉裝置供粉,使二級母丸不斷長大,篩取丸徑為400—800μm的丸狀物作為三級空白丸芯,備用;四級空白丸的制備:過篩所得丸徑小于400μm的丸狀物作為三級母丸,放于離心包衣造粒機轉盤上,啟動離心包衣造粒機,主機轉速150—250rpm,鼓風流量0—5L/min,噴氣流量6—8L/min,噴氣壓0.1MPa,霧化狀態后噴入粘合劑與潤濕劑的混合液,至三級母丸表面濕潤后開啟供粉裝置供粉,使三級母丸不斷長大,篩取丸徑為400—800μm的丸狀物作為四級空白丸芯,備用;……重復上述操作,直至所有稀釋劑都制備為丸徑400—800μm的空白丸芯。4.根據權利2所述的鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸的制備方法,其特征在于:所述步驟②制備含藥微丸,具體操作按照以下步驟順序進行:(21)噴粘合劑將空白丸芯置于離心包衣造粒機中,將鹽酸曲美他嗪放入供粉裝置中,啟動離心包衣造粒機,主機轉速200—280rpm,鼓風流量0—5L/min,噴氣流量6—8L/min,噴氣壓力0.1MPa,霧化狀態后噴入粘合劑與潤濕劑的混合液,至空白丸芯表面濕潤;然后,(22)上藥開啟供粉裝置進行供粉,等供粉完畢,干燥至含水量2—3%,取出,篩取450—1000μm的上藥后微丸,即為含藥微丸。5.根據權利2所述的鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸的制備方法,其特征在于:所述步驟③包衣制備目標產品,具體操作按照以下步驟順序進行:(31)制備包衣液將阻滯劑、增塑劑用潤濕劑浸泡溶解,靜置10—12h,攪拌均勻,得到均勻穩定的包衣液;(32)包衣將含藥微丸置于離心包衣造粒機內,主機轉速200—300rpm,鼓風流量10—20L/min,噴氣流量6—8L/min,噴氣壓力0.1—0.2MPa,進風溫度為40—50℃,霧化壓力為0.1—0.2MPa;啟動噴槍,蠕動泵轉速為10—20rpm,噴入包衣液至完,得包衣后含藥微丸;注:包衣時及時撒入滑石粉以去除靜電,防止粘連;(33)干燥50—60℃條件下干燥10—15min,取出包衣后含藥微丸,于50℃,在干燥盤中硫化22—24h,篩取粒度為480—1700μm的丸狀物,即為目標產品——鹽酸曲美他嗪緩的控釋微丸。6.根據權利要求2或6所述的鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸的制備方法,其特征在于:所述制備方法還于步驟③包衣制備目標產品后設有制劑步驟,即④制劑將步驟③所得目標產品鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸,制成膠囊劑、顆粒劑或片劑。

說明書

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技術領域

本發明涉及藥物鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸制劑,確切地說是一種鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸及其制備方法。

背景技術

鹽酸曲美他嗪通過維持氧不足或局部缺血環境下細胞的能量代謝,阻止細胞內ATP水平的下降,從而保證離子泵的正常功能和透膜鈉-鉀的正常運轉,維持細胞內環境穩定。目前鹽酸曲美他嗪已在臨床上廣泛用于心絞痛發作的預防性治療,以及眩暈和耳鳴的輔助性對癥治療,具有療效顯著、可與其他藥物合用、不良反應少等優點。

市售的鹽酸曲美他嗪原料、片劑(20mg,商品名:萬爽力、冠脈舒)藥物,經口服后迅速吸收,不到2h即達到血漿峰值,消除半衰期大約是6h,每天需服用至少3次,故體內的血藥濃度很容易出現“峰谷”現象,這樣不但有效血藥濃度維持時間短,患者依從性差。尤其是晚上服藥,到早上時間間隔長,清晨時血藥濃度很低,因而藥效不能平穩發揮。目前國內外已有日服2次的鹽酸曲美他嗪緩釋片上市。

