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一種中藥眼科制劑的制備及其應用.pdf

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一種 中藥 眼科 制劑 制備 及其 應用
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摘要
申請專利號:

CN200410086550.6

申請日:

20041025

公開號:

CN1634408A

公開日:

20050706

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K35/78,A61K31/4375,A61P27/02 主分類號: A61K35/78,A61K31/4375,A61P27/02
申請人: 張帆
發明人: 張帆
地址: 100083北京市海淀區學院路38號北大醫學部家屬樓8號樓19組439號
優先權: CN200410086550A
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法律狀態
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CN200410086550.6

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法律狀態類型:

摘要

本項發明公開一種以黃藤素為主藥制成的中藥眼科局部使用藥劑,具體劑型包括眼膏、眼用凝膠以及滴眼劑。黃藤素眼科用制劑不但對細菌性和真菌性所致的眼炎具有良好的治療效果,對化學性眼炎亦有明顯的保護作用。對眼科多重或不明原因感染的治療具有廣闊的應用前景。

權利要求書

1、一種眼科用中藥制劑,其特征在于該制劑的主藥為黃藤素,黃藤素的重量百分比為0.01%~15%。2、根據權利要求1所述的眼科用中藥制劑,其特征在于黃藤素的重量百分比優選0.1%~10%。3、根據權利要求1所述的眼科用中藥制劑,其特征在于眼科制劑的具體劑型可以選自滴眼劑、眼膏、眼用凝膠劑。4、根據權利要求3所述的眼科用中藥制劑,其特征在于所述滴眼劑中黃藤素的重量百分比優選0.1%~5%,其余為醫學上可接受的賦形劑。5、根據權利要求4所述的眼科用中藥制劑,其特征在于所述賦形劑的組成如下:抗氧化劑0.03%~0.2%,滲透壓調節劑0.5%~9%,防腐劑0.002%~0.5%,pH值調節劑適量,其余為注射用水。6、根據權利要求5所述的眼科用中藥制劑,其特征在于所述抗氧化劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、山梨酸、枸櫞酸鈉、抗壞血酸中的至少一種、或其中數種的混合物;滲透壓調節劑選自氯化鈉、硼酸、硼砂、葡萄糖中的至少一種、或數種的混合物;防腐劑選自苯扎溴胺、苯乙醇、硫柳汞、葡萄糖酸氯己定、氯丁醇中的一種、或數種的混合物;pH值調節劑選自磷酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、硼酸緩沖液、檸檬酸、檸檬酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、鹽酸中的至少一種、或數種的混合物。7、根據權利要求4所述的眼科用中藥制劑,其特征在于所述滴眼劑含有0.05%~9%的粘度調節劑。8、根據權利要求7所述的眼科用中藥制劑,其特征在于所述粘度調節劑選自玻璃酸鈉、卡波姆、甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基乙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、泊洛沙姆中的至少一種、或數種的混合物。9、根據權利要求4或7所述的眼科用中藥制劑,其特征在于所述的滴眼劑當中含有0.001%~1%的清涼劑;清涼劑可以選自薄荷醇、冰片、熊膽粉、姜香料中的至少一種、或數種的混合物。10、根據權利要求4或7所述的眼科用中藥制劑,其特征在于所述的滴眼劑當中含有0.03%~0.2%的金屬離子絡合劑;金屬離子絡合劑可以選自乙二胺四乙酸單鈉鹽、乙二胺四乙酸二鈉鹽、乙二胺四乙酸二鉀鹽、乙二胺四乙酸四鉀鹽中的至少一種、或數種的混合物。11、根據權利要求4或7所述的眼科用中藥制劑,其特征在于所述的滴眼劑當中含有0.001%~1%的清涼劑和0.03%~0.2%的金屬離子絡合劑;清涼劑可以選自薄荷醇、冰片、熊膽粉、姜香料當中的至少一種,或數種的混合物;金屬離子絡合劑可以選自乙二胺四乙酸單鈉鹽、乙二胺四乙酸二鈉鹽、乙二胺四乙酸二鉀鹽、乙二胺四乙酸四鉀鹽當中的至少一種,或數種的混合物。12、根據權利要求1或2或3或4所述的眼科用中藥制劑在眼部感染性疾病當中的應用。