按照緩釋制劑要求,其給藥間隔時間較普通制劑應有所延長。通常情況下,延長給藥間隔可通過如下兩個途徑來解決。其一是通過修改藥物的分子結構、降低藥物的消除速度(kel);其二是通過減小藥物從制劑中的釋放速度以減小藥物的吸收速度常數Ka。這兩種途徑均可顯著減小多劑量給藥中血藥濃度的波動。但利用減小吸收速度延遲釋放將會受到某些生理因素的制約,如在吸收部位的滯留時間,藥物在胃腸道的有效吸收時間約為9-12h。如果吸收速度太慢,則一些藥物不能被完全吸收。如果某些藥物半衰期為6h或者更短,則設計24h給藥一次的制劑將是十分困難的。

專利號為ZL95103558.4的中國發明專利,提供了一種口服延緩釋放的曲美他嗪藥物組合物,為包有控釋膜的片或小顆粒。該組合物累計釋放,6h只釋出了不到80%的藥物,發明人的目的是每日單劑量服用,但是曲美他嗪T1/2僅為6h,而且藥物在胃腸道的有效吸收時間只有9-12h,所以說設計藥物持續釋放16h以上是無意義的。并且該工藝采用擠出或球化技術,其中擠出工藝得到的微丸均勻度不一,真球度不高;而球化技術采用空白丸芯噴灑含藥溶液的形式,采用該方式上藥容易造成藥物析晶,易出現毛刺,載藥量小,圓整度不好,釋放度不好控制。

專利號為ZL200610166205.2的中國發明專利,公開了一種曲美他嗪緩釋微丸的制備,該專利利用了很好的緩釋包衣材料,并且將釋放時間控制在8小時,這樣曲美他嗪藥物濃度維持在一定的濃度水平,既提高了藥物的利用率,又降低了藥物對機體的毒副作用。但是在制作工藝中仍有些不足之處:一是使用擠出滾圓法制備微丸,該方法制備的顆粒會出現大小不一現象,圓整度差;二是膠囊中含有速釋與緩釋兩種微丸,由于它們在堆密度及體積大小存在差異。導致藥物含量均勻度不同,故服用后不易控制血藥濃度,不能達到預期療效;三是該工藝操作時間長、程序復雜、成本較高。

發明內容

本發明要解決的技術問題,是提供一種鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸,制備的微丸大小均勻、真球度高、流動性好,易于處理,緩控釋度好;制備微丸時批次間的差異性小,微丸制備及包衣過程的重現性較好;個別微丸在制備上的缺陷不至于對整體制劑的釋藥行為產生嚴重影響;在胃腸道分布面積大,生物利用度高,刺激性小;基本不受胃排空因素影響,藥物的體內吸收速度均勻且個體間生物利用度差異較小;微丸含藥百分率5—40%;微丸即使改變劑型如壓制成片也不會受到影響。

本發明的另外一個目的,是提供上述微丸的制備方法,該方法工序簡單,設備簡單,成本低廉,易于操作,且可以在一個密閉系統內完成起母、上藥和上緩釋層等全過程,從而提高生產效率。

本發明要解決上述的技術問題,是通過以下的技術方案實現的:

一種鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸,丸徑為480—1700um,微丸狀結構由里至外包括空白丸芯、鹽酸曲美他嗪藥物層、緩控釋包衣層,它們的重量份數關系為空白丸芯52-270份、鹽酸曲美他嗪藥物20—40份、緩控釋包衣層5.5—120份;

制成所述空白丸芯有效成分的原料包括稀釋劑、粘合劑與潤濕劑,其中所述稀釋劑重量份數為50—240份,選自淀粉、蔗糖、微晶纖維素中的一種或至少兩種的混合物;

制成所述包衣層有效成分的原料包括阻滯劑、增塑劑與潤濕劑,其中所述阻滯劑為乙基纖維素或丙烯酸樹脂中的一種,它們的重量份數分別為6—60份、8—90份;所述增塑劑選自癸二酸二丁酯、甘油三酯或檸檬酸三乙酯中的一種,用量為阻滯劑重量的10~20%;

所述粘合劑為羥丙甲基纖維素或聚維酮中的一種,重量份數分別為2—15份、6—30份;

所述潤濕劑為95%乙醇,其重量份數為200—3000份。

以上為本發明微丸產品的基本結構與配方組成,其中的稀釋劑用于調和成藥中的藥物含量,作為藥品輔料;所述粘合劑的使用利于稀釋劑成丸,也用于藥物成分與空白丸芯間的結合;潤濕劑的作用是作為溶劑用于溶解粘合劑、阻滯劑、增塑劑;阻滯劑的作用是阻止藥物釋放,控制其釋放速度;增塑劑的作用是降低產品脆度,防止因受力與受熱發生崩裂。本發明的配方及結構科學合理,微丸大小均勻、真球度高、流動性好,易于處理,緩控釋度好;在胃腸道分布面積大,生物利用度高,刺激性小;基本不受胃排空因素影響,藥物的體內吸收速度均勻且個體間生物利用度差異較小;微丸含藥百分率高。

本發明還提供了上述緩控釋微丸的制備方法,其基本步驟包括:

①空白丸芯的制備:制備丸徑400—800μm的空白丸芯;

②制備含藥微丸:于空白丸芯上噴粘合劑與潤濕劑的混合液至空白丸芯表面濕潤,將藥物均勻地粘附于空白丸芯外表面,制得含藥微丸;

③包衣制備目的產品:于含藥微丸外包覆緩控釋材料,制得目標微丸產品。

作為本發明制備方法的一種限定,步驟①空白丸芯的制備,具體操作按照以下步驟順序進行:

(11)一級空白丸芯的制備

造粒:取100目以上細度的粉狀稀釋劑,放于離心包衣造粒機轉盤上,啟動設備,主機轉速150—250rpm,鼓風流量6—20L/min,噴氣流量6—20L/min,噴氣壓0.1MPa,霧化狀態后噴入粘合劑與潤濕劑的混合液,制得丸狀物;造粒過程應合理掌握造粒時間,以防止丸粒過大;

過篩:過篩所得丸徑為400—800μm的丸狀物,可直接作為一級空白丸芯,備用;

(12)多級空白丸芯的制備

二級空白丸芯的制備:過篩所得丸徑小于400μm的丸狀物作為一級母丸,放于離心包衣造粒機轉盤上,剩余的稀釋劑放入供粉裝置;啟動離心包衣造粒機,主機轉速150—250rpm,鼓風流量0—5L/min,噴氣流量6—8L/min?,噴氣壓0.1MPa,霧化狀態后噴入粘合劑與潤濕劑的混合液,至一級母丸表面濕潤后開啟供粉裝置供粉,使一級母丸不斷長大,篩取丸徑為400—800μm的丸狀物作為二級空白丸芯,備用;

三級空白丸芯的制備:過篩所得丸徑小于400μm的丸狀物作為二級母丸,放于離心包衣造粒機轉盤上,啟動離心包衣造粒機,主機轉速150—250rpm,鼓風流量0—5L/min,噴氣流量6—8L/min,噴氣壓0.1MPa,霧化狀態后噴入粘合劑與潤濕劑的混合液,至二級母丸表面濕潤后開啟供粉裝置供粉,使二級母丸不斷長大,篩取丸徑400—800μm的丸狀物作為三級空白丸芯,備用;

四級空白丸的制備:過篩所得丸徑小于400μm的丸狀物作為三級母丸,離心包衣造粒機轉盤上,啟動離心包衣造粒機,主機轉速150—250rpm,鼓風流量0—5L/min,噴氣流量6—8L/min,噴氣壓0.1MPa,霧化狀態后噴入粘合劑與潤濕劑的混合液,至三級母丸表面濕潤后開啟供粉裝置供粉,使三級母丸不斷長大,篩取丸徑為400—800μm的丸狀物作為四級空白丸芯,備用;

……

重復上述操作,直至所有稀釋劑都制備為丸徑400—800μm的空白丸芯。

作為本發明制備方法的另一種限定,所述步驟②制備含藥微丸,具體操作按照以下步驟順序進行:

(21)噴粘合劑

將空白丸芯置于離心包衣造粒機中,將鹽酸曲美他嗪放入供粉裝置中,啟動離心包衣造粒機,主機轉速200—280rpm,鼓風流量0—5L/min,噴氣流量6—8L/min,噴氣壓力0.1MPa,霧化狀態后噴入粘合劑與潤濕劑的混合液,至空白丸芯表面濕潤;然后,