說明書

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技術領域

本項發明涉及醫藥新產品的研制,具體為一種以黃藤素為主藥的中藥眼科局部使用制劑 的制備。

背景技術

黃藤素,又名鹽酸巴馬汀,是一種中藥來源的生物堿類物質,自傳統中藥黃藤Fibraurea tinctoria當中提取分離得到。黃藤素屬于芐基四氫異喹啉類生物堿中的原小檗堿類,具有較 為廣泛的生物學作用。目前的研究表明,黃藤素具有顯著的抗多種病原微生物和原蟲的作用; 對多種革蘭氏陽性及陰性菌具有顯著的抑制作用,對多種真菌如白色念珠菌、石膏樣毛菌、 裴氏著色菌等亦有較強的抑制作用。此外,研究發現黃藤素還具有免疫調節作用,能夠增強 白細胞的吞噬作用。目前黃藤素的口服制劑、針劑在臨床上廣泛用于婦科炎癥、痢疾、腸炎、 呼吸道及泌尿道感染、外科感染以及結膜炎等。(從克家等.黃藤生物堿的抗霉菌試驗及臨床 觀察.中草藥,1980;11:559;朱作金等.黃藤素對大鼠免疫功能的影響.廣西醫科大學學報, 1995;12:518~518)

但是,目前黃藤素尚未有眼科局部應用制劑的研究和應用,僅有口服制劑或針劑有用于 治療結膜炎;而傳統藥材黃藤在民間有用于治療眼疾的經驗,將黃藤煎液熏眼,或是以黃藤 水煎液清洗眼睛,有著良好的清熱解毒的功效。在眼科疾病的防治當中,與全身系統給藥相 比,局部給藥有著不可比擬的優勢,因此,將黃藤素制成眼科局部用藥劑不但有效繼承傳統 中醫的用藥經驗,而且能夠進一步拓展傳統藥物的使用范圍,造福廣大患者;此外,與常規 抗生素制成的眼科局部使用制劑相比,黃藤素制劑具有抗菌譜廣,作用緩和、持久,不良反 應少,成本低等優勢。

發明內容

采用多種眼炎模型篩選了黃藤素眼用制劑的處方。在研究當中我們發現,黃藤素不但對 細菌性和真菌性導致的眼炎具有良好的治療效果,對化學因素導致的眼炎也具有較好的治療 作用;黃藤素眼用制劑如此廣泛的治療作用尚未見報道。黃藤素眼科用制劑的療效與目前抗 生素與非甾體類抗炎藥物制成復方制劑相當;但是黃藤素來自天然藥物,不良反應遠小于化 學藥物,而且成本較低。

結合黃藤素體外抑菌試驗結果以及對多種眼炎模型的試驗結果,確定黃藤素眼科制劑的 劑量、處方,結合常規眼科制劑的方法制成。

制劑處方篩選,滴眼劑主藥黃藤素濃度篩選

采用二倍稀釋法篩選黃藤素對眼科病源微生物的最低抑菌濃度:

金黃色葡萄球菌3.6mg/L,綠膿桿菌5.1mg/L,大腸桿菌1.4mg/L,白色念珠菌7.5mg/L。

根據上述黃藤素對病源微生物的抑菌試驗結果,結合其他文獻研究資料以及眼科制劑的 常規研制經驗,按照下述制劑處方制成滴眼劑,滴眼劑的制法系常規方法:

???????黃藤素???????????????????2.0g???????????????主藥

???????硼酸?????????????????????12.0g??????????????pH、滲透壓調節劑

???????硼砂?????????????????????0.2g???????????????pH、滲透壓調節劑

???????氯化鈉???????????????????5.4g???????????????滲透壓調節劑

???????5%苯扎溴胺??????????????1.0ml??????????????防腐劑

???????亞硫酸鈉?????????????????1.0g???????????????抗氧化劑

???????氫氧化鈉(1mol/L)?????????適量???????????????pH調節劑

???????注射用水?????????????????加至1000ml

????????????????????????????????制成1000ml滴眼劑

制法:按照上述處方,取黃藤素、硼酸、氯化鈉、亞硫酸鈉混勻,加注射用水溶解,加 入硼砂和苯扎溴胺,以氫氧化鈉調節pH至6.5,加注射用水至全量;加熱滅菌,冷卻,過濾, 分裝,即得。

黃藤素滴眼劑的體外抑菌作用:

將金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌在普通瓊脂斜面傳一代,接種于5%葡萄糖肉湯中,培養 18~24h后,以生理鹽水稀釋,采用傾注平皿法計數,然后稀釋成2.8×104個/ml和2.8×103個/ml的菌液。將上述菌液0.2ml分別加到1.8ml的黃藤素溶液當中,使每1ml黃藤素溶液當 中的細菌數分別為2.8×103個和2.8×102個。作用一段時間后,取其一接種到5%的葡萄糖 肉湯當中,37℃培養24~48h觀察結果,以同樣濃度的陽性細菌培養液作對照。