(22)上藥

開啟供粉裝置進行供粉,等供粉完畢,干燥至含水量2—3%,取出,篩取450—1000μm的上藥后微丸,即為含藥微丸。

本發明的制備方法還有一種限定,所述步驟③包衣制備目標產品,具體操作按照以下步驟順序進行:

(31)制備包衣液

將阻滯劑、增塑劑用潤濕劑浸泡溶解,靜置10—12h,攪拌均勻,得到均勻穩定的包衣液;

(32)包衣

將含藥微丸置于離心包衣造粒機內,主機轉速200—300rpm,鼓風流量10—20L/Min,噴氣流量6—8L/min,噴氣壓力0.1—0.2MPa,進風溫度40—50℃,霧化壓力為0.1—0.2MPa;啟動噴槍,蠕動泵轉速為10—20rpm,噴入包衣液至完,得包衣后含藥微丸;

注:包衣時及時撒入滑石粉以去除靜電,防止粘連;

(33)干燥

50—60℃條件下干燥10—15min,取出包衣后含藥微丸;于50℃,在干燥盤中硫化22—24h,篩取粒度為480—1700μm的丸狀物即為目標產品——鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸。

本發明可用于制備藥物鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸,進一步地可用于制備微丸膠囊、片劑與顆粒劑。

由于采用了上述的技術方案,本發明與現有技術相比,所取得的技術進步在于:

⑴離心造粒法制備出的微丸大小均勻、真球度高、流動性好,易于處理;

⑵用該機制備微丸時,批次間的差異性小,微丸制備及包衣過程的重現性較好;

⑶微丸屬于多劑量劑型,生產過程中個別微丸在制備上的缺陷不至于對整體制劑的釋藥行為產生嚴重影響;

⑷在胃腸道分布面積大,生物利用度高,刺激性小;

⑸基本不受胃排空因素影響,藥物的體內吸收速度均勻且個體間生物利用度差異較小;

⑹微丸由緩釋層包裹,即使改變劑型如壓制成片也不會受到影響;

⑺離心制粒法可以在一個密閉系統內完成起母、上藥和上緩釋層等全過程,從而提高生產效率。

本發明下面將結合具體實施例作進一步詳細說明。

具體實施方式

實施例1-5

實施例1-5均為一種鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸及其制備方法,每一實施例涉及的緩控釋微丸丸徑為480—1700um,微丸含藥百分率為5%—40%。

所涉及微丸狀結構由里至外包括空白丸芯、鹽酸曲美他嗪藥物層、緩控釋包衣層。

制成空白丸芯有效成分的原料包括稀釋劑、粘合劑與潤濕劑,其中稀釋劑選自淀粉、蔗糖、微晶纖維素中的一種,或至少兩種的混合物。

制成包衣層有效成分的原料包括阻滯劑、增塑劑與潤濕劑,其中增塑劑選自癸二酸二丁酯、甘油三酯或檸檬酸三乙酯中的一種;阻滯劑為乙基纖維素或丙烯酸樹脂中的一種。

粘合劑為羥丙甲基纖維素或聚維酮中的一種。

潤濕劑為95%乙醇。

實施例1-5中緩控釋微丸的原料具體用量可參考上表。

實施例1-5所涉及的鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸,它們各自的制備方法,分別按照以下步驟順序進行:

①????空白丸芯的制備:制備丸徑400—800μm的空白丸芯

(11)一級空白丸芯的制備

造粒:取100目以上細度的粉狀稀釋劑,置于離心包衣造粒機轉盤上,啟動設備,主機轉速150—250rpm,鼓風流量6—20L/min,噴氣流量6—20L/min?,噴氣壓0.1MPa,霧化狀態后噴入粘合劑與潤濕劑的混合液,制得丸狀物。(造粒過程應注意控制造粒的時間,以防止丸粒過大)

過篩:過篩所得丸徑為400—800μm的丸狀物,可直接作為一級空白丸芯,備用;