?????????????????????????表1黃藤素溶液抑菌試驗結果

黃藤素溶液??培養時間? ??????????????????作用時間h?????????????????陽性

中菌數?????????h??????1/12??1/6??1/3??1/2??2/3??1????2????3????4???對照

金球菌?????????24?????+?????-????-????-????-????-????-????-????-????+

2.8×103個

???????????????48?????+?????+????-????-????-????-????-????-????-????+

/ml

金球菌?????????24?????-?????-????-????-????-????-????-????-????-????+

2.8×102個

???????????????48?????-?????-????-????-????-????-????-????-????-????+

/ml

綠膿桿菌???????24?????-?????-????-????-????-????-????-????-????-????+

2.8×103個

???????????????48?????-?????-????-????-????-????-????-????-????-????+

/ml

綠膿桿菌???????24?????-?????-????-????-????-????-????-????-????-????+

2.8×102個

???????????????48??????-????-????-????-????-????-????-????-????-????+

/ml

體外抑菌試驗結果表明,黃藤素滴眼劑對眼科常見病原菌金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌具 有顯著的抑制作用。

黃藤素滴眼劑對真菌性角膜炎的治療作用:

黃藤素滴眼劑對真菌—白色念珠菌所致眼炎的治療作用

取健康青紫藍家兔接種白色念珠菌,造成角膜炎病例模型,對照藥物分別為生理鹽水和 氟康唑滴眼劑,每組8只動物,受試動物造模后,分別以藥液點眼,每次0.1ml,每天6次, 連續給藥10天;另取健康家兔4只,角膜做十字劃痕,不給藥,于48h后觀察有無發病,并 做細菌培養,作為陰性對照。

試驗結果表明與生理鹽水組相比,黃藤素治療效果顯著,P<0.01;黃藤素治療組與氟康 唑治療組之間則無明顯差別;試驗結果表明黃藤素滴眼劑對真菌性角膜炎具有明顯的治療作 用。

黃藤素滴眼劑對化學性眼炎的治療作用:

辣椒素致家兔眼結膜炎癥得治療作用

取32只家兔,隨機分為2組,每組8只,分別為眼炎模型組,生理鹽水組,黃藤素治療 組,牛磺酸滴眼劑治療組。往上述家兔眼中滴入2%辣椒素0.1ml;模型組不作任何處理,生 理鹽水組、黃藤素治療組和牛磺酸組分別在致炎后0.5、1、2、4、6、8、24、48、72h各滴 入藥液0.1ml,參照眼刺激反應評分標準,總結評分。

試驗結果表明黃藤素滴眼劑可以顯著緩解辣椒素所致得眼結膜炎得癥狀(P<0.01),黃藤 素滴眼劑在5~8h時段的治療作用優于牛磺酸滴眼劑治療組(P<0.05)。

根據上述體內、體外試驗結果,可以看到黃藤素眼科制劑的作用特點,這也顯示了傳統 中藥的優勢所在:黃藤素治療作用廣泛,對細菌性、真菌性眼炎均具有良好的治療作用,而 且對化學性眼炎亦有顯著的抑制作用,這是普通化學藥所不具備的;此外,黃藤素治療作用 緩和持久,通過一定的制劑工藝優化,可以進一步增強其治療持續時間,減少用藥次數;黃 藤素刺激性小,不良反應極少;眾所周知,抗真菌化學藥物毒副作用往往較多,極大限制其 使用范圍,黃藤素眼科制劑的研制必將彌補抗真菌化學藥物的不足。

此外,由于在臨床上眼部多重感染或感染原因不明的患者較多,臨床治療當中往往采用 針對多種可能的感染因素治療;由于黃藤素滴眼劑多方面的治療作用,其在治療多重或各種 原因不明的眼科感染的領域必將具有巨大的優勢。

隨著眼科制劑,尤其是滴眼劑的研究進展,越來越多的制劑輔料的出現,有效的提高了 眼科制劑的質量。例如粘度調整劑玻璃酸鈉能夠有效提高藥物在眼內的生物利用度,減少藥 物經由鼻淚管流入口、鼻腔造成的不適,減少由此引起的全身毒副作用,因此在黃藤素滴眼 劑當中加入玻璃酸鈉等粘度調整劑可以達到增強療效、減少不良反應的目的,粘度調整劑的 加入量通過制劑工藝優化產生。(凌沛學等.玻璃酸作為滴眼液媒介的機制及藥效學研究.中 國生化藥物雜志,2004;25:118~120)

在滴眼劑當中加入適量的清涼劑,也是眼科制劑的發展的結果,清涼劑的加入可以緩解 眼部的疲勞和不適,增強眼部的清涼感,改善患者用藥的順應性。在傳統中醫藥當中冰片、 梅片、熊膽粉等均具有此類功效,近年姜香料、薄荷醇的應用也較多。

實施例1、黃藤素眼膏的制備

制劑處方:

???????黃藤素?????????????????10.0g??????????????主藥

???????凡士林?????????????????80.0g??????????????基質

???????液態石蠟???????????????10.0g??????????????基質

???????羊毛脂?????????????????8.0g???????????????基質

??????????????????????????????制成110g膏劑

制法:取黃藤素加5ml注射用水溶解,加入基質,充分研磨,即得。

實施例2、黃藤素眼用凝膠劑的制備

制劑處方:

???????黃藤素?????????????????5.0g???????????????主藥

???????甘油???????????????????12.0g??????????????基質

???????PEG-80?????????????????3.0g???????????????基質

???????卡波姆?????????????????6.2g???????????????基質

???????亞硫酸氫鈉?????????????0.8g???????????????抗氧化劑

???????葡萄糖酸氯己定?????????1.0g???????????????防腐劑

???????氫氧化鈉???????????????適量???????????????pH調節劑

???????注射用水???????????????加至1000ml

??????????????????????????????制成1000ml凝膠劑

制法:按照上述制劑處方,稱取卡波姆及甘油,加入注射用水適量,攪拌,形成凝膠基質; 取黃藤素,加適量注射用水溶解,加PEG-80攪拌均勻;將主藥黃藤素溶液加入凝膠基質 當中,然后,分別加入亞硫酸氫鈉、葡萄糖酸氯己定,取氫氧化鈉調節pH至7.0,加熱滅菌, 冷卻,分裝,即得。

實施例3、黃藤素滴眼劑的制備1

黃藤素滴眼劑處方1:

???????黃藤素?????????????????20.0g??????????????主藥

???????葡萄糖?????????????????80g????????????????滲透壓調節劑

???????苯乙醇?????????????????5.0ml??????????????防腐劑

???????硫代硫酸鈉?????????????1.0g???????????????抗氧化劑

???????磷酸鹽緩沖液???????????適量???????????????pH調節劑

???????注射用水???????????????加至1000ml

??????????????????????????????制成1000ml滴眼劑

制法:按照上述制劑處方,稱取葡萄糖、硫代硫酸鈉,混勻,加適量注射用水溶解,加入苯 乙醇;將主藥黃藤素加入上述溶液當中,加注射用水至全量,加入活性炭3g,加熱煮沸5min, 放冷,過濾,分裝,每支5ml,即得。

實施例4、黃藤素滴眼劑的制備2

黃藤素滴眼劑處方2:

???????黃藤素?????????????????50.0g?????????????主藥

???????硼砂???????????????????3.5g??????????????滲透壓調節劑

???????葡萄糖酸氯己定?????????5.0g??????????????防腐劑

???????玻璃酸鈉???????????????0.5g??????????????粘度調整劑

???????EDTA-2Na???????????????1.0g??????????????金屬離子絡合劑

???????抗壞血酸???????????????2.0g??????????????抗氧化劑

???????鹽酸(1mol/l)???????????適量??????????????pH調節劑

??????????????????????????????制成1000ml滴眼劑

制法:按照上述制劑處方,將玻璃酸鈉浸入適量注射用水當中,溶解后備用;取黃藤素、硼 砂、EDTA-2Na,加水溶解,加入葡萄糖酸氯己定、抗壞血酸,充分溶解后與玻璃酸鈉溶液混 合,加注射用水至全量,以鹽酸調節pH至6.8,微孔濾膜過濾,分裝,即得。

實施例5、黃藤素滴眼劑的制備3

黃藤素滴眼劑處方3:

???????黃藤素?????????????????5.0g???????????????主藥

???????氯化鈉?????????????????2.1g???????????????滲透壓調節劑

???????硫柳汞?????????????????0.1g???????????????防腐劑

???????PEG-400????????????????60.0g??????????????粘度調整劑

???????EDTA-2K????????????????0.3g???????????????金屬離子絡合劑

???????枸櫞酸?????????????????1.0g???????????????抗氧化劑

???????5%檸檬酸溶液??????????適量???????????????pH調節劑

???????5%檸檬酸鈉溶液????????適量???????????????pH調節劑

??????????????????????????????制成1000ml滴眼劑

制法:按照上述制劑處方稱取黃藤素、EDTA-2K和氯化鈉,加適量注射用水溶解備用;另取 PEG-400加水制成溶液備用,將上述溶液混合,加入硫柳汞和枸櫞酸,加注射用水至全量, 取檸檬酸溶液調節pH至7.0,加入活性炭1g,煮沸,冷卻,過濾,分裝,即得。

實施例6、黃藤素滴眼劑的制備4

黃藤素滴眼劑處方4:

???????黃藤素?????????????????10.0g??????????????主藥

???????氯化鈉?????????????????2.4g???????????????滲透壓調節劑

???????硼砂???????????????????3.3g???????????????滲透壓調節劑

???????羥乙基纖維素???????????0.7g???????????????粘度調整劑

???????泊洛沙姆???????????????1.0g???????????????粘度調整劑

???????EDTA-2Na???????????????0.3g???????????????金屬離子絡合劑

???????亞硫酸氫鈉?????????????1.0g???????????????抗氧化劑

???????薄荷腦?????????????????0.03g??????????????清涼劑

???????鹽酸(1mol/l)???????????適量???????????????pH調節劑

??????????????????????????????制成1000ml滴眼劑

制法:按照上述制劑處方,稱取黃藤素、氯化鈉、硼砂,加適量注射用水溶解;取泊洛沙姆 和羥乙基纖維素,分別加適量注射用水浸潤,溶解;薄荷腦加適量乙醇溶解;將上述溶液混 合,加入EDTA-2Na、亞硫酸氫鈉;加水至全量,以鹽酸溶液調節PH至6.9,加活性炭,煮 沸,冷卻,過濾,分裝,即得。

實施例7、黃藤素滴眼劑的制備5

黃藤素滴眼劑處方5:

???????黃藤素?????????????????1.0g????????????????主藥

???????氯化鈉?????????????????2.4g????????????????滲透壓調節劑

???????硼砂???????????????????3.3g????????????????pH、滲透壓調節劑

???????玻璃酸鈉???????????????1.0g????????????????粘度調整劑

???????EDTA-2Na???????????????0.3g????????????????金屬離子絡合劑

???????亞硫酸氫鈉?????????????1.0g????????????????抗氧化劑

???????冰片???????????????????2.0g????????????????清涼劑

???????熊膽粉?????????????????5.2g????????????????清涼劑

???????鹽酸(1mol/l)???????????適量????????????????pH調節劑

??????????????????????????????制成1000ml滴眼劑

制法:按照上述制劑處方稱取黃藤素、氯化鈉、硼砂、亞硫酸鈉,加注射用水適量溶解,備 用;玻璃酸鈉浸入適量注射用水當中,溶解備用;取冰片加入適量20%乙醇液溶解,往冰片 溶液當中加入熊膽粉,加水,充分攪拌至全溶;將上述溶液混合,加入EDTA-2Na,加注射 用水至全量,以鹽酸調節pH至6.8,無菌過濾,分裝,即得。

實施例8、黃藤素滴眼劑的制備6

黃藤素滴眼劑處方6:

???????黃藤素?????????????????2.0g????????????????主藥

???????氯化鈉?????????????????1.6g????????????????滲透壓調節劑

???????硼砂???????????????????3.3g????????????????pH、滲透壓調節劑

???????甲基纖維素?????????????1.0g????????????????粘度調整劑

???????羥丙基乙基纖維素???????0.5g????????????????粘度調節劑

???????亞硫酸氫鈉?????????????1.0g????????????????抗氧化劑

???????姜香料?????????????????0.5g????????????????清涼劑

???????鹽酸(1mol/l)???????????適量????????????????pH調節劑

??????????????????????????????制成1000ml滴眼劑

制法:按照上述制劑處方,取黃藤素、氯化鈉、硼砂,加注射用水適量,溶解,備用;取羥 丙基乙基纖維素、甲基纖維素,加適量注射用水浸潤,溶解備用;姜香料溶于適量20%乙醇 液當中,備用;將上述溶液混合,加入亞硫酸氫鈉,加注射用水至全量,以鹽酸調節pH至 6.8;無菌過濾,分裝,即得。

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