(12)多級空白丸芯的制備

二級空白丸芯的制備:過篩所得丸徑小于400μm的丸狀物作為一級母丸,置于離心包衣造粒機轉盤上,剩余的稀釋劑放入供粉裝置;啟動離心包衣造粒機,主機轉速150—250rpm,鼓風流量0—5L/min,噴氣流量6—8L/min?,噴氣壓0.1MPa,霧化狀態后噴入粘合劑與潤濕劑的混合液,至一級母丸表面濕潤后開啟供粉裝置供粉,使一級母丸不斷長大,篩取丸徑為400—800μm的丸狀物作為二級空白丸芯,備用;

三級空白丸芯的制備:過篩所得丸徑小于400μm的丸狀物作為二級母丸,置于離心包衣造粒機轉盤上,啟動離心包衣造粒機,主機轉速150—250rpm,鼓風流量0—5L/min,噴氣流量6—8L/min?,噴氣壓0.1MPa,霧化狀態后噴入粘合劑與潤濕劑的混合液,至二級母丸表面濕潤后開啟供粉裝置供粉,使二級母丸不斷長大,篩取丸徑為400—800μm的丸狀物作為三級空白丸芯,備用;

四級空白丸的制備:過篩所得丸徑小于400μm的丸狀物作為三級母丸,置于離心包衣造粒機轉盤上,啟動離心包衣造粒機,主機轉速150—250rpm,鼓風流量0—5L/min,噴氣流量6—8L/min?,噴氣壓0.1MPa,霧化狀態后噴入粘合劑與潤濕劑的混合液,至三級母丸表面濕潤后開啟供粉裝置供粉,使三級母丸不斷長大,篩取丸徑為400—800μm的丸狀物作為四級空白丸芯,備用;

……

重復上述操作,直至所有稀釋劑都制備為丸徑400—800μm的空白丸芯。

②?制備含藥微丸:于空白丸芯上噴射粘合劑與潤濕劑的混合液至空白丸芯表面濕潤,將藥物均勻地粘附于空白丸芯外表面,制得含藥微丸

具體操作按照以下步驟順序進行:

(21)噴粘合劑

將空白丸芯置于離心包衣造粒機中,將鹽酸曲美他嗪放入供粉裝置中,啟動離心包衣造粒機,主機轉速200—280rpm,鼓風流量0—5L/min,噴氣流量6—8L/min,噴氣壓力0.1MPa,霧化狀態后噴入粘合劑與潤濕劑的混合液,至空白丸芯表面濕潤;然后,

(22)上藥

開啟供粉裝置進行供粉,等供粉完畢,干燥至含水量2—3%,取出,篩取450—1000μm的上藥后微丸,即為含藥微丸。

③包衣制備目的產品:于含藥微丸外包覆緩控釋材料,制得目標微丸產品

具體操作按照以下步驟順序進行:

(31)制備包衣液

將阻滯劑、增塑劑用潤濕劑浸泡溶解,靜置10—12h,攪拌均勻,得到均勻穩定的包衣液;

(32)包衣

將含藥微丸置于離心包衣造粒機內,主機轉速200—300rpm,鼓風流量10—20L/min,噴氣流量6—8L/min,噴氣壓力0.1—0.2MPa,進風溫度為40—50℃,霧化壓力為0.1—0.2MPa;啟動噴槍,蠕動泵轉速為10—20rpm,噴入包衣液至完,得包衣后含藥微丸;包衣過程中及時撒入滑石粉以去除靜電,防止粘連;

(33)干燥

50—60℃條件下干燥10—15min,取出包衣后含藥微丸,于50℃在干燥盤中硫化22—24h,篩取粒度為480—1700μm的丸狀物即為目標產品——鹽酸曲美他的嗪緩控釋微丸。

上述的微丸經制劑工序直接成為成藥,即

④制劑:按照常規方法,將步驟③所得目標產品鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸,制成可直接服用的劑型。

具體地,實施例1—5將所制得的鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸,分別制成了三種劑型的成藥,它們分別是:

a.???直接裝袋作為顆粒劑;

b.???裝膠囊制成膠囊劑;

c.?????經壓片等處理制成片劑。

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